主动脉疾病的遗传倾向及基因变异.ppt

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1、主动脉疾病的遗传倾向及基因变异 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望女性，42岁，胸痛2天CT显像诊断：Stanford A型主动脉夹层 主动脉根部扩张 主动脉瓣返流手术治疗：Bentall+主动脉弓替换+降主动脉支架型人工血管植入 术后半年，腹痛3天诊断：胸降主动脉、腹主动脉夹层形成手术治疗：胸降主动脉、腹主动脉人工血管替换术 病因？MARFAN Syndrome？姜世杰及其妹姜世芳为明确阳性病例，其父亲姜德印为可疑阳性，外甥（先天性肝胆管扩张）亦需明

2、确，其父妹姜贵英可疑AR；其母系家族似乎无相关表现。与主动脉疾病相关的几类遗传疾病Marfan综合征Loeys-Dannlos综合征血管型皮肤弹性过度综合征（VEDS）Turner综合征家族性主动脉夹层和动脉瘤（FTADD）Marfan综合征Marfan有关是一类与FBN1、MFS2基因突变有关的遗传综合征，常染色体显性遗传，发病率约1/5000临床诊断基于多种器官的受累，家族史及FBN1的基因突变检测。主要累及心血管、视觉及骨骼系统。心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流；骨骼系统表现为长骨的过度生长、蜘蛛脚样指（趾）、脊柱后侧凸、长头及胸部畸形等；系统表现为晶状体异位，

3、这也是区别Loeys-Dietz综合征的重要一点。其他的表现还有硬脊膜扩张、关节松弛及再发性切口疝等。微纤维蛋白1（FBN1）lFBNl是一段长度大于230 kb的DNA序列，定位于人15号染色体，包含65 个外显子，编码结构蛋白微纤维蛋1lFBN1是细胞外基质微纤维的必要组成部分，和其他细胞外基质蛋白一起形成微纤维网络，在构成组织结构基础及提供弹性拉力方面发挥作用。lFBNl基因的错义突变、移码突变、早期终止密码子出现都会使微纤维蛋白分子断裂、装配受阻、易于被蛋白水解酶水解，导致微纤维缺失，从而引起主动脉疾病。TGFBR2Marfan2型：没有显著的眼部病变TGFBR2基因,基因突变区域位于

4、3p24.2-p25,单个核苷酸替:c.1524G-A(P.Q508Q)c.923T-C(p.L308P)c.1346C-T(P.s449F）c.1609C-T(P.R537C)这些错义突变影响到了TGFBR2中丝氨酸苏氨酸激酶结构域的一些保守氨基酸，使得TGFBR2功能缺失，降低了TGF信号强度。Marfan 综合征的临床策略对于Marfan综合征患者，行超声确定升主动脉及主动脉根部大小，六个月后复查，确定主动脉直径扩张速度主动脉直径大小较为稳定时，一年一次影像学检查主动脉直径大于4.5cm时，或增扩较快，影像学检查更为频繁Guidelines for diagnosis and manag

5、ement of patients with thoracic aorta disease.JAMA 2010,Vol 55控制病情低风险患者：ACEI高风险患者：受体阻滞剂手术指证 1.主动脉根部或主动脉直径5cm2.有主动脉夹层家族史及严重的主动脉瓣反流，主动脉直径扩张速度0.5cm/Y，主动脉外膜直径4.2cm时，具有手术指征不推荐腔内治疗Guidelines for diagnosis and management of patients with thoracic aorta disease.JAMA 2010,Vol 55血管型Ehlers-Danlos综合征（VEDS）皮肤弹性过

6、度综合征，分六型，其中型血管性与主动脉瘤有关。常染色体显性遗传，发病率为1/50000，由编码型胶原组装蛋白的COL3A1基因突变导致表现：常染色体主要表现为薄而近乎透明的皮肤，动脉、胃肠道、子宫脆弱易于破裂，广泛的挫伤。现在未明确治疗方案。Turner综合征X染色体缺失导致（45，X）典型临床表现:身材矮小，胸部宽阔，低发际，低耳位，蹼颈。Turner综合征有增高心血管系统发病率，尤其是主动脉夹层。平均发病年龄31岁，一半以上无法存活Turner综合征患者应行心脏以及动脉影像学检查,确定是否存在二叶主动脉瓣，主动脉缩窄，以及胸升主动脉扩张。如果不存在，5-10年，复查一次;如果存在每年复查。

7、家族性主动脉瘤和主动脉夹层Famillial thoracic aortic aneurysm and dissection(FTADD)常以染色体显性遗传，无伴随器官的明显临床特征。家族性主动脉夹层与TGFBR突变有关，基因相关位点分别是位于11q23-q24的家族主动脉瘤1基因(FAA1)、位于5q13-q14的TAAD1、位于3p24-p25的TAAD2和位于16p伴有动脉导管未闭的主动脉夹层TAAD2处于TGFBR2基因区域内，有2个错义突变是：c1378CT(PR460C)c1379GA(PR460H)TGFRB1基因内，一个错义突变：c1460GA(PR487Q)TGFBR2基因突

8、变的FTADD，当主动脉直径4.2cm时，考虑手术治疗其他与主动脉疾病有关的基因MMP（基质金属蛋白酶基因）与TIMP（组织抑制因子基因）MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）ACTA2(肌动蛋白基因)和MYH11（肌球蛋白基因）BGN基因（编码双糖链蛋白多糖基因）PKD基因（多囊蛋白）同辈亲兄妹中三例确诊，父系两例可疑，子女存在PDA一例，先天性肝胆管扩张一例；其母系家族似乎无相关表现。无其他特征性系统表现，FTAAD可能性大。对于明确诊断的主动脉瘤或者夹层进一步追问家系阳性成员病史有必要时对可疑家庭成员进行确诊尽可能明确遗传规律通过提取基因组DNA，进行相关高危基因的筛查依据指南，对高危人群进行随访追踪，发现提前干预时机 主动脉疾病的遗传倾向及基因变异 陈彧 2014-10-18 深圳Thanks for attention.