内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS.ppt

《内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS.ppt（28页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、内质网应激与心血管疾病EndoplasmicReticulumStressERS Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望基因组学和蛋白质组学的发展推动了生物医学基因组学和蛋白质组学的发展推动了生物医学的进步的进步基因组关联研究基因组关联研究(Genome-wide Association(Genome-wide Association Study,GWAS)Study,GWAS)对复杂性疾病成套对复杂性疾病成套对复杂性疾病成套对复杂性疾病成套DNADNAD

2、NADNA和全基因组测序和扫描，建和全基因组测序和扫描，建和全基因组测序和扫描，建和全基因组测序和扫描，建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库-dbGAPdbGAPdbGAPdbGAP。5-10 5-10 5-10 5-10年内鉴定出人类各重要疾病的主要基年内鉴定出人类各重要疾病的主要基年内鉴定出人类各重要疾病的主要基年内鉴定出人类各重要疾病的主要基因及其变异类型。因及其变异类型。因及其变异类型。因及其变异类型。十几个国家十几个国家十几个国家十几个国家“癌基因组计划癌基因

3、组计划癌基因组计划癌基因组计划”(ICGC)10-15”(ICGC)10-15”(ICGC)10-15”(ICGC)10-15年，计划年，计划年，计划年，计划对十几种肿瘤，对十几种肿瘤，对十几种肿瘤，对十几种肿瘤，25 00025 00025 00025 000个样本全基因组序列和个样本全基因组序列和个样本全基因组序列和个样本全基因组序列和SNPSNPSNPSNP分析。分析。分析。分析。人们对此寄予巨大的期待和希望。人们对此寄予巨大的期待和希望。人们对此寄予巨大的期待和希望。人们对此寄予巨大的期待和希望。2n nGWAS GWAS GWAS GWAS（2005200520052005），公布了

4、乳腺癌、白血病、冠心病、），公布了乳腺癌、白血病、冠心病、），公布了乳腺癌、白血病、冠心病、），公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累计累计累计累计9900990099009900篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和相关基因、易感区域和相关基因、易感区域和相关基因、易感区域和S

5、NPSNPSNPSNP的变异。我国十一五优先的变异。我国十一五优先的变异。我国十一五优先的变异。我国十一五优先安排，获得银屑病的结果安排，获得银屑病的结果安排，获得银屑病的结果安排，获得银屑病的结果 。n n反思：反思：反思：反思：NEJM(09.4.15)NEJM(09.4.15)NEJM(09.4.15)NEJM(09.4.15)和和和和Nature(09.5.12)Nature(09.5.12)Nature(09.5.12)Nature(09.5.12)：全基因组分析：全基因组分析：全基因组分析：全基因组分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾高出低入，所得结果庞杂无序，多数的

6、基因变异与疾高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾病并不关联。实施的病并不关联。实施的病并不关联。实施的病并不关联。实施的100100100100余项余项余项余项GWASGWASGWASGWAS的结果，许多是罕的结果，许多是罕的结果，许多是罕的结果，许多是罕见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危见的基因变异而不是关键基因，部分变异仅与疾病危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关险因子、诱发

7、或影响因子有关，而不是疾病直接相关险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。联的基因。联的基因。联的基因。3n n例：例：例：例：高血压高血压高血压高血压PLoS One.2009 Jun 29;4(6):e6034.PLoS One.2009 Jun 29;4(6):e6034.160 gene regions(genic region+/-10 kb)covered 2,411 160 gene regions(genic region+/-10 kb)covered 2,411 SNPs across 11.4 Mb.Marker densities in genes SN

8、Ps across 11.4 Mb.Marker densities in genes varied from 0(n=11)to 0.6 SNPs/kb.varied from 0(n=11)to 0.6 SNPs/kb.The lack of associations in BP candidate The lack of associations in BP candidate genes may genes may be attributed to inadequate marker coverage on the be attributed to inadequate marker

9、coverage on the genome-wide arrays,small phenotypic effects of the genome-wide arrays,small phenotypic effects of the loci and/or complex interaction with life-style and loci and/or complex interaction with life-style and metabolic parametersmetabolic parameters.n n调整：以调整：以调整：以调整：以“外显子外显子外显子外显子”为全基因

10、组分析的中心。但为全基因组分析的中心。但为全基因组分析的中心。但为全基因组分析的中心。但是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变也重要。非编码区的结构和功能改变也重要。非编码区的结构和功能改变也重要。非编码区的结构和功能改变也重要。n n不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科

11、不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。学研究。学研究。学研究。以以以以疾病表现型疾病表现型疾病表现型疾病表现型为靶的全基因组关联研为靶的全基因组关联研为靶的全基因组关联研为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研究的重要任务。究是目前转换医学研究的重要任务。究是目前转换医学研究的重要任务。究是目前转换医学研究的重要任务。4内内 质质 网网 应应 激激Endoplasmic Reticulum Stress，ERS5内质网应激内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)(

12、endoplasmic reticulum stress,ERS)(endoplasmic reticulum stress,ERS)(endoplasmic reticulum stress,ERS)n n机体应激机体应激-机体调动内源性防御性体系对损伤机体调动内源性防御性体系对损伤的抵抗或适应的抵抗或适应 性反应性反应 下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑神经内分泌体液神经内分泌体液神经内分泌体液神经内分泌体液 应激相关性疾病应激相关性疾病 physical S,mental Sphysical S,mental S,oxidative S,metabolic S,and genotoxic S,.n

13、 n细胞应激细胞应激 细胞细胞细胞细胞-生命的最基本单位生命的最基本单位生命的最基本单位生命的最基本单位细胞器反应细胞器反应-核应激核应激核应激核应激,线粒体应激线粒体应激线粒体应激线粒体应激,内质网应激内质网应激内质网应激内质网应激 ER-ER-ER-ER-细胞脑；细胞脑；细胞脑；细胞脑；ERMt ERMt ERMt ERMt 对话对话对话对话 as as as as 脑肠对话脑肠对话脑肠对话脑肠对话ERSERS细胞应激的始动（细胞应激的始动（/共同）环节共同）环节ERERERER内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现ERERERER功能的保证，功能的保证，

14、功能的保证，功能的保证，ERSERSERSERS反应实际上一种反应实际上一种反应实际上一种反应实际上一种亚细胞水平上的保护性手段亚细胞水平上的保护性手段亚细胞水平上的保护性手段亚细胞水平上的保护性手段 调动细胞的防御体系调动细胞的防御体系调动细胞的防御体系调动细胞的防御体系 6内质网应激的研究进展内质网应激的研究进展 ERSERSERSERS广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤、相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病

15、、代谢综合征、肿瘤、相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤、相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸血症等发病血症等发病血症等发病血症等发病7内质网功能内质网功能n n蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰n n固醇代谢固醇代谢固醇代谢固醇代谢n n 细胞内细胞内细胞内细胞内CaCaCaCa2 2 2 2调节调节调节调节n n 调节自由基生成调节自由基生成调节

16、自由基生成调节自由基生成n n 启动凋亡启动凋亡启动凋亡启动凋亡n n 始动线粒体应激（始动线粒体应激（始动线粒体应激（始动线粒体应激（ER-ER-ER-ER-Mito signaling)Mito signaling)Mito signaling)Mito signaling)n n 始动核应激始动核应激始动核应激始动核应激 (ER-(ER-(ER-(ER-Nuclear signaling)Nuclear signaling)Nuclear signaling)Nuclear signaling)n n 合成与组装应激蛋白分合成与组装应激蛋白分合成与组装应激蛋白分合成与组装应激蛋白分子子子

17、子可兴奋组织富含可兴奋组织富含可兴奋组织富含可兴奋组织富含ER/SRER/SRER/SRER/SR：神经腺体肌肉神经腺体肌肉神经腺体肌肉神经腺体肌肉8Christopher C.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart -double edged sword-double edged sword 9ERSERS激活的信号通路激活的信号通路细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压

18、中毒等 细胞应激原细胞应激原细胞应激原细胞应激原（一）一）Unfolded protein response,UPR错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径出内质网从而在其质网从而在其质网从而在其质网从而在其腔内腔内腔内腔内聚集所致的细胞器之间的信号转聚集所致的细胞器之间的信号转聚集所致的细胞器之间的信号转聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等导通路，涉及内质

19、网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递多种细胞器的信号传递多种细胞器的信号传递多种细胞器的信号传递 。（二）（二）ER-overload response，EOR 蛋白质在内质网蛋白质在内质网蛋白质在内质网蛋白质在内质网膜内膜内膜内膜内聚集所致。聚集所致。聚集所致。聚集所致。EOREOR的效应是的效应是的效应是的效应是激活转录因子激活转录因子激活转录因子激活转录因子NF-BNF-B，与，与，与，与ERSERS时时时时CaCa2 2贮释放以及活贮释放以及活贮释放以及活贮释放以及活性氧产生有关。性氧产生有关。性氧产生有关。性氧产生有关。10The UPR pathway in mamma

20、lian cellsThe UPR pathway in mammalian cellsZhao LH,et al.Current Opinion in Cell Biology 2006;18:44445211Protein trafficking from the ERMALHOTRA JD,et al.ANTIOXIDANTS&REDOX SIGNALING.2007;9(12):2277-229312（三）固醇调节级联反应（三）固醇调节级联反应 ERER膜含有膜含有sterol regulatory element binding sterol regulatory element b

21、inding proteinprotein（SREBPSREBP）和）和SREBPSREBPcleavage-cleavage-activating protein activating protein（SCAPSCAP）。）。ERSERS时在时在ERER膜膜表面合成的胆固醇耗竭，激活了表面合成的胆固醇耗竭，激活了SREBPSREBP，其，其与与SCAPSCAP形成复合物，进而被酶解成为转录形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转录。结合，增强靶基因转录。13Cell Death and Differentiati

22、on.2006;13:363373ER stress signaling pathway14Mammalian response pathways for ER stressMammalian response pathways for ER stressHiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:63065815ERSERS的效应的效应（一）诱导应激蛋白表达（一）诱导应激蛋白表达n n内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如glucose-regulated protein/immunoglobulin-glucose-regu

23、lated protein/immunoglobulin-glucose-regulated protein/immunoglobulin-glucose-regulated protein/immunoglobulin-binding protein binding protein binding protein binding protein（GRP78GRP78GRP78GRP78、GRP94 GRP94 GRP94 GRP94）、）、）、）、ERp29ERp29ERp29ERp29、ERp72ERp72ERp72ERp72、calreticulincalreticulincalreti

24、culincalreticulin、calnexincalnexincalnexincalnexin和和和和ORP150ORP150ORP150ORP150（oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein）n n与蛋白加工和与蛋白加工和与蛋白加工和与蛋白加工和Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如protein disulfide isomerase protein disulfide isomeras

25、e protein disulfide isomerase protein disulfide isomerase(PDI(PDI(PDI(PDI）、）、）、）、SERCASERCASERCASERCAn n其它其它其它其它:HO-1:HO-1:HO-1:HO-1、SHPsSHPsSHPsSHPs、stress-associated ER protein 1(SERP1stress-associated ER protein 1(SERP1stress-associated ER protein 1(SERP1stress-associated ER protein 1(SERP1）、）、）、

26、）、Herp Herp Herp Herp、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白质翻译（二）抑制蛋白质翻译UPRUPRUPRUPR和和和和EOREOREOREOR主要效应，其一是主要效应，其一是主要效应，其一是主要效应，其一是eukaryotic translation initiation eukaryotic translation initiation eukaryotic translation initiation eukaryotic translation initiation factor 2(eIF2)factor 2(

27、eIF2)factor 2(eIF2)factor 2(eIF2)被双链被双链被双链被双链RNARNARNARNA激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(PKR)(PKR)(PKR)(PKR)或或或或PKRPKRPKRPKR样样样样ERERERER激酶激酶激酶激酶(PERK(PERK(PERK(PERK）磷酸化而激活；二是）磷酸化而激活；二是）磷酸化而激活；二是）磷酸化而激活；二是Ire1Ire1Ire1Ire1酶切酶切酶切酶切28S28S28S28S核糖体核糖体核糖体核糖体RNARNARNARNA意义：减轻意义：减轻意义：减轻意义：减轻ERERERER内蛋白加工机制的负担可

28、减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤 16（三）（三）NF-BNF-B激活的效应激活的效应 NF-B NF-B是是EOREOR的核心靶因子，也是免疫的核心靶因子，也是免疫-炎症反应的核心转录因子炎症反应的核心转录因子（四）影响脂类代谢（四）影响脂类代谢 固醇调节级联反应所激活的转录因子固醇调节级联反应所激活的转录因子SREBPSREBP的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相关的蛋白的基因等。固醇和脂肪酸

29、相关的蛋白的基因等。意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，影响生物膜合成。取，影响生物膜合成。(五）五）CaCa2+2+i i调节和氧化应激反应调节和氧化应激反应17（六）过强（六）过强/持续持续ERSERS诱导细胞凋亡与自噬诱导细胞凋亡与自噬 ERERERER含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如caspase-12caspase-12caspase-12caspase-12、CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153、Cnx1;Cnx1;Cnx1;Cnx1;也也也也含有抑制因子

30、如含有抑制因子如含有抑制因子如含有抑制因子如Bax inhibitor IBax inhibitor IBax inhibitor IBax inhibitor I、Bap31Bap31Bap31Bap31、GRP78GRP78GRP78GRP78、PDIPDIPDIPDI、ORP150ORP150ORP150ORP150n n激活激活激活激活Caspase-12:ERSCaspase-12:ERSCaspase-12:ERSCaspase-12:ERS使胞浆使胞浆使胞浆使胞浆caspase-7caspase-7caspase-7caspase-7转位至转位至转位至转位至ERERERER表面，

31、表面，表面，表面，酶切酶切酶切酶切ERERERER浆面的浆面的浆面的浆面的caspase-12caspase-12caspase-12caspase-12。GRP78GRP78GRP78GRP78可抑制可抑制可抑制可抑制caspase-12caspase-12caspase-12caspase-12所所所所致凋亡致凋亡致凋亡致凋亡 n n诱导诱导诱导诱导CHOP CHOP CHOP CHOP（C/EBP homology proteinC/EBP homology proteinC/EBP homology proteinC/EBP homology protein）表达。其基）表达。其基）表

32、达。其基）表达。其基因含有因含有因含有因含有ERSEERSEERSEERSE，可被，可被，可被，可被ERSERSERSERS诱导表达继而促进凋亡诱导表达继而促进凋亡诱导表达继而促进凋亡诱导表达继而促进凋亡 n n激活线粒体介导的凋亡通路激活线粒体介导的凋亡通路激活线粒体介导的凋亡通路激活线粒体介导的凋亡通路n n其它机制，如活化的其它机制，如活化的其它机制，如活化的其它机制，如活化的Ire1Ire1Ire1Ire1激活激活激活激活JNK;JNK;JNK;JNK;激活激活激活激活A Apoptosis poptosis signal-regulating kinase 1 signal-regu

33、lating kinase 1(ASK1)-a member of the(ASK1)-a member of the MAPKKK(MAP3K)familyMAPKKK(MAP3K)family 18ER stress-induced apoptotic pathwaysER stress-induced apoptotic pathwaysHiderou Yoshida.FEBS Journal.2007;274:63065819Mammalian ER stress responseMammalian ER stress responseHiderou Yoshida.FEBS Jour

34、nal.2007;274:63065820n n应激应激-适应相关疾病发病的细胞分子机制适应相关疾病发病的细胞分子机制n n 诱发诱发ERSERS产生细胞保护；通过转基因等方法产生细胞保护；通过转基因等方法使使ERER分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重要策略要策略n n 抑制持续或过强抑制持续或过强ERSERS作为防治作为防治慢性适应不慢性适应不良性疾病良性疾病的重要策略的重要策略问题：问题：问题：问题：ERSERSERSERS与线粒体和胞核等其它细胞器应激之间与线粒体和胞核等其它细胞器应激之间与线粒体和胞核等其它细胞器应激之间与线粒体和胞核等其它细胞器应

35、激之间的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭发生与发展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭示疾病的亚细胞机制并寻找有效的防治措施示疾病的亚细胞机制并寻找有效的防治措施示疾病的亚细胞机制并寻找有效的防治措施示疾病的亚细胞机制并寻找有效的防治措施21ERSERS反应过程反应过程（一）早期蛋白质合成启动暂停一）早期蛋白质

36、合成启动暂停 迅速发生（迅速发生（迅速发生（迅速发生（数分钟）数分钟）数分钟）数分钟）n n 参与翻译起始复合体形成的参与翻译起始复合体形成的eIF2eIF2有有、亚基亚基,磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白可抑制蛋白可抑制eIF2eIF2的的GTP-GTP-GDPGDP交换功能，使交换功能，使eIF2eIF2不能被重复利用不能被重复利用 n n 促进磷酸化反应的蛋白激酶分别是促进磷酸化反应的蛋白激酶分别是GCN2GCN2、HRIHRI、PKRPKR。ERSERS都经过都经过PERKPERK（PKR-like ER PKR-like ER Kinase,PERKKinase,PERK）激活）激活

37、eIF2eIF2蛋白磷酸化，然后蛋白磷酸化，然后产生蛋白质翻译启动的停顿产生蛋白质翻译启动的停顿 n n 负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合成负反馈性抑制蛋白质合成，减轻了新合成蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的防御性措施防御性措施22 （二）（二）ERSERS中期整合应激反应中期整合应激反应n n ERSERSERSERS原较长时间暴露时，原较长时间暴露时，原较长时间暴露时，原较长时间暴露时，ERERERER特有应激蛋白特有应激蛋白特有应激蛋白特有应激蛋白如伴侣蛋白如伴侣蛋白如伴侣蛋白如伴侣蛋白GRP78GRP78GRP78GRP78、GRP94GR

38、P94GRP94GRP94以及以及以及以及GADD34GADD34GADD34GADD34、CHOPCHOPCHOPCHOP、ATF4ATF4ATF4ATF4等表达增加，从而提高受损细等表达增加，从而提高受损细等表达增加，从而提高受损细等表达增加，从而提高受损细胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能力力力力n n 这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化e

39、IF2eIF2eIF2eIF2的直接参与的直接参与的直接参与的直接参与n n 磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化eIF2eIF2eIF2eIF2蛋白整合了包括蛋白质合成的蛋白整合了包括蛋白质合成的蛋白整合了包括蛋白质合成的蛋白整合了包括蛋白质合成的恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化恢复与特有应激蛋白的表达等后磷酸化eIF2eIF2eIF2eIF2蛋白反应，这类反应总称为蛋白反应，这类反应总称为蛋白反应，这类反应总称为蛋白反应，这类反应总称为整合应激反应整合应激反应整合应激反应整合应激反应（integrated stress respon

40、se,ISR),integrated stress response,ISR),integrated stress response,ISR),integrated stress response,ISR),需需需需1-21-21-21-2小时才小时才小时才小时才能完成能完成能完成能完成23（三）后期内质网性凋亡过程（三）后期内质网性凋亡过程n n 整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白整合应激反应的演进，一方面调动应激反应蛋白以抵御应激诱因所存在的有害影响和调整以抵御应激诱因所存在的有害影响和调整以抵御应

41、激诱因所存在的有害影响和调整以抵御应激诱因所存在的有害影响和调整ERERERER功能以功能以功能以功能以适应新的内环境变化要求适应新的内环境变化要求适应新的内环境变化要求适应新的内环境变化要求n n 另一方面也表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白另一方面也表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白另一方面也表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白另一方面也表达有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因如调节基因如调节基因如调节基因如CHOPCHOPCHOPCHOP等，以备最后清除根本无法恢复正等，以备最后清除根本无法恢复正等，以备最后清除根本无法恢复正等，以备最后清除根本无法恢复正常功能的受损细胞常功能的受损细胞常功能的

42、受损细胞常功能的受损细胞.n n 有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传递通路：内质网相关性降解（信号传递通路：内质网相关性降解（信号传递通路：内质网相关性降解（信号传递通路：内质网相关性降解（ER-associated ER-associated ER-associated ER-associated degradation,ERADdegradation,ERADdegradation,ERADdegradation,ERAD）.ERAD.ERAD.ERA

43、D.ERAD大体包含大体包含大体包含大体包含ERSERSERSERS诱导诱导诱导诱导CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153CHOP/GADD153表达、表达、表达、表达、c-JNK c-JNK c-JNK c-JNK的活化和的活化和的活化和的活化和/或或或或capase-12capase-12capase-12capase-12蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式蛋白水解酶的活化等方式 24内质网应激与心肌重塑和心力衰竭内质网应激与心肌重塑和心力衰竭 细胞应激原细胞应激原(缺血缺氧牵张神经内分泌因子缺血缺氧牵张神经内分泌因子)-细

44、胞应激细胞应激(ERS,(ERS,分子分子markers)markers)-适应反应心肌肥大向心衰发展适应反应心肌肥大向心衰发展(持续持续ERS)ERS)-Ca2+i overload,OFR,-Ca2+i overload,OFR,应激蛋白应激蛋白,线粒体线粒体应激应激,核应激核应激,表型转变表型转变-启动凋亡启动凋亡25ERS&缺血预处理和后处理缺血预处理和后处理n nIPCIPCIPCIPC诱发适当的诱发适当的诱发适当的诱发适当的ERSERSERSERS抑制抑制抑制抑制I/RI/RI/RI/R导致的细胞凋亡导致的细胞凋亡导致的细胞凋亡导致的细胞凋亡n n预先预先预先预先ERSERSERS

45、ERS诱发未折叠蛋白反应可抑制细胞损伤诱发未折叠蛋白反应可抑制细胞损伤诱发未折叠蛋白反应可抑制细胞损伤诱发未折叠蛋白反应可抑制细胞损伤n nPoCPoCPoCPoC通过抑制通过抑制通过抑制通过抑制ERSERSERSERS，抑制，抑制，抑制，抑制P38P38P38P38、JNKJNKJNKJNK通路激活减轻通路激活减轻通路激活减轻通路激活减轻I/RI/RI/RI/R损伤损伤损伤损伤n nIPCIPCIPCIPC抑制抑制抑制抑制I/RI/RI/RI/R损伤诱导的损伤诱导的损伤诱导的损伤诱导的ERERERER持续应激持续应激持续应激持续应激n nIPCIPCIPCIPC上调上调上调上调GRP78GR

46、P78GRP78GRP78减轻延迟缺血引起的神经元死亡；减轻延迟缺血引起的神经元死亡；减轻延迟缺血引起的神经元死亡；减轻延迟缺血引起的神经元死亡；n nERERERER通过通过通过通过NADHNADHNADHNADH依赖的细胞内钙离子的释放发挥依赖的细胞内钙离子的释放发挥依赖的细胞内钙离子的释放发挥依赖的细胞内钙离子的释放发挥IPCIPCIPCIPC的神经元保护作用的神经元保护作用的神经元保护作用的神经元保护作用n nERSERSERSERS预处理能改善药源性心脑肾损伤预处理能改善药源性心脑肾损伤预处理能改善药源性心脑肾损伤预处理能改善药源性心脑肾损伤n n预先适度预先适度预先适度预先适度ER

47、SERSERSERS激活激活激活激活ERK1/2ERK1/2ERK1/2ERK1/2通路拮抗器官通路拮抗器官通路拮抗器官通路拮抗器官I/RI/RI/RI/R和细胞和细胞和细胞和细胞低氧低氧低氧低氧/复氧损伤复氧损伤复氧损伤复氧损伤。26 内质网应激与心血管疾病：内质网应激与心血管疾病：-与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中-与与与与心肌重塑和心肌重塑和心肌重塑和心肌重塑和心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭 -与与与与心心心心肌肌肌肌缺缺缺缺血血血血，缺缺缺缺血血血血-再再再再灌灌灌灌注注注注;预预预预处处

48、处处理理理理和和和和后后后后处处处处理理理理 (二二二二军军军军大大大大,哈医大哈医大哈医大哈医大,北医北医北医北医,301),301),301),301)-与糖尿病性心肾脏病与糖尿病性心肾脏病与糖尿病性心肾脏病与糖尿病性心肾脏病 (齐鲁齐鲁齐鲁齐鲁,长春长春长春长春)，视网膜病视网膜病视网膜病视网膜病-与心肌病与心肌病与心肌病与心肌病（同济）（同济）（同济）（同济）;-与心律失常；与心律失常；与心律失常；与心律失常；-与与与与心脏发育与发育异常心脏发育与发育异常心脏发育与发育异常心脏发育与发育异常-与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化 (北医，南医北医，南医北医，南医北医，南医)-与高血压与高血压与高血压与高血压-与高同型半胱胺酸血症与高同型半胱胺酸血症与高同型半胱胺酸血症与高同型半胱胺酸血症 (北医北医北医北医)-与与与与血管栓塞血管栓塞血管栓塞血管栓塞 -与血管钙化与血管钙化与血管钙化与血管钙化（北医）（北医）（北医）（北医）-与循环休克与循环休克与循环休克与循环休克（三军大三军大三军大三军大）27敬请指正敬请指正 谢谢 谢大家谢大家！28