【精品】免疫耐受精品ppt课件.ppt

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1、免疫耐受免疫耐受的基本概念免疫耐受的基本概念一一.免疫耐受免疫耐受 机体免疫系统在接触某种抗原后产生机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性无应答状态（负免疫应答），的特异性无应答状态（负免疫应答），表现为当再次接触同一种抗原时，不发表现为当再次接触同一种抗原时，不发生免疫应答，但对其它抗原仍保持正常生免疫应答，但对其它抗原仍保持正常免疫应答。免疫应答。分为分为 天然耐受和天然耐受和 获得性耐受。获得性耐受。引起耐受形成的抗原称耐受原引起耐受形成的抗原称耐受原。免疫耐受与免疫抑制的比较免疫耐受与免疫抑制的比较 免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受 免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制原因原因 细胞系消

2、失或抑制细胞系消失或抑制细胞系消失或抑制细胞系消失或抑制 免疫细胞缺损或分免疫细胞缺损或分免疫细胞缺损或分免疫细胞缺损或分 化障碍化障碍化障碍化障碍产生条件产生条件 可先天或后天可先天或后天可先天或后天可先天或后天 先天缺损或人为产生先天缺损或人为产生先天缺损或人为产生先天缺损或人为产生特异性特异性 高高高高 无无无无持续性持续性 一时或终生一时或终生一时或终生一时或终生 一时性一时性一时性一时性临床应用临床应用 实验治疗阶段实验治疗阶段实验治疗阶段实验治疗阶段 应用于临床应用于临床应用于临床应用于临床合并症合并症 无无无无 感染与肿瘤感染与肿瘤感染与肿瘤感染与肿瘤二二.免疫耐受的发现免疫耐受

3、的发现（一）天然免疫耐受现象（一）天然免疫耐受现象 Oven于于1945年，观察到小牛异卵双年，观察到小牛异卵双 生血型嵌合体。生血型嵌合体。（二）人工诱导免疫耐受（二）人工诱导免疫耐受 Medawar于于1953年，成功复制胚胎期年，成功复制胚胎期 诱导免疫耐受的动物模型。诱导免疫耐受的动物模型。三三.免疫耐受的特点免疫耐受的特点1.1.耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋耐受是特异性的，是由于抗原特异性淋巴细胞被排斥、灭活或抑制。巴细胞被排斥、灭活或抑制。2.2.未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱未成熟淋巴细胞比成熟淋巴细胞容易诱导耐受。导耐受。3.3.耐受的维持需要耐受原的持续存在，并耐受

4、的维持需要耐受原的持续存在，并与未成熟的淋巴细胞相互作用。与未成熟的淋巴细胞相互作用。4.4.在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴在有利于诱导耐受的条件下，成熟淋巴细胞对外来抗原也可诱导耐受。细胞对外来抗原也可诱导耐受。免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件一一一一.抗原方面抗原方面二二二二.1.抗原的剂量抗原的剂量三三三三.高剂量抗原引起的耐受称高带耐受高剂量抗原引起的耐受称高带耐受四四四四.低剂量抗原引起的耐受称低带耐受低剂量抗原引起的耐受称低带耐受五五五五.诱导诱导T细胞耐受所需抗原量小、发细胞耐受所需抗原量小、发生快、持续时间久生快、持续时间久六六六六.诱导诱导B细胞耐受所需抗原量大、发细

5、胞耐受所需抗原量大、发生慢、持续时间短生慢、持续时间短 2.抗原的性状抗原的性状 小分子、可溶性、非聚合单体物质常为小分子、可溶性、非聚合单体物质常为耐受原耐受原3.抗原进入机体的途径抗原进入机体的途径 容易诱导耐受的顺序：容易诱导耐受的顺序：静脉静脉腹腔腹腔皮下皮下 口服抗原引起耐受分离现象口服抗原引起耐受分离现象4.抗原决定簇的特点抗原决定簇的特点 二二.机体方面机体方面 1.机体的发育程度机体的发育程度 耐受的诱导在耐受的诱导在 胚胎期最易，新生期次之，胚胎期最易，新生期次之，成年最难成年最难 2.动物的种属和动物的种属和 品系品系 大鼠和小鼠对诱导免疫耐受较敏感大鼠和小鼠对诱导免疫耐受

6、较敏感 3.免疫抑制措施的影响免疫抑制措施的影响 全身淋巴组织照射全身淋巴组织照射 免疫抑制剂免疫抑制剂 免疫耐受的机制免疫耐受的机制一一.中枢耐受中枢耐受 Burnet提出克隆排除学说提出克隆排除学说1.1.自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而被自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而被排除排除 2.2.B细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受细胞在骨髓形成的中枢免疫耐受T T细胞中枢耐受机制细胞中枢耐受机制 n n1.1.自身反应性胸腺细胞通过阴性选自身反应性胸腺细胞通过阴性选择而被排除择而被排除n n2.2.胸腺细胞的胸腺细胞的 否决否决 现象现象T细胞在胸腺内的发育过程vv双阴性细胞双阴性细胞(double

7、 negative,DNdouble negative,DNdouble negative,DNdouble negative,DN)阶段阶段:CD4CD4-CD8CD8-vv 双阳性细胞双阳性细胞(double positive,DPdouble positive,DPdouble positive,DPdouble positive,DP)阶段阶段:CD4CD4+CD8CD8+vv单阳性细胞单阳性细胞(single positive,SP)single positive,SP)阶段阶段:CD4 CD4+CD8CD8-或或 CD8CD8+CD4CD4-早期早期T细胞发育阶段细胞发育阶段vvP

8、ro-T 经经Pre-T细胞细胞(TCR TCR 基因发基因发 生重排生重排)发育为发育为DNDN细胞表达细胞表达TCR TCR CD3 CD3vvTCRTCR结合基质细胞结合基质细胞,诱导诱导CD4CD4和和CD8CD8的表的表 达发育为达发育为DPDP细胞细胞(TCRTCR基因重排基因重排,形成形成TCR-CD3TCR-CD3复合体复合体vv胸腺内选择发育为成熟的胸腺内选择发育为成熟的SPSP细胞库细胞库胸腺选择过程胸腺选择过程一.一.一.一.阳性选择阳性选择阳性选择阳性选择:二.二.二.二.过程过程过程过程:三.三.三.三.1.1.1.1.与自身与自身与自身与自身MHCMHCMHCMHC

9、分子有亲和性的分子有亲和性的分子有亲和性的分子有亲和性的DPDPDPDP细胞克细胞克细胞克细胞克 四.四.四.四.隆增殖隆增殖隆增殖隆增殖五.五.五.五.2.2.2.2.与自身与自身与自身与自身MHCMHCMHCMHC分子无亲和性的分子无亲和性的分子无亲和性的分子无亲和性的DPDPDPDP细胞克细胞克细胞克细胞克 六.六.六.六.隆死亡隆死亡隆死亡隆死亡七.七.七.七.结果结果结果结果:八.八.八.八.1.1.1.1.排除所有非己排除所有非己排除所有非己排除所有非己MHCMHCMHCMHC限制性限制性限制性限制性T T T T细胞克隆细胞克隆细胞克隆细胞克隆九.九.九.九.2.2.2.2.保存

10、自身保存自身保存自身保存自身MHCMHCMHCMHC限制性和自身反应性限制性和自身反应性限制性和自身反应性限制性和自身反应性T T T T细细细细 十.十.十.十.胞克隆胞克隆胞克隆胞克隆T T细胞外周耐受机制细胞外周耐受机制克隆无能与免疫忽略克隆无能与免疫忽略1.克隆无能克隆无能 缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子 缺乏辅助细胞缺乏辅助细胞2.免疫忽略免疫忽略 体内有一类组织特异性抗原，其浓度不足以体内有一类组织特异性抗原，其浓度不足以诱导初始诱导初始T细胞发生耐受，但其浓度足以活细胞发生耐受，但其浓度足以活化效应化效应T细胞，而有致自身免疫病的危险细胞，而有致自身免疫病的危险.这种自身应答这

11、种自身应答T细胞克隆与相应组织特异细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，在正常情况下，不导致自身免性抗原并存，在正常情况下，不导致自身免疫病的状态称为免疫忽略。疫病的状态称为免疫忽略。3.抑制细胞的作用抑制细胞的作用 Ts细胞产生细胞产生TGF-,抑制抑制Th细胞及细胞及CTL功能。功能。4.免疫隔离部位抗原在生理条件下不致免疫隔离部位抗原在生理条件下不致免疫应答机制：免疫应答机制：1.生理屏障生理屏障 2.抑制性细胞因子的作用，如抑制性细胞因子的作用，如 TGF-、IL-4、IL-10B B细胞中枢耐受机制细胞中枢耐受机制n n1.B细胞与自身细胞膜抗原交联导细胞与自身细胞膜抗原交联导 致致克隆

12、排除克隆排除n n2.B细胞与可溶性自身抗原结合导细胞与可溶性自身抗原结合导 致细胞致细胞“无能无能”IgM停滞在胞内停滞在胞内,而不表达于膜表面。而不表达于膜表面。n n3 受体校正受体校正引起免疫耐受引起免疫耐受 B细胞在骨髓内的发育过程细胞在骨髓内的发育过程祖祖B B细胞细胞 前前B B细胞细胞 不成熟不成熟B B细胞细胞 成熟成熟B B细胞细胞 浆细胞浆细胞 各个阶段的变化为各个阶段的变化为IgIg基因的重排和膜表基因的重排和膜表面标志的变化面标志的变化1.部分成熟部分成熟B细胞在外周被排除细胞在外周被排除(Fas)2.缺乏缺乏TH细胞的辅助细胞的辅助3.成熟成熟B细胞处于细胞处于无能

13、无能状态状态 4.独特型独特型-抗独特型网络的作用抗独特型网络的作用 机制为机制为:大量抗独特型抗体可导致独大量抗独特型抗体可导致独特型阳性细胞被破坏以至耗竭特型阳性细胞被破坏以至耗竭;抗独特型抗独特型抗体可作用于抗体可作用于TCR或或BCR上的独特型抗原上的独特型抗原决定簇决定簇,使使T、B细胞产生耐受细胞产生耐受;大量抗独大量抗独特型抗体的存在可诱导抑制性细胞激活特型抗体的存在可诱导抑制性细胞激活 B B细胞外周耐受机制细胞外周耐受机制其它免疫细胞在耐受中的作用其它免疫细胞在耐受中的作用一一一一.树突状细胞（树突状细胞（DC）二二二二.DC参与胸腺中参与胸腺中T细胞的阴性选择，细胞的阴性选

14、择，也可通过也可通过fas/fasL途径引起途径引起T细胞凋亡。细胞凋亡。三三三三.DC以激发与致耐两种方式参与免以激发与致耐两种方式参与免疫应答。疫应答。四四四四.二二.NK细胞细胞五五五五.NK细胞抑制性受体（细胞抑制性受体（KIR），），如如果与靶细胞表面同型果与靶细胞表面同型MHC I类分子结类分子结合，可传递抑制性信号，抑制合，可传递抑制性信号，抑制NK细胞细胞的杀伤作用。的杀伤作用。六六.免疫耐受与医学免疫耐受与医学一一一一.免疫耐受的建立免疫耐受的建立二二二二.生理性免疫耐受生理性免疫耐受 保护机体不受损保护机体不受损害害三三三三.病理性免疫耐受病理性免疫耐受 导致感染、肿导致感

15、染、肿瘤瘤四四四四.人为诱导免疫耐受人为诱导免疫耐受 排斥反应防治等排斥反应防治等疾病疾病五五五五.二二.打破免疫耐受打破免疫耐受六六六六.打破生理性耐受打破生理性耐受 自身免疫病自身免疫病七七七七.打破病原体、肿瘤耐受打破病原体、肿瘤耐受 控制控制疾病疾病八八八八.建立免疫耐受一一一一.口服免疫原、建立全身免疫耐受口服免疫原、建立全身免疫耐受二二二二.可溶性抗原诱导耐受可溶性抗原诱导耐受三三三三.骨髓嵌合体的建立骨髓嵌合体的建立四四四四.移植骨髓及胸腺建立耐受移植骨髓及胸腺建立耐受五五五五.防止感染防止感染六六六六.阻断协同刺激信号阻断协同刺激信号七七七七.自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮

16、抗剂的使用八八八八.诱导产生拮抗性免疫细胞诱导产生拮抗性免疫细胞打破免疫耐受打破免疫耐受一.免疫原及免疫应答分子用于治疗肿免疫原及免疫应答分子用于治疗肿瘤如肿瘤多肽疫苗、瘤如肿瘤多肽疫苗、B7基因转入肿基因转入肿瘤细胞瘤细胞二二.细胞因子及其抗体细胞因子及其抗体 IFN-、GM-CSF、抗抗TGF-抗体抗体三三.抗感染防止病原体产生抗原拮抗抗感染防止病原体产生抗原拮抗 分子分子研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义一一一一.理论方面理论方面二二二二.为阐明免疫应答和免疫调节的机为阐明免疫应答和免疫调节的机制提供依据制提供依据三三三三.二二.医学上的应用医学上的应用四四四四.(一一)I 超敏反应超

17、敏反应五五五五.1.使用细胞因子调节使用细胞因子调节Th1、Th2 细细胞的失衡诱导免疫耐受胞的失衡诱导免疫耐受六六六六.2.口服抗原诱导耐受口服抗原诱导耐受七七七七.3.皮下反复注射小剂量变应原皮下反复注射小剂量变应原（二）自身免疫病（二）自身免疫病 1.协同刺激分子的阻断协同刺激分子的阻断 2.口服自身靶抗原口服自身靶抗原 3.细胞因子治疗调节细胞因子治疗调节Th1、Th2细胞细胞（三）移植排斥反应（三）移植排斥反应 1.阻断协同刺激信号阻断协同刺激信号 2.阻断阻断TCR对同种异体抗原的识别对同种异体抗原的识别 3.诱导免疫偏离诱导免疫偏离（四）肿瘤（四）肿瘤 打破患者对肿瘤抗原的免疫耐

18、受，诱导抗打破患者对肿瘤抗原的免疫耐受，诱导抗原特异性淋巴细胞激活。如原特异性淋巴细胞激活。如B7基因转入基因转入瘤细胞、使用超抗原活化瘤细胞、使用超抗原活化NK细胞。细胞。免疫耐受的研究热点免疫耐受的研究热点 n n一一.有关免疫耐受的各种理论有关免疫耐受的各种理论 n n1.克隆选择学说克隆选择学说 n n2.危险信号假说危险信号假说-免疫系统并不能区分免疫系统并不能区分“自我自我”与与“非自我非自我”成分成分,而只是区分而只是区分危险信号危险信号n n3.全息识别假说全息识别假说-攻击还是耐受攻击还是耐受则由多因素决定则由多因素决定 n n二二./在免疫耐受建在免疫耐受建 立中的作用立中

19、的作用 n n三三 -与妊娠耐受与妊娠耐受 n n四四 4+h2在免疫耐受中的作用在免疫耐受中的作用n n五五 临床应用免疫耐受的诱导临床应用免疫耐受的诱导 肿瘤免疫逃逸机制研究新进展 n n1 1树突状细胞抗原递呈能力的下降树突状细胞抗原递呈能力的下降 n n2.2.细胞应答能力下降或缺失细胞应答能力下降或缺失 4+4+细胞诱导的免疫耐受细胞诱导的免疫耐受 8+8+细胞活化的抑制细胞活化的抑制 n n3.3.肿瘤抗原表达减少及处理能力肿瘤抗原表达减少及处理能力 的下降的下降n n4.4.对肿瘤细胞的免疫选择对肿瘤细胞的免疫选择 n n5.5.肿瘤细胞本身的抗杀伤作用肿瘤细胞本身的抗杀伤作用

20、n n6.6.肿瘤细胞分泌免疫抑制因子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子 异体移植中免疫耐受的研究进展n n一一.阻断抗移植物特异性免疫应答阻断抗移植物特异性免疫应答 n n1.1.利用肽段的封闭作用诱导免疫利用肽段的封闭作用诱导免疫耐受耐受 n n2.2.阻断共刺激通路诱导免疫耐受阻断共刺激通路诱导免疫耐受(152/152/80,80,28/28/86,86,40/40/4040)n n调节调节h h细胞转换诱导免疫耐受细胞转换诱导免疫耐受 二二.清除杀伤性淋巴细胞诱导免疫耐受清除杀伤性淋巴细胞诱导免疫耐受 n n1.1.利用利用-抑制、抑制、杀伤作用杀伤作用 n n2.2.利用利用/通路操纵通路操纵

21、细胞凋亡细胞凋亡 n n3.3.应用细胞疫苗或细胞抗原受应用细胞疫苗或细胞抗原受体多肽疫苗主动清除细胞体多肽疫苗主动清除细胞 三三 建立受体体内嵌合体诱导免疫耐受建立受体体内嵌合体诱导免疫耐受 n n(1)(1)嵌嵌合合细细胞胞中中未未成成熟熟树树突突状状细细胞胞表表面面缺缺乏乏7 7、4040等等共共刺刺激激分分子子,不不能能激激活活细细胞胞,导致克隆无反应性导致克隆无反应性n n(2)(2)嵌嵌合合体体内内的的供供体体细细胞胞中中的的部部分分细细胞胞充充当当否否决决细细胞胞,受受体体细细胞胞如如,可可被被否否决决细细胞胞识识别别而而失失活活,从从而而阻阻断断了了导导致致的急性排斥反应的急性

22、排斥反应n n(3)(3)抑抑制制性性细细胞胞的的主主动动抑抑制制作作用用及及h1/h1/h2h2的平衡倾斜也起到一定作用。的平衡倾斜也起到一定作用。口服耐受的机理及应用进展口服耐受的机理及应用进展 n n的形成机制的形成机制:1.克隆清除克隆清除(凋亡凋亡)2.克隆无反应性克隆无反应性 3.主动抑制主动抑制 4.旁观者抑制旁观者抑制 n n影响形成的因素影响形成的因素:IL12可阻止的形成可阻止的形成,IL 4则可促进诱则可促进诱导导 在治疗免疫性疾病中的应用在治疗免疫性疾病中的应用 n n利用治疗、关节炎、眼色素利用治疗、关节炎、眼色素层炎、重症肌无力和糖尿病等层炎、重症肌无力和糖尿病等 n n型胶原治疗类风湿性关节炎患者型胶原治疗类风湿性关节炎患者(RA)RA)n n口服抗原治疗超敏反应以及在器官移植口服抗原治疗超敏反应以及在器官移植 n n口服胰岛素治疗型糖尿病口服胰岛素治疗型糖尿病 n n眼色素层炎患者口服眼色素层炎患者口服 型抗原型抗原