吴桂芝ADR基本概念.pptx

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1、指合格药品在正常用法用量下出现的与用药指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR A response to a drug which is noxious and unintended,and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the modification of physiological functions

2、.WHO Technical Report No.498(1972)第1页/共57页药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADRexcludes therapeutic failures,overdose,drug abuse,noncompliance,and medication errors第2页/共57页副作用(Side Effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage

3、 which is related to the pharmacological properties of the drug.第3页/共57页非预期不良反应Unexpected Adverse Reaction不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。预知的不良反应。药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法术语术语“新的药新的药品不良反应品不良反应”是指药品使用说明书或有关文是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应。献资料上未收载的不良反应。

4、第4页/共57页严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：导致死亡；导致死亡；威胁生命；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；导致人体永久的或显著的伤残；第5页/共57页严重不良事件/反应Serious Adverse Event or Reaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：导致死亡；导致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显对生命有危险并能够导致

5、人体永久的或显著的伤残；著的伤残；对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长第6页/共57页不良事件/不良经历Adverse Event/Adverse Experience,Adverse Event/Adverse Experience,AEAE不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。学事件，它不一定与该药有因果关系。Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharm

6、aceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.第7页/共57页药品不良反应的辨析不良事件（AE)药品不良事件(ADE)药品不良反应（ADR）第8页/共57页ADE概念的实际意义ADE与用药的因果关联性常不能马上确立对ADE”可疑即报”最大限度降低人群用药风险ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象第9页/共57页误用、差错等误用、差错等药品不良反应药品不良反应质量问题质量问题不良事件不良事

7、件疑似药品不良反应第10页/共57页药物警戒(Pharmacovigilance)药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.第11页/共57页药物警戒(Pharmacovigilance)1974年，法国首先创造了“药物警戒”的概念药品不良反应监测是药物警戒的

8、主要内容，但不仅是传统的ADR监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。第12页/共57页是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。通常根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一个信号。一个信号的公布通常提示需要一些综合分析和措施。信号(Signal)第13页/共57页信号(Signal)形成假说供一步研究，并使ADR得到早期预警产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。第14

9、页/共57页信号的发布第15页/共57页ADR的种类和临床表现形式副作用 (Side effect)(Side effect)毒性反应毒性反应 (Toxic reaction)(Toxic reaction)后遗效应后遗效应 (After effect)(After effect)首剂效应（首剂效应（First-dose responseFirst-dose response）继发反应继发反应 (Secondary reaction)(Secondary reaction)变态反应变态反应 (Allergic reaction)(Allergic reaction)第16页/共57页ADR的种

10、类和临床表现形式特异质反应特异质反应 (Idiosyncratic reaction)(Idiosyncratic reaction)药物依赖性（药物依赖性（dependencedependence）撤药综合症（撤药综合症（Withdrawal syndromeWithdrawal syndrome）致癌作用致癌作用(carcinogenesis)(carcinogenesis)致突变致突变(mutagenesis)(mutagenesis)致畸作用致畸作用(teratogenesis)(teratogenesis)第17页/共57页副作用副作用是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理

11、学活性相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；伴随治疗作用同时出现；药理学基础：作用的选择性低。例如：阿如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。第18页/共57页毒性反应毒性反应由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的延伸，主要对神经、消化、心血管、泌尿、血液等系统，以及皮肤组织造成损害。如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。F过度作

12、用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。第19页/共57页后遗效应后遗效应是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一 例如:如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象第20页/共57页系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降.首剂效应首剂效应第21页/共57页是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药

13、反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）继发反应继发反应第22页/共57页变态反应药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。第23页/共57页特异质反应（Idiosyncratic reaction）因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应假胆碱脂酶

14、缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。第24页/共57页药物依赖性（dependence）药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。精神依赖性又称心理依赖性(emotional dependence)。凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感(euphoria)而不得不定期或连续使用某种药物。身体依赖性也称生理依赖性(physiological dependence)。用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状

15、(abstinence symptoms)，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性 第25页/共57页一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状 停药综合征第26页/共57页致癌作用化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。第27页/共57页致突变指引起遗传物质DNA的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。第28页

16、/共57页致畸作用指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。第29页/共57页 FDAFDA关于药物对胎儿危险度的分类关于药物对胎儿危险度的分类类别类别类别类别临床对照观察临床对照观察动物致畸试验动物致畸试验举例举例A A未见胎儿损害未见胎儿损害未见胎仔损害未见胎仔损害维生素维生素C CB B缺乏资料缺乏资料未见胎仔损害未见胎仔损害青霉素青霉素未能证实胎损未能证实胎损对胎仔有损害对胎仔有损害磺胺磺胺C C缺乏资料缺乏资料对胎仔有损害对胎仔有损害阿糖腺苷阿糖腺苷缺乏资料缺乏资料缺乏资料缺乏资料氯喹氯喹D D有损害报道有损害报道苯妥英钠苯妥英钠X X

17、已证实有胎儿损害已证实有胎儿损害甲氨喋呤甲氨喋呤第30页/共57页ADR分类发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)第31页/共57页ADR发生时间分类（Onset）从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性:大于2天；占3.5%第32页/共57页ADRADR程度程度分类(Severity)轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。

18、第33页/共57页ADRADR的分型（Rawlins&Thompson,1977Rawlins&Thompson,1977）A型：是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干第34页/共57页ADRADR的分型（Rawlins&Thompson,1977Rawlins&Thompson,1977）B型：与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血第35页/共57页A B分类的局限特点是简单

19、，有助于药品监管，上市前的研究就可以揭示A型不良反应，可通过药品用量降低ADR的发生有些ADR很难界定：红霉素的恶心和呕吐可归为A类，因为示剂量相关的；又可归为B类，药理学是无法预知的其他类型的不良反应很难归类：例如：皮质激素的骨质疏松症不仅和剂量相关，还和治疗持续时间有关第36页/共57页ADR的药理学分型A型（Augmented）B型（Bizarre）C型(Chronic),D型(Delayed)E型(Withdrawal)F型(failure of therapy)第37页/共57页ADR药理学分型（Rawlin and Thompson，1991）A A型型ADRADR(augment

20、ed):常见，可预测，与药物的药理作用相关；B B型型ADRADR(bizarre):不常见，不可预测，通常与药物的药理作用不相关；C C型型ADRADR(chronic):长期用药伴随的反应，如地西泮的倚赖性D D型型ADRADR(delayed):致癌、致畸、致突变，发生延迟而且罕见第38页/共57页基于机制的ADR分类A A类类 (augmented):(augmented):扩大增强反应；毒性反应扩大增强反应；毒性反应B B类类 (bugs):(bugs):促进微生物生长；二重感染促进微生物生长；二重感染C C类类 (chemical):(chemical):化学刺激反应；静脉炎化学刺

21、激反应；静脉炎D D类类 (delivery):(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳给药反应；干粉吸入呛咳E E类类 (exit):(exit):撒药反应；撒药反应；F F类类 (familial):(familial):家族性反应；特异质反应家族性反应；特异质反应GG类类 (genetotoxicity):(genetotoxicity):基因毒性反应；三致基因毒性反应；三致H H类类 (hypersensitivity):(hypersensitivity):过敏反应；变态反应过敏反应；变态反应U U类类 (unclassified):(unclassified):未分类反应；机制

22、不明未分类反应；机制不明第39页/共57页以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。随着知识的进步：分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰。基于机制的ADR分类第40页/共57页药源性疾病药源性疾病药源性疾病（Drug-induced disease）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。第41页/共57页ADR与药源性疾病的关系 特

23、性 ADR 药源性疾病反应程度 可轻可重 均较重持续时间 可长可短 均较长发生条件 正常剂量正常剂量/用法用法 正常正常/超量超量/误服误服/错用错用第42页/共57页ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal第43页/共57页药品不良反应监测药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。目的目的:有利于尽早发现一些不良反应 （发生率低、观察时间长、特殊人群）（发生率低、观察时间长、特殊人群）研究药物不良反应的因果关系和诱发因素使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施,以保障人民用药安全,维护人民身体健康.第44页/共57页 药品不良反应监测

24、方法药品不良反应监测方法1.自发呈报;2.处方事件监测3.医院集中监测4.药物流行病学研究第45页/共57页 自发呈报自发呈报 自发呈报是指医务人员在医疗实践中，通过医药学文献对某种药物所引起的ADR进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等。自发呈报是上市后ADR监测的最简单、最常用的方式.第46页/共57页 自发呈报自发呈报 优点优点优点优点 监测范围广，参与人员多，不受监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是时间、空间的限制，是ADRADR的主要信息源和的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的在的ADRADR信号。对于罕见的信

25、号。对于罕见的ADRADR，自发呈报是，自发呈报是唯一可行的方式唯一可行的方式 缺点缺点缺点缺点 漏报以及报告偏倚。缺少分母，漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。所以无法计算发生率。第47页/共57页 处方事件监测处方事件监测 选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果(1982年开始在英国实施)。第48页/共57页 处方事件监测处方事件监测优点:费用相对较低，偏倚性小，并可以观察潜伏期较长的AD

26、R;缺点:该研究的可信性取决于医生绿卡的回收率。PEM是对信药最行之有效的监测方法之一第49页/共57页 医院集中监测医院集中监测 医院集中监测是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的ADR及药物利用情况进行详细记录，以探讨ADR的发生规律。优点:资料详尽，数据准确可靠，可计算出ADR的相对发生率;缺点:数据代表性差、缺乏连续性，且费用较高。第50页/共57页 药物流行病学研究药物流行病学研究是应用流行病学的原理和方法，对一些可疑的ADR进行深入的调查研究，查明药品和ADR之间的关联强度，计算出ADR的发生率。缺点:费用较高，需要有大型的数据库支持。第51页/共57页 从传统

27、上看，自发呈报一直是欧洲药政机构药品安全工作的重点，而美国、加拿大药政机构倾向于应用流行病学及数据库的方法。近年，欧洲有发展数据库于流行病学方法的趋势，而美国致力于提高自发呈报的数量和质量。第52页/共57页 A A型反应的研究方法型反应的研究方法临床研究自愿报告系统实验研究(动物)处方事件监测随访研究第53页/共57页 B B型反应的研究方法型反应的研究方法自愿报告系统处方事件监测病例对照研究大型数据库第54页/共57页 C C型反应的研究方法型反应的研究方法长期随访研究病例对照研究长期处方事件监测大型数据库第55页/共57页ADR发生频率描描 述述发生频率发生频率很常见很常见 (very common)(very common)10%10%常见常见 (common,frequent)(common,frequent)1%1%并并 10%10%不常见，偶见不常见，偶见 (uncommon,infrequent)(uncommon,infrequent)0.1%0.1%并并 1%1%罕见罕见 (rare)(rare)0.01%0.01%并并 0.1%0.1%极罕见极罕见 (very rare)(very rare)0.01%0.01%国际医学科学组织委员会(CIOMS),1995第56页/共57页谢谢您的观看！第57页/共57页