中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点(培训资料)复习进程.ppt

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1、 （仅代表（仅代表(dibio)(dibio)个人观点）个人观点）程鲁榕程鲁榕 中药中药/天然药物注射剂天然药物注射剂 药理药理(yol)(yol)毒理研究与关注点毒理研究与关注点 第一页，共103页。一、中药注射剂再评价意义一、中药注射剂再评价意义(yy)(yy)二、相关法规要求二、相关法规要求三、技术要求与关注点三、技术要求与关注点四、小结四、小结 主要主要(zhyo)(zhyo)内内容容第二页，共103页。一、一、中药注射剂再评价意义中药注射剂再评价意义第三页，共103页。历史问题历史问题-良莠混良莠混杂杂(hnz)(hnz)管理问题管理问题-标准难标准难统统 中药中药(zhngyo)(

2、zhngyo)注射剂注射剂 第四页，共103页。中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物注射、天然药物注射液液20012001年至今年至今 中药中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物注射液造、天然药物注射液造成的成的ADEADE约占整个中药约占整个中药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物品种的天然药物品种的70%,70%,其在其在40004000多种中多种中药药(zhngyo)(zhngyo)、天然药物中所占份额、天然药物中所占份额 3%3%第五页，共103页。质量控制质量控制?-中药材质量不中药材质量不规范规范 -提取制备提取制备(zhbi)(zhbi)工艺各异工艺各

3、异 有效成分(chng fn)?有毒成分(chng fn)?第六页，共103页。中药中药(zhngyo)(zhngyo)注射剂注射剂 国家标准：百余种国家标准：百余种 批准时间：跨度大批准时间：跨度大 标准：质量统一标准：质量统一 潜在(qinzi)危险的可预测性？第七页，共103页。n鱼腥草注射液鱼腥草注射液 n新鱼腥草素注射液新鱼腥草素注射液 n新鱼腥草素钠注射液新鱼腥草素钠注射液 n新鱼腥草素钠氯化钠注射液新鱼腥草素钠氯化钠注射液 n鱼金注射液鱼金注射液n复方复方(ffng)(ffng)蒲公英注射液蒲公英注射液n炎毒清注射液炎毒清注射液鱼腥草及其复方注射剂鱼腥草及其复方注射剂-约约30年

4、研发年研发(yn f)历史历史第八页，共103页。2005年年 SFDA发布发布 关关于于加加强强葛葛根根素素注注射射剂剂管管理理的的通通知知（国国食食药药监监注注2005647号号）中中规规定定暂暂停停受受理理葛葛根根素素注注射射剂剂的的已已有有国国家家标标准药品准药品(yopn)的注册申请。的注册申请。关关于于暂暂停停受受理理银银杏杏达达莫莫注注射射液液等等117个个品品种种已已有有国国家家标标准准药药品品(yopn)注注册册申申请请有有关关事事宜宜的的通通知知（国国食食药药监监注注200552号）号）第九页，共103页。2006年年 SFDA发布发布 关关于于(guny)暂暂停停使使用用

5、和和审审批批鱼鱼腥腥草草注射液等注射液等7个注射剂的通告；个注射剂的通告；关关于于(guny)加加强强中中药药注注射射剂剂注注册册管管理有关事宜的通知（征求意见稿）理有关事宜的通知（征求意见稿）拟拟对对中中药药注注射射剂剂的的注注册册加加强强管管理理，并并对对已已上上市市的的品品种种进进一一步步完完善善药药品品标标准准，开展再评价工作。开展再评价工作。第十页，共103页。中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 再评价再评价再评价再评价?2002-2006 2002-2006 2002-2006 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布的年国家

6、药品不良反应监测中心发布的年国家药品不良反应监测中心发布的年国家药品不良反应监测中心发布的10 10 10 10 期期期期药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 涉及：清开灵、双黄连、涉及：清开灵、双黄连、涉及：清开灵、双黄连、涉及：清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等葛根素、穿琥宁、参麦等葛根素、穿琥宁、参麦等葛根素、穿琥宁、参麦等7 7 7 7 种中药注射剂的不良反种中药注射剂的不良反种中药注射剂的不良反种中药注射剂的不良反应应应应1972-2007 1972-2007 1972-2007 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药

7、注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克年，中药注射剂发生过敏性休克580580580580例例例例,死死死死亡亡亡亡31313131例例例例(5.34%),(5.34%),(5.34%),(5.34%),排在前排在前排在前排在前10101010位的有双黄连、清开位的有双黄连、清开位的有双黄连、清开位的有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射

8、液等。藻酸双酯钠、黄芪、莪术注射液等。以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达以各种过敏反应占多数，达50%-60%,50%-60%,50%-60%,50%-60%,而最严重者而最严重者而最严重者而最严重者为过敏性休克约占为过敏性休克约占为过敏性休克约占为过敏性休克约占5%-20%5%-20%5%-20%5%-20%李连达李连达李连达李连达;李贻奎李贻奎李贻奎李贻奎;中国现代应用中国现代应用中国现代应用中国现代应用(yngyng)(yngyng)(yngyng)(yngyng)药学药学药学药学,2009200920092009年年年年 01 01 01 01期期

9、期期第十一页，共103页。第十二页，共103页。n n 早期上市的药品早期上市的药品n n 临床临床(ln chun)(ln chun)缺乏再评缺乏再评价价n n 动物研究不完善动物研究不完善第十三页，共103页。约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物多种动物(dngw)）种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性 临床临床(ln chun)风险依存风险依存科学科学(kxu)的的动物动物试验试验第十四页，共103页。波及中药注射剂企业波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节注射剂的

10、风险环节 药物研究的全程控制药物研究的全程控制 药物药材药物药材/成分成分/组分纯度组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验安全试验(shyn)验证验证 第十五页，共103页。中药、天然药物注射液中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分资料立题依据不充分 未进行未进行药代动力学探索药代动力学探索已上市注射剂比较优势已上市注射剂比较优势遗传毒研究遗传毒研究(ynji)(ynji)生殖毒性研究生殖毒性研究(ynji)(ynji)第十六页，共103页。XXX XXX 长毒试验长毒试验20052005年结束年结束非非GLPGLP试验室试验室动物动物-杂种杂种(zzhng

11、)(zzhng)犬（自发性疾病）犬（自发性疾病）观察指标：不全面观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电如血液、生化学指标偏少，未观察电解质，未进行眼科、骨髓等检查解质，未进行眼科、骨髓等检查第十七页，共103页。能口服不注射能口服不注射 能肌注能肌注(j zh)不静注不静注 能短期不长期能短期不长期第十八页，共103页。第十九页，共103页。FDA FDA批准批准阿糖胞苷脂质体注射剂阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短，需较短，需2 2次次/周脊椎穿刺，此药仅需周脊椎穿刺，此药仅需1 1次次/2/2周。可缓慢释药入脑脊液，半

12、衰期显周。可缓慢释药入脑脊液，半衰期显著增加，且分布更均匀著增加，且分布更均匀(jnyn)(jnyn)1 1次次/6/6月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂剂第二十页，共103页。FDA FDA批准批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸酸 输液剂（输液剂（zoledronic acidzoledronic acid，ReclastReclast）原仅口服剂型上市，每日口服，原仅口服剂型上市，每日口服，6 6个月个月 1 1次次/年，年，1515分钟静脉滴注。分钟静脉滴注。3 3年，年，77007700多妇女关键性骨折研究多妇女关键

13、性骨折研究(ynji)-(ynji)-增加骨强度和减少脊柱和髋、增加骨强度和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。腕、臂、腿等骨折。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。减少减少70%70%脊柱骨折和脊柱骨折和41%41%髋骨折的发生。其髋骨折的发生。其减少脊柱骨折作用可维持减少脊柱骨折作用可维持3 3年。年。第二十一页，共103页。二、二、SFDA相关要求相关要求第二十二页，共103页。关于关于(guny)(guny)印发中药注射剂安全性再评价印发中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等生产工艺评价等7 7个技术指导原则的通知个技术指导原则的通知国食药监办国食药监办2

14、0103952010395号号 2010 2010年年0909月月2929日日 发布发布 第二十三页，共103页。附件：附件：附件：附件：1.1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）2.2.中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制中药注射剂安全性再评价质量控制(kngzh)(kngzh)评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）评价技术原则（试行）3.3.中药注射剂

15、安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）4.4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）5.5.企业对中药注射剂风险控制企业对中药注射剂风险控制企业对中药注射剂风险控制企业对中药注射剂风险控制(kngzh)(kngzh)能力评价技术原则（试行）能力评价技术原则（试行）能力评价技术原

16、则（试行）能力评价技术原则（试行）6.6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）7.7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）第二十四页，共103页。与毒理研究有关的文件与毒理研究有关的文件附件：附件：3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术技术(jsh)原则（试行）原则（试行）6.

17、中药注射剂安全性再评价风险效益评价技中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术术(jsh)原则（试行）原则（试行）第二十五页，共103页。附件附件3 3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）技术原则（试行）目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据供质量控制项目的试验依据根据受试物自身特点，考虑已有药

18、理根据受试物自身特点，考虑已有药理(yol)(yol)毒理信毒理信息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设息、适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果计试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果进行全面分析。进行全面分析。对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。药物研究技术指导原则。第二十六页，共103页。n结合已上市同类药的有效性和安全性，结合已上市同类药的有效性和安全性，综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点（优（优/劣），寻找支持再评价的

19、充分依据。劣），寻找支持再评价的充分依据。补充必要的支持性试验。补充必要的支持性试验。n初步预测该药的临床开发前景。初步预测该药的临床开发前景。n结合适应结合适应(shyng)(shyng)证证/功能主治、用药功能主治、用药特点、人群、周期等，评价已有各试验特点、人群、周期等，评价已有各试验项目和试验结论的相互衔接、融会贯通。项目和试验结论的相互衔接、融会贯通。注意发现和分析各试验间的相关性与安注意发现和分析各试验间的相关性与安全问题，并进行综合分析、评价。全问题，并进行综合分析、评价。确认确认(qurn)再评价原则再评价原则 第二十七页，共103页。附件附件3 3 中药注射剂安全性再评价非临

20、床研究评价中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术技术(jsh)(jsh)原则（试行）原则（试行）一、一般原则一、一般原则按照国食药监安按照国食药监安20062006587587号号 关于推进实施关于推进实施 的通知的通知20072007年年1 1月月1 1日以前进行的中药注射剂可不要求在日以前进行的中药注射剂可不要求在GLPGLP实验室进行，但须符合实验室进行，但须符合GLPGLP。针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非临床安全性研究，可在非GLPGLP实验室进行，但研实验室进行，但研究必需遵循究必需遵循GLPGLP。第二十

21、八页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计（二）试验设计安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求(yoqi)(yoqi)(yoqi)(yoqi)全身全身全身全身主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床

22、相关性差。主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。主动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行性依据。据。据。据。中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展，但对揭毒代研究尚未广泛开展，但对揭毒代研究尚未广泛开展，但对揭毒代研究尚未广泛开展，但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系

23、）示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量反应关系）具重要意义，鼓励开展药代具重要意义，鼓励开展药代具重要意义，鼓励开展药代具重要意义，鼓励开展药代/毒代毒代毒代毒代第二十九页，共103页。n n必要的动物试验必要的动物试验n n -降低临床的投入和风险降低临床的投入和风险n n -完善非临床的研究完善非临床的研究n n -深入验证深入验证(ynzhng)(ynzhng)安全性和安全性和/或有效性或有效性 n n n n 可参照相关指导原则进行可参照相关指导原则进行2007.6第三十页，共103页。三、三、技术要求与关注点技术要求与关注点第三十一页，共103页。附件：附件：附件：附件：3.3.3.3.

24、中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）（一）受试物（一）受试物（一）受试物（一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并批号、含量（或规格）

25、、保存条件及配制方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和提供药品自检报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标或辅料应标或辅料应标或辅料应标明批号、规格及生产厂家。明批号、规格及生产厂家。明批号、规格及生产厂家。明批号、规格及生产厂家。非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性:上市前完成上市前完成上市前完成上市前完成-中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品中试或中试以上规模样品上市后完成上市后完成上市后完成上市后完成-生产模型样品生产模型样品生产模型样品生产模型样品特定目的如针对特定目的如针对特

26、定目的如针对特定目的如针对(zhndu)(zhndu)(zhndu)(zhndu)明显明显明显明显ADR:ADR:ADR:ADR:选择特定样品如相选择特定样品如相选择特定样品如相选择特定样品如相应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的应批次或分离其中各不同成份制成的样品、或相关的标准品等。标准品等。标准品等。标准品等。第三十二页，共103页。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（二）试验设计（二）试验设计临床发

27、现严重临床发现严重(ynzhng)ADE(ynzhng)ADE、或上市后新发现的、或上市后新发现的ADRADR，应探索原因，针对性进行非临床安全性研究，并，应探索原因，针对性进行非临床安全性研究，并注意研究方法设计。注意研究方法设计。如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考如：针对过敏反应、肝、肾毒性等，试验设计应考虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒虑寻找引起致敏或毒性反应成份、靶器官、剂量毒性反应关系、毒性机理。性反应关系、毒性机理。无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床无规范非临床安全性研究，且缺乏充分、规范的临床安全性数据支持的应进行系统的非临床安全性研究。安全性数

28、据支持的应进行系统的非临床安全性研究。第三十三页，共103页。附件：附件：3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）术原则（试行）（二）试验（二）试验(shyn)(shyn)设计设计 注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非临床安全性试验床安全性试验(shyn)(shyn)资料或文献资料。如资料或文献资料。如使用了未经国家食品药品监督管理局按注射使用了未经国家食品药品监督管理局按注射途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于途径批准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给药途径的依据，必要时提供相关的非注射给药途

29、径的依据，必要时提供相关的非临床安全性试验临床安全性试验(shyn)(shyn)资料或文献资料。资料或文献资料。第三十四页，共103页。文献背景调研文献背景调研-含有马兜铃科属含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性肾脏毒性、肝脏毒性-莲必治注射液莲必治注射液 与浓度有关与浓度有关(yugun)(yugun)的肾脏损伤的肾脏损伤 -华蟾素的水溶性成分华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱：含大量吲哚生物碱：5-HT 5-HT 静脉非特异性炎症静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺蟾蜍色胺 部分敏感者窦性心动过速部分敏感者窦性心动过速第三十五页，共103页。具有小毒、有毒、大毒的中药 小毒（24种）：丁公藤、九里香

30、、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺(lihung)、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。第三十六页，共103页。附件：附件：

31、附件：附件：3.3.3.3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）（试行）（试行）（试行）（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安（二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临床安全性评价的相关指导原则全性评价的相关指导原则全性评价的相关指导原则全性评价的相关指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药

32、、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物急性毒性中药、天然药物急性毒性中药、天然药物急性毒性中药、天然药物急性毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则中药、天然药物长期毒性中药、天然药物长期毒性中药、天然药物长期毒性中药、天然药物长期毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则、中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物刺激性和溶血性研究技

33、术指导原则中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导原则中药、天然药物免疫毒性中药、天然药物免疫毒性中药、天然药物免疫毒性中药、天然药物免疫毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)（过敏性、光敏性）（过敏性、光敏性）（过敏性、光敏性）（过敏性、光敏性）研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则药物遗传毒性药物遗传毒性药物遗传毒性药物遗传毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则药物生殖毒性药物生殖毒性药物生殖毒性药物生殖毒性(d xn)(d xn)(d xn)(d xn)研究技术指导原则研

34、究技术指导原则研究技术指导原则研究技术指导原则第三十七页，共103页。n n关于做好中药注射剂安全性再评价工作关于做好中药注射剂安全性再评价工作关于做好中药注射剂安全性再评价工作关于做好中药注射剂安全性再评价工作(gngzu)(gngzu)(gngzu)(gngzu)的通知国食药监的通知国食药监的通知国食药监的通知国食药监办办办办2009359200935920093592009359号号号号n n附件附件附件附件2 2 2 2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求：中药注射剂安全性再评价基本技术要求n n 中药注射剂安全性

35、再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求中药注射剂安全性再评价资料报送要求n n 资料资料资料资料9.9.9.9.非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料非临床安全性研究资料n n 9.1 9.1 9.1 9.1安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。安全性研究文献：提供本品非临床安全性研究的文献综述。n n 9.2 9.2 9.2 9.2一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的

36、一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。一般药理学研究：提供本品的一般药理学试验研究资料。n n 9.3 9.3 9.3 9.3急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。急性毒性研究：提供本品的急性毒性试验研究资料。n n 9.4 9.4 9.4 9.4长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。长期毒性研究：提供本品的长期毒性试验研究资料。n n 9.5 9.5 9.5

37、9.5制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。制剂安全性试验：提供本品的制剂安全性试验研究资料。n n 9.6 9.6 9.6 9.6遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。遗传毒性试验：提供本品的遗传毒性试验研究资料。n n 9.7 9.7 9.7 9.7其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性其它：必要时提供生殖毒性试验、

38、致癌试验、辅料的安全性其它：必要时提供生殖毒性试验、致癌试验、辅料的安全性试验等。试验等。试验等。试验等。第三十八页，共103页。n n9.19.1安全性研究文献安全性研究文献 n n提供提供(tgng)(tgng)本品非临床安全性研究的本品非临床安全性研究的文献综述文献综述n n国内外的动物安全性研究国内外的动物安全性研究n n重视结合临床安全性评价的支持力度重视结合临床安全性评价的支持力度第三十九页，共103页。品种再评价审视品种再评价审视 -充分的立题依据充分的立题依据 -临床的综合临床的综合(zngh)(zngh)考考虑虑 -科学的试验数据科学的试验数据 -安全有效的支持安全有效的支持

39、第四十页，共103页。非临床安全性研究的文献综述非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验结合药理毒理试验/文献综述和评价文献综述和评价 背景：结构背景：结构/组分组分/处方、可能处方、可能(knng)(knng)作用作用机制、适应证机制、适应证/功能主治、给药途径、作功能主治、给药途径、作用特点与同类结构用特点与同类结构/组分药在临床疗效、组分药在临床疗效、不良反应等。不良反应等。再评价药物的立题依据，与已上市药比较优再评价药物的立题依据，与已上市药比较优势及支持该药物进行再评价的相关依据。势及支持该药物进行再评价的相关依据。第四十一页，共103页。n 结合临床，利弊的风险评价是否符合要求

40、？n 如毒性较大的药物:n -抗肿瘤药物n -抗高血压药物n n 考虑其有效、安全，权衡利弊n -与已上市药比较，有无(yu w)优势？n -能否保证受试验者的安全？n n 如某药比上市药的安全范围稍宽，但出现了其他药没有的如心、肝、肾或神经毒，是否有存在的必要？n n 第四十二页，共103页。XXX XXX XXX XXX未提供用本品进行未提供用本品进行未提供用本品进行未提供用本品进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)的主要药效学、一般药理学、急性毒性、的主要药效学、一般药理学、急性毒性、的主要药效学、一般药理学、急性毒性、的主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、

41、致突变和生殖毒性试验长期毒性、致突变和生殖毒性试验长期毒性、致突变和生殖毒性试验长期毒性、致突变和生殖毒性试验文献资料文献资料文献资料文献资料 物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？物质基础：与文献资料的一致性？给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致给药途径：与本品不一致 资料资料资料资料(zlio)(zlio)的替代的替代的替代的替代 第四十三页，共103页。附件附件附件附件6 6 6 6：中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险中药注射剂安全性再评价风险(fngxin)(f

42、ngxin)(fngxin)(fngxin)效益评价技术原效益评价技术原效益评价技术原效益评价技术原则（试行）则（试行）则（试行）则（试行）风险风险风险风险(fngxin)(fngxin)(fngxin)(fngxin)效益评价的基本要求效益评价的基本要求效益评价的基本要求效益评价的基本要求（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。规模的产品进行的相应研究。规模的产品进行的相应研究。规模的产品进行的相应研究。（二

43、）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：（二）应完成以下几方面的研究内容：1 1 1 1非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究非临床安全性研究（1 1 1 1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、生行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂安全性、

44、生殖毒性和致癌试验。殖毒性和致癌试验。殖毒性和致癌试验。殖毒性和致癌试验。（2 2 2 2）对临床使用中发现的安全性风险）对临床使用中发现的安全性风险）对临床使用中发现的安全性风险）对临床使用中发现的安全性风险(fngxin)(fngxin)(fngxin)(fngxin)信号，信号，信号，信号，尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安尤其是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床安全性研究。全性研究。全性研究。全性研究。第四十四页，共103页。9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究(

45、ynji)(ynji)提供本品的一般药理学试验研究提供本品的一般药理学试验研究(ynji)(ynji)资料。资料。第四十五页，共103页。一般药理学试验 中枢神经系统、呼吸系统 心血管系统或其他相关系统 试验结果评价与结论 结合(jih)其他试验结果，评价对临床试验或其他试验可能的安全关联和提示 第四十六页，共103页。n n9.2 9.2 一般药理学研究一般药理学研究n n试验项目试验项目(xingm)(xingm)完善完善n n剂量设计剂量设计 n n观察时间观察时间n n观察指标观察指标n n结果评价结果评价n n 第四十七页，共103页。一般一般(ybn)(ybn)药理学研究药理学研究

46、剂量设计：完全同药效剂量设计：完全同药效试验项目：收缩压和舒张压？试验项目：收缩压和舒张压？指标：呼吸、心率加快等，但在长毒中指标：呼吸、心率加快等，但在长毒中未见未见-原因？原因？时间观察：未观察指标变化恢复时间时间观察：未观察指标变化恢复时间评价：补充并提供符合要求的试验评价：补充并提供符合要求的试验 第四十八页，共103页。一般药理学研究一般药理学研究小鼠试验：不规范（动物数小鼠试验：不规范（动物数/组别少）组别少）小鼠和犬剂量：均偏低小鼠和犬剂量：均偏低犬：家犬？犬：家犬？项目：机能协调试验？项目：机能协调试验？与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同(xitng)(x

47、itng)？心血管影响：缺具体测定数据，仅有图心血管影响：缺具体测定数据，仅有图阳性对照组：未设阳性对照组：未设 第四十九页，共103页。一般药理学研究一般药理学研究 注射用注射用XXXXXX辅料对照：羟丙基辅料对照：羟丙基环糊精环糊精？心电图指标：心电图指标：QTQT间期等重要指标间期等重要指标？猫：实验猫：实验(shyn)(shyn)动物动物？途径：与临床静脉滴注不同途径：与临床静脉滴注不同剂量：与药效完全相同剂量：与药效完全相同小鼠小鼠/猫：均未观察药后猫：均未观察药后30min30min内变化内变化第五十页，共103页。9.3 9.3 9.3 9.3 急性毒性研究急性毒性研究急性毒性研

48、究急性毒性研究 提供提供提供提供(tgng)(tgng)(tgng)(tgng)本品的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。本品的急性毒性试验研究资料。附件附件附件附件2 2 2 2：2005200520052005年年年年7 7 7 7月月月月1 1 1 1日以后进行的急性毒性试验应采用日以后进行的急性毒性试验应采用日以后进行的急性毒性试验应采用日以后进行的急性毒性试验应采用(ciyng)(ciyng)(ciyng)(ciyng)啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。啮齿类和非啮类两种动物。第五十一页，共103页。急性

49、毒性 不同动物单次给药的毒性反应 给药剂量和途径、对某系统、器官或指标的毒性反应及发生(fshng)动物数、时间、反应强度、恢复时间、死亡、毒性靶器官或组织等。必要时与同类药的比较结果。方法：半数致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大给药量等。第五十二页，共103页。XXX XXX XXX XXX 氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液受试物：受试物：受试物：受试物：XXXXXXXXXXXX提取物提取物提取物提取物 非非非非“XXX“XXX“XXX“XXX氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液氯化钠注射液 急毒：明显毒性，安全范围有限急毒：明显毒性，安全范围有限急毒：明显毒性，

50、安全范围有限急毒：明显毒性，安全范围有限 症状：出现症状：出现症状：出现症状：出现(chxin)CNS(chxin)CNS(chxin)CNS(chxin)CNS抑制抑制抑制抑制 -时间、表现、恢复时间、表现、恢复时间、表现、恢复时间、表现、恢复？动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现动物死亡：时间、表现？第五十三页，共103页。XXX XXX注射液注射液 急毒：犬？急毒：犬？结果描述：不全面结果描述：不全面 如毒性如毒性(d xn)(d xn)反应：反应：动物发生数量？动物发生数量？恢复时间？恢复时间？死亡原因？死亡原因？存活动物大体解剖？存活动物大体解剖？第五十四页，