研究生临床药理.ppt

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1、1研究生临床药理 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望2联合用药联合用药(Drug combination):定定义义：同同时时/相相隔隔一一定定时时间间使使用用两两种种/以以上上药物药物意意义义：提提高高疗疗效效；减减少少不不良良反反应应；延延缓缓机机体体耐耐受受性性或或病病原原体体耐耐药药性性的的产产生生，延延长长疗疗程程ExamplesExample 1 L-dopa and DD inhibitorsDD(peripheral)Action;Up

2、take COMT MAODD(CNS)L-dopadopaminedopamineDD(peripheral)Example 2 Nitrates+-blockersEffectsNitrates-blockersNitrates+-blockersArtery BPHeart rateContractility of the heartEjection timePerfusion time during diastoleLVDPVolume of the heart /No changeNo change No change/No change/PABA+pteridine+glutami

3、c acidsynthetasereducaseFH4FH2SMZTMPExample 3 SMZ +TMP6药物相互作用药物相互作用：Definition:themodificationoftheeffectsofadrugbypriororconcomitantadministrationofanotherdrug.Ortheactionofadrugthatmayaffecttheactivity,metabolism,ortoxicityofanotherdrug.Precipitant drug,object drug and interacting pair广广义义上上指指联联合合

4、用用药药时时所所发发生生的的疗疗效效变变化化。结结果果只只有有两种可能：作用加强两种可能：作用加强/减弱减弱狭狭义义上上是是指指不不良良药药物物相相互互作作用用。本本章章着着重重于于狭狭义义的的药物相互作用药物相互作用7药物相互作用的结果与方式药物相互作用的结果与方式结果结果：从临床角度考虑：从临床角度考虑作用加强可表现为疗效提高或毒性加大作用加强可表现为疗效提高或毒性加大作用减弱表现为毒性减轻或疗效降低作用减弱表现为毒性减轻或疗效降低联合用药应达到提高疗效或减轻毒性的目联合用药应达到提高疗效或减轻毒性的目的，力求避免毒性加大或疗效降低的，力求避免毒性加大或疗效降低方式方式：体外药物相互作用体

5、外药物相互作用药代动力学方面药物相互作用药代动力学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用8第第1 1节节 体外药物相互作用体外药物相互作用体体外外药药物物相相互互作作用用：用用药药前前药药物物间间发发生生化化学学/物物理理性性相相互互作作用用，使使药药性性发发生生变变化化。即即配配伍伍禁忌，又称物理化学性相互作用禁忌，又称物理化学性相互作用 形成沉淀形成沉淀：酸、碱性药合用，如盐酸氯丙：酸、碱性药合用，如盐酸氯丙嗪嗪(酸性酸性)同异戊巴比妥钠同异戊巴比妥钠(碱性碱性)注射液混注射液混合合析出结晶析出结晶：如：如20%磺胺嘧啶钠注射液与磺胺嘧啶钠注射液与10%葡萄糖注射液混

6、合后，可析出磺胺嘧葡萄糖注射液混合后，可析出磺胺嘧啶结晶；啶结晶；氢可氢可制成注射剂时需加特殊增溶制成注射剂时需加特殊增溶剂，这些药加到任一静脉输液中，可因增剂，这些药加到任一静脉输液中，可因增溶剂浓度被稀释而析出氢可结晶溶剂浓度被稀释而析出氢可结晶9失效失效：氨基酸液中不得加入任何药物氨基酸液中不得加入任何药物(对酸不稳对酸不稳定的药易降解；能与青霉素形成变态反应定的药易降解；能与青霉素形成变态反应性结合体；结合药物形成复合体性结合体；结合药物形成复合体)葡萄糖液中不能加入下列药物：葡萄糖液中不能加入下列药物：氨茶碱氨茶碱，氢化可的松，卡那霉素，新生霉素，可溶氢化可的松，卡那霉素，新生霉素，

7、可溶的磺胺类，华法林的磺胺类，华法林有的药只在滴注不超过规定时间时方可加有的药只在滴注不超过规定时间时方可加入：如氨苄西林入：如氨苄西林4h，甲氨西林，甲氨西林8h生理盐水中不能加入两性霉素生理盐水中不能加入两性霉素B任氏液中不能加入促皮质激素、两性霉素任氏液中不能加入促皮质激素、两性霉素B、间羟胺、去甲肾上腺素及四环素类、间羟胺、去甲肾上腺素及四环素类10第第2 2节节 药代动力学方面药物相互作用药代动力学方面药物相互作用定定义义：指指一一种种药药使使另另一一种种并并用用的的药药发发生生药药动动学改变，使后一种药物的学改变，使后一种药物的血浓血浓发生变化发生变化一、影响吸收一、影响吸收(胃肠

8、道胃肠道)：(一一)pH)pH的影响的影响：脂溶性是决定药物吸收的重要因素脂溶性是决定药物吸收的重要因素酸酸性性药药在在酸酸性性环环境境、碱碱性性药药在在碱碱性性环环境境较较易易吸吸收收；反反之之则则否否。如如水水杨杨酸酸类类在在酸酸性性环环境境吸吸收较好，若同服碳酸氢钠，其吸收将减少收较好，若同服碳酸氢钠，其吸收将减少11(二二)离子的作用离子的作用金金属属离离子子影影响响四四环环素素类类的的吸吸收收：含含二二价价或或三三价价金金属属离离子子(钙钙、镁镁、铁铁、铋铋、铝铝)的的化化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物考考来来烯烯胺胺影影响响其其他他药药物物

9、的的吸吸收收：考考来来烯烯胺胺是是一一种种阴阴离离子子交交换换树树脂脂，对对酸酸性性分分子子亲亲和和力力强强，很很易易和和阿阿司司匹匹林林、保保泰泰松松、洋洋地地黄黄毒毒苷苷、地地高高辛辛、华华法法林林、甲甲状状腺腺素素等等结结合合成难溶复合物，妨碍其吸收成难溶复合物，妨碍其吸收12(三三)胃肠运动的影响胃肠运动的影响胃胃肠肠蠕蠕动动加加快快，药药物物起起效效快快，但但排排出出也也快快，可能吸收不全可能吸收不全胃胃肠肠蠕蠕动动减减慢慢，起起效效慢慢，但但在在小小肠肠停停留留久久，吸收可能较完全吸收可能较完全甲氧氯普胺甲氧氯普胺(灭吐灵灭吐灵)对乙酰氨基酚的吸收对乙酰氨基酚的吸收泻药泻药 药物的

10、吸收药物的吸收抗胆碱药丙胺太林抗胆碱药丙胺太林(普鲁苯辛普鲁苯辛)对乙酰氨基对乙酰氨基酚的吸收酚的吸收13(四四)肠吸收功能的影响肠吸收功能的影响一一些些药药物物如如新新霉霉素素、对对氨氨基基水水杨杨酸酸和和环环磷磷酰酰胺胺等等能能损损害害肠肠粘粘膜膜的的吸吸收收功功能能，引引起起吸吸收不良收不良新霉素新霉素/环磷酰胺与地高辛合用，后者的环磷酰胺与地高辛合用，后者的吸收减少，血浓降低吸收减少，血浓降低对氨基水杨酸可使利福平血浓降低一半对氨基水杨酸可使利福平血浓降低一半14二、影响药物的分布二、影响药物的分布(一一)竞争蛋白结合部位竞争蛋白结合部位结合型药物有以下特性：结合型药物有以下特性：无药

11、理活性无药理活性不能通过血脑屏障不能通过血脑屏障不被肝代谢灭活不被肝代谢灭活不被肾排泄不被肾排泄同同用用两两种种/多多种种药药物物时时，可可能能在在蛋蛋白白结结合合部部位位发发生生竞竞争争，使使某某一一药药物物被被置置换换出出来来，加加大其游离型比例大其游离型比例剂量不变，毒性加大剂量不变，毒性加大15阿阿司司匹匹林林、吲吲哚哚美美辛辛、保保泰泰松松、水水合合氯氯醛醛及及长效磺胺类等都有蛋白置换作用长效磺胺类等都有蛋白置换作用如：如：阿司匹林阿司匹林加大加大甲氨蝶呤甲氨蝶呤的毒性的毒性保泰松和水合氯醛保泰松和水合氯醛可延长可延长华法林华法林抗凝作用抗凝作用长效磺胺类长效磺胺类加强加强甲磺丁脲甲

12、磺丁脲的降糖作用的降糖作用低低蛋蛋白白血血症症者者在在用用常常量量药药物物时时，其其游游离离型型增增多多，可可能能发发生生不不良良反反应应。如如：血血浆浆蛋蛋白白低低于于2.5g者泼尼松的者泼尼松的ADRADR发生率高出正常者一倍发生率高出正常者一倍The events following displacement20%20%10%An example of a displacement interactionWarfarin(5mg/d)Chloral hydrate(500mg/d)表表1 药物在血浆蛋白结合部位的置换作用药物在血浆蛋白结合部位的置换作用被置换药被置换药置换药置换药结果结果

13、甲磺丁脲甲磺丁脲水杨酸盐、保泰松、水杨酸盐、保泰松、磺胺类磺胺类低血糖低血糖华法林华法林水杨酸盐、氯贝丁水杨酸盐、氯贝丁酯、水合氯醛酯、水合氯醛出血出血甲氨蝶呤甲氨蝶呤水杨酸盐、磺胺类水杨酸盐、磺胺类粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症硫喷妥钠硫喷妥钠磺胺类磺胺类麻醉时间延长麻醉时间延长胆红素胆红素磺胺类磺胺类新生儿核黄疸新生儿核黄疸19(二二)改变组织分布量改变组织分布量去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肝血流，使利多卡因的血浓肝血流，使利多卡因的血浓 异丙肾异丙肾 肝血流，使利多卡因血浓肝血流，使利多卡因血浓 三、影响生物转化过程三、影响生物转化过程大大部部分分药药物物主主要要被被微微粒粒体体酶酶代代谢谢，使

14、使脂脂溶溶性性药物转化为水溶性代谢物，再经肾排出药物转化为水溶性代谢物，再经肾排出其其他他组组织织如如血血浆浆或或肾肾中中的的酶酶对对药药物物也也有有转转化化作用，但为次要途径作用，但为次要途径肝药酶活性高低肝药酶活性高低直接影响许多药物的代谢直接影响许多药物的代谢20Cytochrome P450 isoenzymesCYP450 system comprises 40-50 isoenzymes,each derived from the expression of anindividualgene.Classification:Subfamilies:CYP1,CYP2,CYP3,CYP

15、4Subfamily members:CYP1A2;CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6;CYP3A3,CYP3A421(一一)酶诱导：酶诱导：一些药物能增加肝药酶合成一些药物能增加肝药酶合成双香豆素与双香豆素与苯巴比妥苯巴比妥同用，抗凝作用减弱同用，抗凝作用减弱患患儿儿久久服服苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英钠钠抗抗癫癫痫痫，易易致致佝偻病佝偻病泼泼尼尼松松已已控控制制了了的的哮哮喘喘，加加服服苯苯巴巴比比妥妥后后，哮喘发作次数增加哮喘发作次数增加环环孢孢素素和和泼泼尼尼松松抑抑制制了了的的移移植植排排斥斥反反应应，如如合用合用利福平利福平则导致排异反应出现则导致排异反应出现利福平利福平

16、可使口服避孕药失效可使口服避孕药失效卡马西平卡马西平加重异烟肼的肝毒性加重异烟肼的肝毒性An example of interaction involving enzyme induction.Before taking phenytoinAfter taking phenytoin for 8-12wThe AUC was reduced to about a half.23The common inducersAntibiotic rifampicinAntiepileptic agents:barbiturates,phenytoin and carbamazepine(autoindu

17、ction)Cigarette smoking,chronic alcohol use and herbal preparation St Johns wort.24(二二)酶抑制酶抑制：某些药物可减弱肝药酶的活性某些药物可减弱肝药酶的活性氯氯丙丙嗪嗪可可 甲甲磺磺丁丁脲脲的的降降糖糖作作用用及及双双香香豆豆素素的的抗凝作用抗凝作用雷尼替丁雷尼替丁可可 华法林的抗凝作用华法林的抗凝作用单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂：食食物物中中的的酪酪胺胺被被肠肠壁壁和和肝肝的的MAO灭灭活活。在在服服MAOI期期间间食食用用富富含含酪酪胺胺的的食食物物(奶奶酪酪、红红酒酒等等)，大大量量酪酪胺胺被被吸吸收

18、收，致致去甲肾上腺素大量释放去甲肾上腺素大量释放-高血压危象高血压危象普鲁卡因与琥珀胆碱普鲁卡因与琥珀胆碱竞争代谢酶加重呼抑竞争代谢酶加重呼抑An example of an interaction due to inhibition of the microsomal oxidation.warfarincimetidinewarfarinProthrombin timeAnexampleofaninteractioninvolvingtheinhibitionofaspecificdrug-metabolizingenzyme.After allopurinolBefore allopur

19、inolAllopurinol,an inhibitor of xanthine oxidaseThe AUC was increased sixfold.表表2 影响肝药酶活性的药物影响肝药酶活性的药物有有酶诱导酶诱导作用的药物作用的药物有有酶抑制酶抑制作用的药物作用的药物苯苯巴巴比比妥妥、水水合合氯氯醛醛、格格鲁鲁米米特特（导导眠眠能能）、甲丙氨酯（眠而通）甲丙氨酯（眠而通）氯氯霉霉素素、异异烟烟肼肼、红红霉霉素、甲硝唑、咪康唑素、甲硝唑、咪康唑苯苯妥妥英英、扑扑米米酮酮、卡卡马西平马西平西西米米替替丁丁、PPI、双双硫硫仓仓、保保泰泰松松、胺胺碘碘酮酮、丙丙戊戊酯酯、哌哌醋醋甲甲酯酯（利

20、利他林）、磺吡酮他林）、磺吡酮保保泰泰松松、尼尼可可刹刹米米、乙乙氯氯维维诺诺、灰灰黄黄霉霉素素、利福平、螺内酯利福平、螺内酯三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药、吩吩噻嗪类噻嗪类28四、影响药物的排泄四、影响药物的排泄(二二)肾小管分泌：是主动转运，需特殊载体肾小管分泌：是主动转运，需特殊载体肾肾小小管管分分泌泌药药物物的的载载体体至至少少有有两两类类：酸酸性性和和碱碱性性载载体体。当当两两种种酸酸性性/碱碱性性药药物物同同用用时时，可可出现竞争抑制，使其中一药作用出现竞争抑制，使其中一药作用/毒性增加毒性增加丙丙磺磺舒舒竞竞争争性性地地阻阻碍碍青青霉霉素素的的分分泌泌，加加强强和和延长青霉素的疗效

21、延长青霉素的疗效呋塞米和依他尼酸呋塞米和依他尼酸妨碍妨碍尿酸尿酸排泄，诱发痛风排泄，诱发痛风阿司匹林阿司匹林妨碍妨碍甲氨蝶呤甲氨蝶呤的排泄，加大其毒性的排泄，加大其毒性双双香香豆豆素素与与保保泰泰松松都都能能抑抑制制氯氯磺磺丙丙脲脲的的排排泄泄，加强后者的降糖作用加强后者的降糖作用29(三三)肾小管重吸收肾小管重吸收肾小管重吸收以被动重吸收为主肾小管重吸收以被动重吸收为主脂溶性脂溶性是决定药物被动重吸收的主要因素是决定药物被动重吸收的主要因素大大多多数数药药物物为为有有机机弱弱电电解解质质，在在肾肾小小管管滤滤液液中中的的解解离离和和非非解解离离型型比比例例取取决决于于药药物物的的酸酸碱碱性性

22、以以及及肾肾小小管管滤滤液液的的pH值值。当当滤滤液液为为酸酸性性时时，酸酸性性药药物物大大部部分分不不解解离离而而呈呈脂脂溶溶性性，易易被被重重吸吸收收；碱碱性性药药物物则则相相反反碳碳酸酸氢氢钠钠碱碱化化尿尿液液可促进水杨酸类的排泄可促进水杨酸类的排泄30第第3 3节节 药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用定定义义：指指一一种种药药增增强强/减减弱弱另另一一种种药药的的效效应应，而而对血浓无对血浓无明显明显影响影响药效学方面药效学方面相互作用的方式相互作用的方式：通过对靶位的影响，作用于同一生理系统通过对靶位的影响，作用于同一生理系统或生化代谢途径或生化代谢途径改变药物输送机制改变

23、药物输送机制改变电解质平衡等改变电解质平衡等相互作用结果相互作用结果：药物效应的协同、拮抗作用：药物效应的协同、拮抗作用应应特特别别注注意意避避免免药药物物效效应应协协同同引引起起的的严严重重不不良相互作用良相互作用31一、药物效应协同作用一、药物效应协同作用效效应应相相同同/相相似似的的药药物物，合合用用时时可可发发生生协协同同，联合用药效果等于联合用药效果等于/大于单用效果之和大于单用效果之和如如治治疗疗帕帕金金森森病病的的抗抗胆胆碱碱药药与与具具有有抗抗胆胆碱碱作作用用的的其其它它药药(如如氯氯丙丙嗪嗪、抗抗组组胺胺药药、三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药、丁丁酰酰苯苯类类)合合用用时时，可可

24、致致胆胆碱碱能能神神经经功功能能过过度度低低下下，表表现现为为中中毒毒性性精精神神病病，回肠无力症，高温环境易中暑等回肠无力症，高温环境易中暑等有有的的相相互互作作用用只只是是毒毒性性的的相相加加，如如耳耳毒毒性性、肾毒性、骨髓抑制等肾毒性、骨髓抑制等表表3 3 药物效应协同作用药物效应协同作用A药药B药药相互作用结果相互作用结果抗胆碱药抗胆碱药抗抗胆胆碱碱药药(抗抗帕帕金金森森病病药药、丁丁酰酰苯苯类类、吩吩噻噻嗪嗪类类、三三环类抗抑郁症药等环类抗抑郁症药等)抗抗胆胆碱碱作作用用增增强强（湿湿热热环环境境易易中中暑暑、麻麻痹痹性性肠肠梗阻、中毒性精神病）梗阻、中毒性精神病）降血压药降血压药引

25、引起起低低血血压压的的药药(抗抗心心绞绞痛痛药、扩血管药、吩噻嗪类药、扩血管药、吩噻嗪类)增增加加降降压压作作用用、直直立立性性低血压低血压中枢神经抑制药中枢神经抑制药中中枢枢神神经经抑抑制制药药(乙乙醇醇、镇镇吐吐、抗抗组组胺胺、镇镇静静催催眠眠和和抗惊厥药抗惊厥药)损损害害精精神神运运动动技技能能，降降低低灵灵敏敏性性，困困倦倦、木木僵僵、呼呼吸抑制、昏迷和死亡吸抑制、昏迷和死亡甲氨蝶呤甲氨蝶呤复方新诺明复方新诺明骨髓巨幼红细胞症骨髓巨幼红细胞症肾毒性药物肾毒性药物肾肾毒毒性性药药物物（庆庆大大霉霉素素、妥布霉素、头孢噻吩）妥布霉素、头孢噻吩）增加神经毒性增加神经毒性神经肌肉阻断药神经肌肉

26、阻断药有有神神经经肌肌肉肉阻阻断断作作用用的的药药物物(氨基糖苷类氨基糖苷类)增增加加神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞、延延长窒息时间长窒息时间补钾剂补钾剂留钾利尿药留钾利尿药(氨苯蝶啶氨苯蝶啶)高血钾症高血钾症33二、药物效应的拮抗作用二、药物效应的拮抗作用两两种种/以以上上药药物物作作用用相相反反，或或发发生生竞竞争争、生生理性拮抗，联合用药效果小于单用效果之和理性拮抗，联合用药效果小于单用效果之和通通过过直直接接竞竞争争特特殊殊受受体体产产生生拮拮抗抗：如如阿阿托托品品拮拮抗抗乙乙酰酰胆胆碱碱结结合合M M胆胆碱碱受受体体；酚酚妥妥拉拉明明拮拮抗肾上腺素对抗肾上腺素对受体的作用受体的作用在在密密

27、切切相相关关部部位位，或或通通过过生生理理、生生化化控控制制链链发发生生作作用用：速速效效抑抑菌菌药药四四环环素素、氯氯霉霉素素、红红霉素等会破坏青霉素的杀菌条件霉素等会破坏青霉素的杀菌条件表表4 药物效应拮抗作用药物效应拮抗作用受受影响药物影响药物影响药物影响药物相互作用结果相互作用结果抗凝药抗凝药维生素维生素K抗凝作用下降抗凝作用下降甘珀酸（生胃酮）甘珀酸（生胃酮）螺内酯螺内酯妨碍溃疡愈合妨碍溃疡愈合降血糖药降血糖药糖皮质激素类糖皮质激素类影响降糖作用影响降糖作用催眠药催眠药咖啡因咖啡因阻碍睡眠阻碍睡眠左旋多巴左旋多巴抗抗精精神神病病药药(有有锥体外系副作用的锥体外系副作用的)抗抗震震颤颤

28、麻麻痹痹作作用用下降下降35三、严重的不良药物相互作用三、严重的不良药物相互作用(一一)高血压危象高血压危象单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂，如如帕帕吉吉林林(优优降降宁宁)、呋呋喃喃唑唑酮酮等等与与拟拟肾肾上上腺腺素素药药(麻麻黄黄碱碱、哌哌醋醋甲甲酯酯、间间羟羟胺胺)、去去甲甲肾肾上上腺腺素素合合成成前前体体物物(酪酪胺胺、左左旋旋多多巴巴)、三三环环类类抗抗抑抑郁郁药药、胍胍乙乙啶啶及及其其同同类类抗抗高高血血压压药药合合用用，会会引引起起去去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象36(二二)严重低血压反应严重低血压反应氯氯丙丙嗪嗪不不宜宜与与氢氢氯氯噻

29、噻嗪嗪、呋呋塞塞米米、依依他他尼尼酸酸合合用用，这这些些利利尿尿药药均均有有降降压压作作用用，可可明明显显增增加氯丙嗪的降压反应，引起严重低血压加氯丙嗪的降压反应，引起严重低血压普普萘萘洛洛尔尔不不宜宜与与氯氯丙丙嗪嗪或或哌哌唑唑嗪嗪合合用用。普普萘萘洛洛尔尔阻阻断断肾肾上上腺腺素素受受体体，氯氯丙丙嗪嗪等等阻阻断断肾上腺素受体。两药合用降压效果明显加强肾上腺素受体。两药合用降压效果明显加强37(三三)心律失常心律失常1.1.强心苷：强心苷：不宜合用排钾利尿药或糖皮质激素不宜合用排钾利尿药或糖皮质激素：低钾：低钾静滴葡萄糖溶液与两性霉素亦可降低血钾静滴葡萄糖溶液与两性霉素亦可降低血钾不宜合用钙

30、盐、利血平不宜合用钙盐、利血平(均致心动过缓均致心动过缓)2.2.奎尼丁：奎尼丁：不不宜宜合合用用氯氯丙丙嗪嗪：氯氯丙丙嗪嗪对对心心脏脏具具奎奎尼尼丁丁样样作用，两药合用可致室速作用，两药合用可致室速奎奎尼尼丁丁不不宜宜合合用用氢氢氯氯噻噻嗪嗪等等碱碱化化尿尿液液的的利利尿尿药：尿液碱化可促进奎尼丁重吸收药：尿液碱化可促进奎尼丁重吸收3.3.维维拉拉帕帕米米不不宜宜合合用用受受体体阻阻断断药药：易易致致心心动动过缓、低血压、房室阻滞、心衰、心脏停搏过缓、低血压、房室阻滞、心衰、心脏停搏38(四四)出血出血香香豆豆素素类类可可与与不不少少药药物物如如考考来来烯烯胺胺、氨氨基基糖糖苷苷类类、阿阿司

31、司匹匹林林、西西米米替替丁丁等等产产生生相相互互作作用用，从而引起出血从而引起出血肝肝素素与与阿阿司司匹匹林林、双双嘧嘧达达莫莫(潘潘生生丁丁)合合用用应应十十分分谨谨慎慎，合合用用后后抗抗凝凝作作用用大大大大增增强强，有有出出血危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血血危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血39(五五)呼吸麻痹呼吸麻痹氨氨基基糖糖苷苷类类不不宜宜与与全全麻麻药药(乙乙醚醚、硫硫喷喷妥妥等等)、普普鲁鲁卡卡因因、琥琥珀珀胆胆碱碱或或硫硫酸酸镁镁合合用用：可可协协同同致呼吸麻痹致呼吸麻痹利利多多卡卡因因可可加加强强琥琥珀珀胆胆碱碱的的肌肌松松作作用用，合合用用可引起呼吸麻痹可引起呼吸麻

32、痹环环磷磷酰酰胺胺能能抑抑制制假假胆胆碱碱酯酯酶酶的的活活性性，使使琥琥珀珀胆胆碱碱不不易易灭灭活活，从从而而加加强强其其肌肌松松作作用用。两两药药合用可导致呼吸麻痹合用可导致呼吸麻痹40(六六)低血糖反应低血糖反应甲甲磺磺丁丁脲脲不不宜宜合合用用长长效效磺磺胺胺类类、水水杨杨酸酸类类、保泰松、呋塞米等保泰松、呋塞米等：置换：置换氯氯霉霉素素、保保泰泰松松能能明明显显抑抑制制甲甲磺磺丁丁脲脲的的代代谢，引起低血糖反应谢，引起低血糖反应降降糖糖药药不不宜宜与与普普萘萘洛洛尔尔合合用用：加加重重低低血血糖糖反反应应，并并掩掩盖盖降降糖糖药药引引起起的的急急性性低低血血糖糖先先兆症象，危险性更大兆症

33、象，危险性更大胍胍乙乙啶啶也也能能加加强强降降糖糖药药的的作作用用，合合用用时时应应减少降糖药的用量减少降糖药的用量41(七七)严重骨髓抑制严重骨髓抑制甲甲氨氨蝶蝶呤呤不不宜宜与与水水杨杨酸酸类类、磺磺胺胺类类、呋呋塞塞米合用：增强米合用：增强甲氨蝶呤甲氨蝶呤对骨髓的抑制对骨髓的抑制别别嘌嘌醇醇不不宜宜与与硫硫唑唑嘌嘌呤呤、巯巯嘌嘌呤呤合合用用：抑抑制制黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶，使使后后两两药药代代谢谢减减慢慢，对对骨骨髓髓抑抑制制加加强强。如如需需合合用用，必必须须减减少少硫硫唑唑嘌呤、巯嘌呤的剂量嘌呤、巯嘌呤的剂量别别嘌嘌醇醇能能加加强强环环磷磷酰酰胺胺对对骨骨髓髓的的抑抑制制，机机制不明

34、制不明42(八八)听力反应听力反应依依他他尼尼酸酸、呋呋塞塞米米不不宜宜与与氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素合合用用，两两者者在在听听神神经经损损害害方方面面有有相相加加作作用用，合合用用后后耳耳聋聋发发生生率率明明显显增增加加，尤尤其其在在尿毒症病人更易发生尿毒症病人更易发生氨氨基基糖糖苷苷类类不不宜宜与与抗抗组组胺胺药药(尤尤其其是是苯苯海海拉拉明明、茶茶苯苯海海明明)合合用用，抗抗组组胺胺药药可可掩掩盖盖这这类类抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉抗生素的听神经毒性症状，不易及时发觉43总结总结对对治治疗疗窗窗很很窄窄的的药药 (抗抗凝凝、抗抗惊惊厥厥、降降糖糖、细细胞胞毒毒、洋地黄苷、

35、免疫抑制药等洋地黄苷、免疫抑制药等)应提高警觉应提高警觉记住常见的酶诱导剂记住常见的酶诱导剂和和酶抑制剂酶抑制剂注意老年患者的肝、肾功能减退注意老年患者的肝、肾功能减退仔仔细细考考虑虑所所用用药药物物的的基基本本药药理理学学，不不要要疏疏忽忽诸诸如如中中枢抑制药具有相加作用等枢抑制药具有相加作用等显而易见的问题显而易见的问题有有些些相相互互作作用用可可用用同同类类药药替替代代得得到到解解决决，如如苯苯妥妥英英可可使使多多西西环环素素血血浓浓降降到到治治疗疗水水平平之之下下，但但其其它它四四环环素素类类不不受受影影响响；西西米米替替丁丁抑抑制制华华法法林林代代谢谢，但但苯苯丙丙香香豆豆醇醇代代谢

36、谢途途径径不不同同，不不受受影影响响。勿勿把把在在一一种种药药上上观察到的相互作用无根据地外推到同类药上观察到的相互作用无根据地外推到同类药上“能用一种药就不用两种能用一种药就不用两种”应成为医师的处方原则应成为医师的处方原则44Case study A general practitioner would like to prescribe rifampicin(600mg b.d.for 2 days)for the prophylaxis of meningococcal meningitis for a young woman.She is taking the combined or

37、al contraceptive pill.45Questions 1.How can rifampicin interfere with the efficacy of the oral contraceptive pill?2.What advice should be given to the woman?46Answers 1.Rifampicin is a potent inducer of the cytochrome isoenzymes CYP2C and CYP3A which are involved in the metabolism of oral contracept

38、ives.Concomitant administration of rifampicin and oral contraceptives can lead to contraceptive failure.472.Women taking the oral contraceptive pill who require rifampicin,even in a short course,must be counselled about the need for additional methods of contraception.Since the effects of rifampicin

39、 on the drug-metabolizing enzymes can last for several weeks after the drug is stopped,additional contraceptive precautions should be continued for at least 4 weeks after the course of rifampicin is completed.48思考题思考题什什么么叫叫联联合合用用药药？临临床床采采用用联联合合用用药药的的目目的是什么？请以实例加以说明的是什么？请以实例加以说明试述药物相互作用表现在哪些方面？试述药物相互作用表现在哪些方面？试试述述临临床床常常见见的的严严重重不不良良药药物物相相互互作作用用有有哪哪几几类类？并并举举例例说说明明哪哪些些药药物物合合用用会会产产生生这些严重后果这些严重后果