肿瘤的病因学与发病学机制.ppt

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1、 第八节第八节第八节第八节 肿瘤的病因学与肿瘤的病因学与肿瘤的病因学与肿瘤的病因学与 发病学机制发病学机制发病学机制发病学机制一、肿瘤发生的分子生物学基础一、肿瘤发生的分子生物学基础一、肿瘤发生的分子生物学基础一、肿瘤发生的分子生物学基础 1.原癌基因、癌基因及其产物原癌基因、癌基因及其产物 (1)原癌基因原癌基因(proto-oncogene):正常细胞中存在的编码促进细胞生正常细胞中存在的编码促进细胞生 长的基因序列长的基因序列.(2)细胞癌基因细胞癌基因(cellular oncogene):正常细胞中存正常细胞中存 在的与病毒癌基因相在的与病毒癌基因相 同的同的DNA序列序列,又称原癌

2、基因又称原癌基因.(3)癌基因癌基因(oncogene):由原癌基因衍生而来的具有转化细由原癌基因衍生而来的具有转化细 胞能力的基因胞能力的基因.(一一)癌基因癌基因(oncogene)(4)原癌基因产物和正常功能原癌基因产物和正常功能:生长因子生长因子:VEGF、FGF、PDGF 信号转导蛋白信号转导蛋白:ras(GTP结合蛋白结合蛋白)核调节蛋白核调节蛋白:myc(转录活化蛋白转录活化蛋白)细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白:cyclin、CDK (周期素依赖激酶周期素依赖激酶)2 2、原癌基因的激活：、原癌基因的激活：(1)(1)激活方式激活方式:突变突变:基因结构改变基因结构改变,产生具

3、有异常功产生具有异常功 能的癌蛋白能的癌蛋白.基因过度表达基因过度表达:基因结构未变基因结构未变,由于调由于调 节水平的改变所致节水平的改变所致.(2)(2)突变突变(mutation):):点突变点突变(point mutation):):ras基因基因结肠癌、肺癌结肠癌、肺癌 染色体重排染色体重排(chromosomal rearrangements):):染色体易位、染色体倒转染色体易位、染色体倒转 基因扩增基因扩增(amplification):):N-myc N-myc神经母细胞瘤神经母细胞瘤主要癌基因主要癌基因主要癌基因主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤其

4、活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 分类分类 原癌基因原癌基因 活化机制活化机制 相关人类肿瘤相关人类肿瘤 生长因子生长因子PDGF-PDGF-链链 sis 过度表达过度表达 星形细胞瘤星形细胞瘤,骨肉瘤骨肉瘤FGFFGF hst-1 过度表达过度表达 胃癌胃癌 int-2 扩增扩增 膀胱癌膀胱癌,乳腺癌乳腺癌生长因子受体生长因子受体EGFEGF受体家族受体家族 erb-B1 过度表达过度表达 肺鳞癌肺鳞癌 erb-B2 扩增扩增 乳腺癌乳腺癌,胃癌胃癌 CSF-1CSF-1受体受体 fms 点突变点突变 白血病白血病 ret 点突变点突变 甲状腺癌甲状腺癌信号转导蛋白信号转导蛋白

5、GTPGTP结合蛋白结合蛋白 ras 点突变点突变 肺癌肺癌,结肠癌结肠癌 酪氨酸激酶酪氨酸激酶 abl 易位易位 白血病白血病核调节蛋白核调节蛋白 转录活化因子转录活化因子 myc 易位易位 Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 N-myc 扩增扩增 神经母细胞瘤神经母细胞瘤细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白周期素周期素 cyclinD 扩增扩增 乳腺癌乳腺癌,肝癌肝癌 周期素依赖激酶周期素依赖激酶 CDK4 扩增扩增 黑色素瘤黑色素瘤 分类分类 原癌基因原癌基因 活化机制活化机制 相关人类肿瘤相关人类肿瘤 主要癌基因主要癌基因主要癌基因主要癌基因,其活化方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤其活化

6、方式和相关人类肿瘤其活化方式和相关人类肿瘤 主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤 细胞表面细胞表面 TGF-生长抑制生长抑制 结肠癌结肠癌 E-cadherin 细胞粘附细胞粘附 胃癌胃癌,乳腺癌乳腺癌浆膜下浆膜下 NF-1 神经鞘瘤神经鞘瘤细胞骨架细胞骨架 NF-2 不明不明 神经鞘瘤神经鞘瘤,脑膜瘤脑膜瘤胞浆胞浆 APC 抑制信号传导抑制信号传导 胃癌胃癌,胰腺癌胰腺癌细胞核细胞核 Rb 调节细胞周期调节细胞周期 骨肉瘤骨肉瘤,乳腺癌乳腺癌 p53 大多数人类肿瘤大多数人类肿瘤 WT-1 核转录核转录 肾母细胞瘤肾母细胞瘤

7、 p16 抑制抑制CDK 胰腺癌胰腺癌,食管癌食管癌抑制抑制ras信号传递信号传递调节细胞周期调节细胞周期和调亡和调亡亚细胞定位亚细胞定位 基因基因 功能功能 体细胞相关肿瘤体细胞相关肿瘤(3)癌基因产物引起细胞转化的机制癌基因产物引起细胞转化的机制:生长因子生长因子 生长因子受体生长因子受体 产生突变的信号转导蛋白产生突变的信号转导蛋白 转录因子转录因子 细胞周期调节因子改变细胞周期调节因子改变（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因（二）肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)(tumor suppressor gene)1.正常细胞内存在的编码抑制细正常细

8、胞内存在的编码抑制细胞生长的基因序列。胞生长的基因序列。2.常见肿瘤抑制基因常见肿瘤抑制基因:(1)Rb基因基因:功能功能调节细胞周期调节细胞周期 失活失活受累细胞进入受累细胞进入S期期 持续增生持续增生 (2)p53基因基因:p53蛋白蛋白(野生型野生型):核结合蛋白核结合蛋白DNA修复修复 p53基因突变基因突变:细胞不能进入细胞不能进入G1期和期和DNA 修复修复恶变恶变.正正常常p53 和和突突变变p53基基因因作作用用 NF-1:抑制抑制ras信号传递信号传递 p16:调节细胞周期调节细胞周期 APC:抑制细胞传导抑制细胞传导 WT-1:核转录核转录(3)其它其它 bcl-2:2:抑

9、制细胞凋亡抑制细胞凋亡 bax p53诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡(三三)凋亡调节基因和凋亡调节基因和DNADNA的修复调节基因的修复调节基因 1.1.端粒端粒:染色体末端的染色体末端的DNADNA重复序列，重复序列，其长短与细胞寿命有关。其长短与细胞寿命有关。2.2.端粒酶端粒酶:使缩短的端粒得以恢复。使缩短的端粒得以恢复。体细胞体细胞:无端粒酶无端粒酶,复制复制50-7050-70次。次。生殖细胞生殖细胞 恶性瘤细胞恶性瘤细胞（四）端粒及端粒酶和肿瘤：（四）端粒及端粒酶和肿瘤：端粒酶活性端粒酶活性 复制能力很强复制能力很强单个基因改变单个基因改变不能导致恶变不能导致恶变几个癌基因激活几个癌基因

10、激活两两 个以上抑癌基因失活个以上抑癌基因失活 凋亡调节基因改变凋亡调节基因改变DNA修复基因改变修复基因改变 （五）多步癌变的分子基础（五）多步癌变的分子基础:恶性转化恶性转化MORPHOLOGICAPPEARANCEMOLECULARCHANGENormal epitheliumHyperproliferative epitheliumEarly adenomaIntermediate adenomaLate adenomaCarcinomaLoss or mutation of APC locus on chromosome 5qLoss of DNA methylationMutati

11、on of ras geneon chromosome 12pLoss of tumor suppressoron chromosome 18qLoss of p53 gene on chromosome 17pMolecular model for the evolution of colorectal cancers through the adenoma-carcinoma sequence.(Based on studies of Fearon ER,Vogelstein B:A genetic model of colorectal carcinogenesis.Cell 61:75

12、9,1990.Copyright 1990,Cell Press.)二、环境致癌因素与致癌机制二、环境致癌因素与致癌机制（一）化学致癌因素（一）化学致癌因素 直接作用直接作用直接作用直接作用 易感人群易感人群易感人群易感人群 诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤 烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 白血病白血病白血病白血病 氯乙烯氯乙烯氯乙烯氯乙烯 塑料工人塑料工人塑料工人塑料工人 肝血管肉瘤肝血管肉瘤肝血管肉瘤肝血管肉瘤 苯苯苯苯 白血病白血病白血病白血病 砷砷砷砷 镍镍镍镍 炼镍工人炼镍工人炼镍工人炼镍工人 鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌 铬铬铬铬 镉镉镉镉 接触者接触

13、者接触者接触者化疗病人化疗病人主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤橡胶工人橡胶工人染料工人染料工人矿工矿工农药工人农药工人皮肤癌、肺皮肤癌、肺癌和肝癌癌和肝癌接触者接触者鼻癌、肺癌鼻癌、肺癌前列腺癌、肾癌前列腺癌、肾癌主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤 间接作用间接作用间接作用间接作用 易感人群易感人群易感人群易感人群 诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤诱发的主要肿瘤诱

14、发的主要肿瘤 芳香胺芳香胺 膀胱癌膀胱癌 石棉纤维石棉纤维 矿工矿工多环芳烃多环芳烃 肺癌肺癌 胃癌胃癌亚硝胺亚硝胺 肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌染料工人染料工人橡胶工人橡胶工人胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤吸烟吸烟熏烤鱼肉熏烤鱼肉亚硝酸盐亚硝酸盐污染食物污染食物黄曲霉毒素黄曲霉毒素污染食物污染食物肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌INITIATIONMetabolicactivationDetoxificationExcretionElectrophilicIntermediatesBinding to DNA:Adduct formationDetoxificationDNArepairNormal cellCe

15、ll deathPermanent DNA lesion:Initiated cellCell proliferation:Altered differentiationPRENEOPLASTIC CLONEProliferationAdditionalmutationsMALIGNANT NEOPLASMPROMOTIONFigure 8-42（二）物理致癌因素（二）物理致癌因素1.1.离子辐射离子辐射:x:x、射线射线染色体易位染色体易位 点突变点突变白血病白血病.2.2.紫外线照射紫外线照射:皮肤癌皮肤癌（三）病毒和细菌致癌（三）病毒和细菌致癌 1.RNA1.RNA致瘤病毒致瘤病毒:HT

16、LV-1:HTLV-1淋巴瘤淋巴瘤 HPV:HPV:生殖器区域鳞癌生殖器区域鳞癌 EBV:EBV:淋巴瘤、鼻咽癌淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:HBV:肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌 3.3.幽门螺杆菌幽门螺杆菌:胃恶性淋巴瘤胃恶性淋巴瘤 2.DNA 2.DNA致瘤病毒致瘤病毒:三、影响肿瘤发生、发展的内三、影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制在因素及其作用机制(一一)遗传因素遗传因素 1.1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传:肾母细胞瘤肾母细胞瘤2.2.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传:Bloom:Bloom综合症综合症 易发生白血病易发生白血病.(1)(1)环境因素起协同作用，环境因素起协同作用，环

17、境因素更为重要。环境因素更为重要。(2)(2)对致癌因子易感性。对致癌因子易感性。(3)(3)家族史家族史:乳腺癌、胃肠癌、肝癌、乳腺癌、胃肠癌、肝癌、白血病。白血病。1.1.肿瘤抗原肿瘤抗原:(1)(1)特异性抗原特异性抗原 肿瘤胚胎抗原肿瘤胚胎抗原:AFP 肿瘤分化抗原肿瘤分化抗原:PSA（二（二)宿主对肿瘤的反应宿主对肿瘤的反应肿瘤免疫肿瘤免疫(2)(2)相关抗原相关抗原:2.2.抗肿瘤免疫效应机制抗肿瘤免疫效应机制(1)(1)细胞免疫为主细胞免疫为主:CTL:CTL:对抗病毒所致肿瘤作用明显对抗病毒所致肿瘤作用明显.NKC:NKC:直接杀伤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤细胞.M:M:在溶解瘤细胞中起主要作用在溶解瘤细胞中起主要作用.(2)(2)体液免疫为辅体液免疫为辅:激活补体激活补体 介导介导NKCNKC参加的参加的ADCC.ADCC.3.3.免疫监视免疫监视(1)(1)免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率免疫缺陷病人恶性肿瘤发病率(2)(2)逃脱免疫监视因素逃脱免疫监视因素:无或弱抗原性瘤细胞存活无或弱抗原性瘤细胞存活.MHC MHC MHC MHC表达表达,协同因子协同因子 肿瘤产物抑制免疫反应肿瘤产物抑制免疫反应:TGF-:TGF-细胞毒性细胞毒性T T细胞凋亡细胞凋亡瘤细胞避开攻击瘤细胞避开攻击