中药制剂的新技术与新工艺教学提纲.ppt

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1、中药制剂的新技术与新工艺主主 要要 内内 容容中药制剂研发过程、特点及现代研究中药制剂前处理的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术、新工艺中药制剂发展展望二、中药制剂研究二、中药制剂研究传统制剂与剂型特点组方严格、临床使用时间长，疗效确切组方严格、临床使用时间长，疗效确切：如安宫牛黄丸、六神丸、消渴丸等。剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹（丸：太占36%，药典85年版占62.3%）制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进行制剂制备行制剂制备制备以手工制作为主，效率低但质量好制备以手工制作为主，效率低但质

2、量好l受化学药物制剂影响，发展了受化学药物制剂影响，发展了新的剂型新的剂型 （1）种类：片、胶囊、颗粒、滴丸、口服液、巴布剂及新型给药 系统等。（2）现状：在市场上占主导地位，但以中药制剂为特点的剂型发 展缓慢。l对传统制剂的对传统制剂的剂型改进剂型改进 （1）研究的主要形式：占中药新药批准临床研究品种总数 35.2%（2004年）。（2）成功范例不多：清开灵。（3）多以胶囊、颗粒剂为主：占总数60%（2004年）。（4）政策导向作用：工艺无质的改变。l对传统方的拆方及其对传统方的拆方及其制剂研究制剂研究 （1）缩方研究-苏冰滴丸，参麦注射液 （2）拆方研究-组方合理性：药效影响 （半夏泻心汤

3、）对药材有效成分煎出的影响 二、中药制剂研究二、中药制剂研究现代研究（一）l对中药对中药复方复方制剂的基础研究制剂的基础研究 （1）阐明药效作用:大承气汤与小承气汤、六味地黄丸 （2）有效成分研究(拆方):当归芦荟丸（靛玉红-异靛甲）（3）配伍规律研究(组方机理):半夏泻心汤l中药中药有效部位有效部位制剂研究制剂研究 （1）单味药物：血栓通和康莱特注射液、地奥心血康胶囊等 （2）中药复方：芍药甘草汤：黄酮、苷类、生物碱、多糖类等 （3）新型给药系统研究：绞股蓝总皂苷缓释微丸，茶多酚缓释胶 囊，莪术油肝动脉栓塞微球l中药中药有效成分有效成分及其制剂及其制剂 （1）制剂：长春花碱注射液、喜树碱注射

4、液、灯盏花素注射液、穿心莲内酯片、黄连素片、麻黄素滴鼻液。（2）新型给药系统：石杉碱甲PLGA微球注射剂，紫杉醇脂质体 注射剂，羟基喜树碱长循环脂质体粉针，盐酸青藤碱缓 释微球，青藤碱微丸等。二、中药制剂研究二、中药制剂研究现代研究（二）二、中药制剂研究二、中药制剂研究现代研究（三）l中药中药复方新型给药系统复方新型给药系统 （1）缓释制剂:小金丹漂浮缓释胶囊，左金缓释微丸，（2）口服定位释药制剂:通便通结肠定位胶囊，pH依赖型梯 度释药麝香保心微丸 （3）其它:麝香保心分散片，复方丹参滴丸。l中药制剂的现代中药制剂的现代研究特点研究特点 （1）有效部位或有效成分的研究 （2）新型给药系统的研

5、究 （3）新的生产技术的研究 （4）局限性:中药传统制剂的现代研究不足 以市场为导向的开发研究 资金不足，力量分散 新药研究政策的导向作用二、中药制剂研究二、中药制剂研究市场现状l中药制剂的中药制剂的市场现状市场现状 2009年110月医院各类别中成药采购情况排 序12345制剂类型祛瘀剂 扶正剂 清热剂 祛湿剂 理气剂 采购额/万元155317.9107715.5 34227.7825938.98 13082.16 20092009年年1 11010月医院中成药单品种采购金额排序月医院中成药单品种采购金额排序排 序12345产品名称参麦针剂 生脉针剂舒血宁针剂醒脑静针剂康莱特针剂金额/万元2

6、8305.7 14737.913793.911960.711675.2排 序678910产品名称银杏叶片血塞通针剂丹参滴丸血栓通针剂通心络胶囊金额/万元11619.410133.610029.69085.68631.7二、二、中药制剂研究中药制剂研究成果l现代中药制剂研究成果：现代中药制剂研究成果：中药复方与剂型改进中药复方与剂型改进新制剂组 成原 方药味清开灵牛黄 栀子 珍珠母 板蓝根 黄芩 金银花 水牛角 安宫牛黄丸 11醒脑静注射液麝香 冰片 郁金 栀子 安宫牛黄丸麝香保心丸 麝香 人参提取物 牛黄 肉桂 苏合香 蟾酥 冰片 苏合香丸 15苏冰滴丸苏合香 冰片 苏合香丸冠心苏合丸 苏合香

7、 冰片 乳香（制）檀香 青木香苏合香丸参麦注射液人参 麦冬生脉饮3 中药提取物制剂中药提取物制剂中药提取物制剂中药提取物制剂(思密达和银杏叶制剂占34.8)银杏叶制剂:金纳多(德国26.9%)、达纳康(法国)、舒血宁(北京双鹤)、天保宁(康恩贝)、999银杏叶片(三九)、络欣通(山西傅山)。思密达:黏土中提取有效成分.法国益普生7.04亿欧元(2004年)。日本汉方制剂研究日本汉方制剂研究日本汉方制剂研究日本汉方制剂研究 全球植物药300 亿美元的贸易额中,我国仅占3%,日本70%(2009年)。六神丸(救心丹):国际市场67亿美元/年我国中药出口总额/年。津村株式会社:销售额为6.12 亿美

8、元(1999年)，比我国同年出口中药材、植物药提取物、中成药的总额5.16亿美元还高16%。津村柴苓汤:1991年获FDA批准临床试验。二、中药制剂研究二、中药制剂研究发展趋势l传统中药传统中药复方制剂复方制剂的临床的临床再评价再评价 （1）以保健作用为主的传统中药制剂。（2）以治疗为主的传统中药制剂：加强物质基础研究，建 立中药复方制剂完善的质量评价体系。l中药中药有效部位有效部位及其制剂的研究及其制剂的研究 （1）新的中药有效部位及其制剂的研究：银杏叶制剂，地奥心 血康胶囊。（2）中药有效部位新型给药系统的研究：骨架型缓释制剂，口 服给药定位制剂。l中药中药新剂型新剂型的研究的研究 （1）

9、传统中药制剂剂型的适应性研究：安宫牛黄丸，六神丸。（2）适合于中药复方制剂特点的新剂型研究：大剂量，多组 分，剂型因素研究。l20世纪30年代：柴胡注射液。l50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l2(板蓝 根)注射液”等20多个品种用于临床。l70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的 就有700多种。l中国药典1977年版一部收载23种。如丁公藤注射液、丹参 注射液、毛冬青注射液。l中国药典2000年版一部收载2种：注射用双黄连（冻 干），止喘灵注射液。l2001年2002年：没有一个品种获临床或生产批文。l目前现状：中药药典2005年版一部收载-4种：止

10、咳喘、灯盏细辛、清开灵、注射用双黄连。市场上流通大约75种左右二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究发展历程二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究不良反应 不良反不良反应应过过敏敏反应反应胃肠道胃肠道反应反应心血管系心血管系统统反应反应脏脏器器损害损害呼吸道呼吸道反应反应中枢神经中枢神经系统反应系统反应统计总统计总数（个）数（个）27169555百分率百分率(%）57.43419.110.610.610.6二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究目前主流注射剂有效成分注射液：正清风痛宁（盐酸青藤堿）、莲必治注射液（亚硫酸氢钠穿心莲內酯）挥发油注射液：柴胡注射液、魚腥草注射液、黃瑞香注射液有效部位注射液

11、：猪苓多糖注射液（猪苓多糖）、血塞通注射液（三七总皂苷）、灯盏花素注射液（灯盏花素）、血栓通注射液（三七总皂苷）、雪上一枝蒿总碱注射液（雪上一枝总生物碱）研究难度大大增加（1）原料药材的来源及其质量控制（2）有效物质的制备工艺及其有效性（3）中间体为原料的质量标准（4）成品注射剂的质量标准（5）临床有效性的评价二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究研究现状 二、中药注射剂研究二、中药注射剂研究当前研究思路将临床疗效显著、符合临床应用需要的单方或小复方开发成注射剂：注射用双黄连粉针对传统急症用药进行剂型改进：安宫牛黄丸-清开灵注射液已在应用于临床的中药注射剂进行类型互改：生脉注射液-参麦注射液新的

12、给药系统应用于中药注射剂：紫杉醇脂质体注射液 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术一、超微粉碎技术一、超微粉碎技术概述不同药材有不同的低温脆性范不同药材有不同的低温脆性范围围l羚羊角：最佳低温粉碎温羚羊角：最佳低温粉碎温 度

13、为度为-70-70-60-60l杏杏 仁：最佳低温粉碎温仁：最佳低温粉碎温 为为-160-160-150-150l熟熟 地：最佳低温粉碎温地：最佳低温粉碎温 度为度为-105-105-95-95第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉末的技术。末的技术。一、超微粉碎技术一、超微粉碎技术优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺优优优优 点点点点:a.可粉碎在常温下难以粉碎的药材可粉碎在常温下难以粉碎的药材 b.提高易燃易爆药品粉碎的安全性提高易燃易爆药品粉碎的安全性 c.防止芳香

14、性、挥发性药材有效成分的损失防止芳香性、挥发性药材有效成分的损失 d.避免产品污染避免产品污染 e.改善物料流动性改善物料流动性 缺点缺点：能耗大，生产成本高一、超微粉碎技术一、超微粉碎技术设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺JB系列超微粉碎振动磨系列超微粉碎振动磨 气流粉碎机气流粉碎机中草药超微气流粉碎中草药超微气流粉碎前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏

15、技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术二、超声提取技术二、超声提取技术概念超声提取超声提取:利用超声波(频率20kHz)具有的机械效应、空化效应及热效应，通过增大介质分子的运动速度，增大介质的穿透力以提取中药有效成分的技术。组织细胞变形植物蛋白变性生物分子解聚二、超声提取技术二、超声提取技术原理(机械效应)超声波在介质中的传播可以使介质质点在其传播空间内产生振动，从而强化介质的扩散、传质，即超声波的机械效应。超声波传播传播辐射压强分子摩擦第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新

16、技术、新工艺微激波二、超声提取技术二、超声提取技术原理(空化效应)介质内部溶解的微气泡在超声波的作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波的空化效应。微气泡微气泡超声波增大共振腔形成植物细胞破裂瞬间闭合成分溶出介质及药材组织导导致致二、超声提取技术二、超声提取技术原理(热效应)超声波在传播过程中，声能不断被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，导致介质本身和药材组织温度升高，促使有效成分的溶解，这就是超声波的热效应。超声波超声波传播传播声能热能介质吸收促促使使温度升高第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺二、超声提取技术二、超声提取技术优点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化

17、的新技术、新工艺提取过程不需要加热提取过程不需要加热提取过程为物理过程提取过程为物理过程溶剂用量少溶剂用量少提取物有效成分含量高提取物有效成分含量高适用于热敏物质适用于热敏物质节省能源节省能源不影响有效成分的生理活性不影响有效成分的生理活性有效成分的提取率高有效成分的提取率高利于精制利于精制前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术

18、大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术相关概念第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺超临界流体超临界流体超临界流体超临界流体(Supercritical fluid,SCF,SF)(Supercritical fluid,SCF,SF)(Supercritical fluid,SCF,SF)(Supercritical fluid,SCF,SF)物质处于其临界温度物质处于其临界温度(Tc)和临界压力和临界压力(Pc)以上的单一相态，即超过气、液两以上的单一相态，即超过气、

19、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流相临界温度和临界压力时的非气、非液流体。体。超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术 在一定温度条件下，应用超临界在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不同成分进行分步萃取的技术。不同成分进行分步萃取的技术。三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术原理A-Tp线线气固平衡升华曲线气固平衡升华曲线B-Tp线线液固平衡熔融曲线液固平衡熔融曲线Tp-Cp线线气液平衡蒸气压曲线气液平衡蒸气压曲线Tp三相点三相点Cp临界点临界点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新

20、工艺三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术原理采用采用COCO2 2超临界流体的原因超临界流体的原因lCOCO2 2的临界温度的临界温度(T(Tc c)为为31.0631.06，接近室温，接近室温lCOCO2 2的临界压力的临界压力(P(Pc c)为为7.39MPa7.39MPa，比较适中，比较适中lCOCO2 2的临界密度为的临界密度为0.448g/cm0.448g/cm3 3，在超临界，在超临界溶剂中属较高的溶剂中属较高的lCOCO2 2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺三、超临界流体萃取技术三、超临界

21、流体萃取技术工艺参数l压力压力l温度温度lCO2流量流量l萃取时间萃取时间l药材粉碎度药材粉碎度第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺Supercritical fluid extraction 三、超临界流体萃取技术三、超临界流体萃取技术优势萃取效率高，无溶剂残留萃取效率高，无溶剂残留萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、萃取过程温度接近室温，尤其适用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质光敏、湿敏物质及芳香性物质可进行高选择性的提取，省去了分离步骤可进行高选择性的提取，省去了分离步骤萃取操作提取完全，有利于中药资源的充萃取操作提取完全，有利于中药资源的充分利用分利用第一部分中药药

22、效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术概念 分子蒸馏分子蒸馏(Molecular Distillation,MD)，是一种利用不同物质分子的是一种利用不同物

23、质分子的平均自由程平均自由程的差的差别，在高真空度下进行别，在高真空度下进行分离纯化分离纯化的连续蒸馏的连续蒸馏过程。过程。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺？自由程自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞自由程：一个分子与其他分子相邻两次碰撞 之间所走过的路程。之间所走过的路程。平均自由程平均自由程(m)m)：某时间间隔内的自由程平均值。：某时间间隔内的自由程平均值。四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术原理从统计学观点来看，在环境压从统计学观点来看，在环境压强和温度相同的条件下，小分子的强和温度相同的条件下，小分子的平均自由程大，大分子的平均自由平均自由程大，大分子的平均自由程小

24、。当程小。当m(大分子大分子)d冷凝面冷凝面-蒸发面蒸发面m(小小分子分子)时，小分子可被冷凝收集，从时，小分子可被冷凝收集，从而实现混合物料的分离。而实现混合物料的分离。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺四、分子蒸馏技术四、分子蒸馏技术优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺优点：优点：蒸馏温度低蒸馏温度低 可有选择性地蒸出目的产物可有选择性地蒸出目的产物工艺简单，不需要使用溶剂工艺简单，不需要使用溶剂 局限性：局限性：单纯的分离，不具备提取功能单纯的分离，不具备提取功

25、能 进样物料及分离后的组分必须为低极性液态进样物料及分离后的组分必须为低极性液态 初期投入较大，生产能力有限初期投入较大，生产能力有限 前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术大孔性树脂的特性大孔性树脂的特性 大大孔孔吸吸附附树

26、树脂脂是是一一种种不不含含交交换换基基团团的的,具具有有大大孔孔结结构构的的高高分分子子吸吸附附剂剂。具具有有多多孔孔性性的的巨巨大网状结构。大网状结构。五、大孔树脂吸附技术五、大孔树脂吸附技术概念大孔树脂柱大孔树脂柱第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺五、大孔树脂吸附技术五、大孔树脂吸附技术原理吸附性原理吸附性原理吸附性原理吸附性原理l吸附力是范德华力或氢键作用的结果吸附力是范德华力或氢键作用的结果筛选性原理筛选性原理筛选性原理筛选性原理l树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用树脂为多孔性结构，具有分子筛的作用第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺 有机化合物根据吸

27、附力的不同及分子量的大小，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。五、大孔树脂吸附技术五、大孔树脂吸附技术优缺点优点优点优点优点 应用范围广应用范围广 理化性质稳定理化性质稳定 分离性能优良分离性能优良 使用方便使用方便 溶剂用量少溶剂用量少 可重复使用，降低成本可重复使用，降低成本缺点缺点缺点缺点 树脂价格贵树脂价格贵 品种有限品种有限 操作繁琐操作繁琐前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子

28、蒸馏技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术六、膜分离技术六、膜分离技术概念膜分离技术：膜分离技术：利用膜的选择性、分离特征，达到浓缩、澄清、分级、纯化、富集等目的。l微孔滤膜微孔滤膜:空气过滤、无菌过滤、预过滤等l超滤膜超滤膜:中药注射液、精制中药提取液等l纳滤膜纳滤膜:工业流体的分离纯化，如食品、制药、水处 理、生物化工等l反渗透膜反渗透膜:双蒸水的制备等第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术原理第一部分中药药效物质提取、

29、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术原理第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术微滤微滤膜特点：微滤膜特点：l截留孔径在0.1UM以上的物质l通常作为超滤、纳滤、反渗透的预过滤l价格便宜第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术超滤超滤膜特点：超滤膜特点：l截留分子量在截留分子量在1000-1000000之间的可溶性之间的可溶性分子分子l通常用于蛋白质、细菌等大分子物质的去除和浓通常用于蛋白质、细菌等大分子物质的去除和浓缩缩l生化、医药产品的分级生化、医药产品的分级第一部分中药药效物质提取、分离与纯

30、化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术超滤的一般工艺流程中药中药水提，粗滤滤液滤液浓缩浓缩液浓缩液澄清药液澄清药液超滤超滤膜、工艺条件优选超滤液超滤液液体制剂液体制剂固体制剂固体制剂预处理：高速离心、微滤、调pH值、热处理冷藏等配液浓缩干燥成型第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术纳滤截留孔径约为截留孔径约为1纳米纳米常用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水常用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水常用于分子量在常用于分子量在100以上有机物质的浓缩以上有机物质的浓缩第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺六、膜分离技术六、膜分离技术反渗透除

31、了水分子可以透过膜外，其他分子及离子除了水分子可以透过膜外，其他分子及离子都被膜截留都被膜截留通常用于纯水的制备，如饮用纯净水等通常用于纯水的制备，如饮用纯净水等是离子交换的最佳替代技术是离子交换的最佳替代技术第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺前处理的新技术、新工艺超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超微粉碎技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超声提取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术大孔树脂吸附技术膜分离技术膜分

32、离技术膜分离技术膜分离技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术概念 冷冻干燥冷冻干燥(freeze-drying)，简称冻干。是指，简称冻干。是指将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华达到去水的目的。利用水的升华达到去水的目的。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术原理在三相点以下的压在三相点以下的压力和温度下，水由力和温度下，水由冰直接变为水蒸气冰直接变为水蒸气升华。升华。根据升华的原理，根据升华的原理，通过控制适当的温通过控制适当的温度及压力，使冰

33、不度及压力，使冰不断变为水蒸气并抽断变为水蒸气并抽走，达到干燥的目走，达到干燥的目的。的。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术设备(冷冻干燥装置)第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺七、冷冻干燥技术七、冷冻干燥技术应用适用于热不稳定性、受热易被破坏的药适用于热不稳定性、受热易被破坏的药物物适用于生物制品及中药粉针剂的制备适用于生物制品及中药粉针剂的制备设备复杂，耗能高，其推广应用受到一设备复杂，耗能高，其推广应用受到一定限制定限制第一部分中药药效物质提取、分离与纯化的新技术、新工艺中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术固体分散技

34、术固体分散技术固体分散技术固体分散技术包合技术包合技术包合技术包合技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术乳化技术乳化技术乳化技术乳化技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术一、固体分散技术一、固体分散技术概述第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料固体分散体：固体分散体：药物与载体混合制成的高度分散的固体药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。分散物。固体分散体固体分散体进一步加工进一步加工胶囊剂胶囊剂片剂片剂软膏剂软膏剂滴丸滴丸栓剂栓剂一、固体分散技术一、固体分散技术成型原理水溶性载体：水溶性载体

35、：增加难溶性药物的溶解度和 溶出速率水不溶性载体：水不溶性载体：延缓药物释放肠溶性载体：肠溶性载体：控制药物在小肠释放速释型固体分散体缓控释型固体分散体肠溶性型固体分散体1.熔融法熔融法2.溶剂法溶剂法3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.溶剂溶剂-喷雾喷雾5.研磨法研磨法一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术熔融法第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物载体共同熔融分散载体熔融药物冷却成型药物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出析出药物药物+载体材料的载体材料

36、的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术溶剂法溶剂法溶剂溶剂熔融法熔融法 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法 适用对热不稳定的药物适用对热不稳定的药物研磨法研磨法 不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。一、固体分散技术一、固体分散技术成型技术 举例举例：隐丹参酮：隐丹参酮PEG固体分散体固体分散体PEG4000熔融隐丹参酮冷却固体分散体干燥、粉碎隐丹参酮不同剂型的比较隐丹参酮不同剂型的比较生生物物利利用用度度溶溶出出度度（%）隐丹参

37、酮不同剂型的比较隐丹参酮不同剂型的比较一、固体分散技术一、固体分散技术优缺点第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料优点：优点：l解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能l解决水溶性药物的缓释和控释问题解决水溶性药物的缓释和控释问题缺点：缺点：l常较软且粘，难以粉碎、过筛常较软且粘，难以粉碎、过筛l可压性差，易老化可压性差，易老化l固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度有一定难度二、制粒技术二、制粒技术概述第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料制粒技术：制粒技术：把粉末、熔融液、水溶液

38、等状态的物料把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小粒状物的技术。加工制成一定形状与大小粒状物的技术。熔融液熔融液进一步加工进一步加工颗粒剂颗粒剂胶囊剂胶囊剂片剂片剂粉末粉末水溶液水溶液加工加工制制粒粒技技术术颗粒颗粒1.湿法制粒湿法制粒2.干法制粒干法制粒3.一步法制粒一步法制粒4.喷雾制粒喷雾制粒二、制粒技术二、制粒技术制粒方法二、制粒技术二、制粒技术制粒方法湿法制粒湿法制粒第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物粉末药物粉末粘合剂粘合剂/润湿剂润湿剂过筛过筛湿颗粒湿颗粒湿颗粒湿颗粒成型成型成型成型干燥干燥整粒整粒影响因素影响因素 药物本身的性质：质地、溶解性、湿热

39、稳定性 润湿剂与粘合剂：蒸馏水、乙醇，PVP、HPMC、CMC-Na、糖浆等 粘合剂选择：物料的性质地、溶解性、湿热稳定性 辅料的用量：80%，根据辅料来选择粘合剂 二、制粒技术二、制粒技术制粒方法干法制粒干法制粒第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物粉末药物粉末辅料辅料混匀混匀压缩压缩压缩压缩大片大片大片大片影响因素影响因素 药物本身的性质：质地、溶解性、湿热稳定性。润湿剂与粘合剂的选择：共聚维酮、PVPk30、胶化淀粉、糊精、硬 脂酸镁等。压辊的压力、转速和进料速度，原则：薄片中央刚刚开裂/颜色一致。制粒机选择：亚历山大、友谊、纳诺、江东华中。板状板状成型成型粉碎粉碎整粒整粒二、

40、制粒技术二、制粒技术制粒方法一步法制粒一步法制粒（流化喷雾制粒、沸腾制粒）（流化喷雾制粒、沸腾制粒）第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物粉末药物粉末辅料辅料喷雾喷雾搅拌搅拌搅拌搅拌成型成型成型成型干燥干燥特点特点 一台设备可完成所有工序，不易污染，操作简单、效率高、易于自动控制。节省辅料、颗粒疏松均匀、流动和可压性好，鸦片后硬度高、崩解快。缺点：颗粒强度小。银翘片：上海中药二厂 粘合剂粘合剂二、制粒技术二、制粒技术制粒方法喷雾制粒喷雾制粒第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物粉末药物粉末辅料辅料混合混合药物溶液药物溶液药物溶液药物溶液成型成型成型成型干燥室热气流干燥室热气

41、流特点特点 干燥速度快，物料受热时间短。干燥物料的温度相对较低，适合于热敏物料的处理。缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。精乌冲剂：贵州神奇药厂。粘合剂粘合剂雾状药液雾状药液中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术固体分散及制粒技术技术固体分散及制粒技术技术固体分散及制粒技术技术固体分散及制粒技术技术包合技术包合技术包合技术包合技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术乳化技术乳化技术乳化技术乳化技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料二、包合技术二、包合技术

42、环糊精的结构第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料二、包合技术二、包合技术制备制备方法制备方法l饱和水溶液法l研磨法l超声波法干燥方法干燥方法l喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料二、包合技术二、包合技术在中药制剂中的应用增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力改变药物剂型，扩大应用途

43、径改变药物剂型，扩大应用途径中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术包合技术包合技术包合技术包合技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术乳化技术乳化技术乳化技术乳化技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术三、微囊化技术三、微囊化技术概述成囊与成球的制备过程通称微囊化固体或液体药物为囊心物包裹在高分子囊材中而成药库型微小胶囊药物溶解/分散在高分子材料基质中形成微球状固体骨架物微囊微球三、微囊化技术三、微囊化技术优点生物相容性靶向性缓释或控释利于配伍液态药物固态化

44、减少失活或刺激性提高稳定性掩味优点优点药物微囊化的常用制备工艺：三、微囊化技术三、微囊化技术制备工艺相分离法液中干燥法喷雾干燥法 缩 聚 法改变条件使溶解状态的成模材料从溶液中聚沉下来，并将囊心物包裹形成微囊将囊材和囊心物分散在液体介质（水或油）中形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法，除去分散相挥发性溶剂，从而制得微囊先将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合物用气流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，囊材凝固于囊心物周围，形成微囊通过在分散相与连接相的界面上发生单体缩聚反应而形成囊膜中药制剂成型的新技术中药制剂成型的新技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术包合技术包合技术

45、包合技术包合技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术乳化技术乳化技术乳化技术乳化技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术四、乳化技术四、乳化技术概述W/O型型l水为分散相，分散在油中。水为分散相，分散在油中。O/W型型l油为分散相，分散在水中。油为分散相，分散在水中。W/O/W型型l复乳复乳第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料乳剂的基本类型乳剂的基本类型乳剂的基本类型乳剂的基本类型四、乳化技术四、乳化技术乳化设备第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料电动搅拌机电动搅拌机胶体磨胶体磨超声波乳化器

46、超声波乳化器高压乳匀机高压乳匀机高速搅拌器高速搅拌器四、乳化技术四、乳化技术自乳化药物传递系统 主要特征：主要特征：主要特征：主要特征：在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动的促 使下自发形成使下自发形成O/W型乳剂。型乳剂。特点：特点：特点：特点：l可提高脂溶性或水难溶性的药物的溶出度，改善吸收；l微乳界面积大，表面张力低，易于通过胃肠壁的水化层，增加穿透性，促进吸收；l微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子通过胃肠道上皮细胞时的障碍。l该给药系统若能成功地用于中药制剂中，将解决许多中药的水溶性差、吸收差的重大难题。如：莪术油自乳化制剂中药制剂成

47、型的新技术中药制剂成型的新技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术固体分散技术包合技术包合技术包合技术包合技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术微型包囊技术乳化技术乳化技术乳化技术乳化技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术缓释及控释技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术脂质体制备技术mm缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂按要求缓慢地非恒速释放药物；mm控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物；mm迟释制剂迟释制剂迟释制剂迟释制剂给药后不立即释放药物的制剂（肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂）。五、缓释及控释技术五、缓释及控释技术缓控释制剂与普通制剂比较缓

48、控释制剂与普通制剂比较:项目项目普通制剂普通制剂缓控释制剂缓控释制剂血浓维持血浓维持t 短短 长长药物载体药物载体 淀粉、蔗糖等淀粉、蔗糖等 聚合物聚合物EC、EVA等等临床使用临床使用 不便、量大、频繁不便、量大、频繁 方便、量小、次数少方便、量小、次数少 适用于适用于 短暂治疗短暂治疗 长期防治长期防治 不良反应不良反应 较大较大 较小较小 研究制造研究制造 简单、粗糙简单、粗糙 复杂、精密复杂、精密缓控释缓控释WhichisWhichisyouryourfavorite?favorite?最低有效血浓最低有效血浓最低有效血浓最低有效血浓最低中毒浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低中毒浓度普通

49、制剂普通制剂普通制剂普通制剂（h h）C C缓释制剂缓释制剂缓释制剂缓释制剂控释制剂控释制剂控释制剂控释制剂治治治治疗疗疗疗窗窗窗窗advantagesadvantages 表表1.1.20002005年全球年全球DDS市场销售额（亿美元）市场销售额（亿美元）中药缓控释制剂中药缓控释制剂概念：概念：中药缓控释制剂中药缓控释制剂又叫中药缓控释给药系统，又叫中药缓控释给药系统，是指通过科学的方法延缓是指通过科学的方法延缓药物在体内的释放、吸收、药物在体内的释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延代谢和排泄过程，从而延长药物作用时间或减轻药长药物作用时间或减轻药物不良反应的制剂物不良反应的制剂.研究对象研

50、究对象:中药的有效单中药的有效单体化合物、有效部位，以体化合物、有效部位，以及单味药和复方中药及单味药和复方中药中药缓控释制剂适用于病情较重或病程较长，需要长期用药的慢性病。抗心脑血管疾病药抗心脑血管疾病药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药肝炎防治药物肝炎防治药物抗风湿类风湿药物抗风湿类风湿药物免疫功能调节药物免疫功能调节药物、中药缓控释制剂适应症中药缓控释制剂适应症国内中药口服缓释制剂的介绍国内中药口服缓释制剂的介绍中药单体化合物口服缓释制剂中药单体化合物口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂中药单体化合物口服缓释制剂中药单