制药企业环境在线监测系统教学资料.ppt

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1、制药企业生产制药企业生产(shngchn)(shngchn)环环境在线监测系统境在线监测系统第一页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规(fgu)日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第二页，共63页。“产品产品产品产品+定制定制定制定制”相结合的相结合的相结合的相结合的开发模式保护开发模式保护开发模式保护开发模式保护企业投资企业投资企业投资企业投资 软件软件软件软件平台技术平台技术平台技术平台技术为系统为系统为系统为系统集成提供高集成性、扩集成提供高集成性、扩集成提供高集成性、扩集成提供高集成性、扩

2、展性展性展性展性 个性化个性化个性化个性化的信息化的信息化的信息化的信息化建设策略确保系统的实建设策略确保系统的实建设策略确保系统的实建设策略确保系统的实用性用性用性用性 丰富丰富丰富丰富的制药企业非现场的制药企业非现场的制药企业非现场的制药企业非现场实时管控信息化建设经验实时管控信息化建设经验实时管控信息化建设经验实时管控信息化建设经验保证产品质量保证产品质量保证产品质量保证产品质量创新创新(chu(chungxnngxn)高效高效(o(o xio)xio)专业专业(zhu(zhuny)ny)合作合作源于源于源于源于维远维远维远维远的信息化的信息化的信息化的信息化技术及产品技术及产品技术及产

3、品技术及产品为企业提供为企业提供为企业提供为企业提供完善完善完善完善的信息化方案的信息化方案的信息化方案的信息化方案维远泰克公司维远泰克公司第三页，共63页。LightHouseLightHouse公司公司(n(n s)s)Lighthouse Worldwide Solutions 提供涵盖几乎所有污染控制系列解决方案提供涵盖几乎所有污染控制系列解决方案(包包括空气微粒计数，液体微粒计数，空气分子污染，静电控制，温湿度，总有机碳括空气微粒计数，液体微粒计数，空气分子污染，静电控制，温湿度，总有机碳监测等监测等)。这些解决方案现今被广泛应用在制药，半导体，数据存储，生物技术，。这些解决方案现今

4、被广泛应用在制药，半导体，数据存储，生物技术，航天，防御和汽车航天，防御和汽车(qch)喷涂等领域中；喷涂等领域中；第四页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规(fgu)日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第五页，共63页。颗粒对工艺流程起负作用 改变化学成分 影响稳定性 影响纯度 影响安全(nqun)影响可靠性污染影响工艺流程的”良品率”增加生产成本增加保养或维修费用增加持有成本减少了重要设备的投资回报率“最坏结果”设备没到使用寿命就坏了病人生病或死亡药品，生物制品药品，生物制品(shn w zh

5、 pn)(shn w zh pn)注射剂中颗粒造成血管堵塞注射剂中颗粒造成血管堵塞注射剂中微生物造成人体感染注射剂中微生物造成人体感染医疗器械医疗器械器械内医疗涂层粘附性差有可能会造器械内医疗涂层粘附性差有可能会造成管路阻塞成管路阻塞医用和照相用胶卷医用和照相用胶卷颗粒污染会影响影像完全恢复颗粒污染会影响影像完全恢复我们为何(wih)关注颗粒计数?第六页，共63页。活体(hu t)颗粒计数可被培养将成长为”群体”需要最适宜的生长媒质需要充分的孵化可计数为群体-构成单位活体(hu t)单位非活体颗粒非活体颗粒(kl)(kl)计数计数包括所有类型的物质包括所有类型的物质固体颗粒固体颗粒(kl)(k

6、l)纤维纤维微生物微生物皮肤脱落物皮肤脱落物空气(kngq)颗粒监测第七页，共63页。颗粒(kl)大小Human hair头发头发(tu fa):75-100 mVisible可见可见(kjin)物物:35-50 mBacteria细菌细菌:2 to 8 m面包霉面包霉第八页，共63页。颗粒(kl)大小Bacterium细菌细菌2-8 m5 m0.5 mVirus病毒病毒(bngd):0.001 mBacteria 细菌细菌(xjn)Pencil cells铅笔沫铅笔沫第九页，共63页。空气(kngq)中颗粒的分布20m=重力因素起主导作用重力因素起主导作用0.1m=静电吸引静电吸引(xyn)

7、和发散起主导作用和发散起主导作用第十页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规(fgu)日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第十一页，共63页。激光(jgung)粒子计数器采集、计数、数据显示同步显示用激光技术来逐个识别颗粒大小(dxio)广泛在空气、液体及真空环境下3种类型：光阻法、光散射法、凝聚核法第十二页，共63页。侦测范围(fnwi)CNC凝聚核凝聚核Light Scattering光散射光散射Light Blocking光阻光阻1m0.1m10m100mnm第十三页，共63页。光散射法颗粒(

8、kl)计数仪在所有的颗粒计数系统中包含三个基本元素(yun s)传感器传感器利用激光散射原理探测颗粒数进样系统样品通过真空泵抽取被传送到传感器计数电路系统颗粒被计数并在显数屏或软件中显示第十四页，共63页。PrinterDisplayControl ElectronicsSerialData OutSensorSample inletFlow MonitorPumpFilterSampleexhaustSensor传感器Counter计数器计数器Pump泵泵Output输出输出(shch)光散射(snsh)计数仪典型构成第十五页，共63页。光散射计数(j sh)仪工作原理Laser 激光(jg

9、ung)Detector光感器MirrorParticle颗粒(kl)Light Trap光阻器Detector Output No ParticleMirror反光镜Detector Output with Particle第十六页，共63页。高能量的激光二极管稳定的光学系统经过了耐久性测试 确认(qurn)了激光的使用寿命经过加速老化试验表明，仪器至少可以使用10年以上Accelerated Tests at 75 Degrees Celsius and Full Power第十七页，共63页。颗粒(kl)大小颗粒(kl)越大，输出脉冲就越大第十八页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定

10、义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式(fngsh)连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第十九页，共63页。洁净室空气颗粒监测(jin c)的标准制药厂的药品无菌化生产FDA Guidance for IndustrySterile Drug Products Produced by Aseptic Processing 无菌药品生产的无菌处理(chl)EU GMP Annex IManufacture of Sterile Medicinal Products 无菌药品的生产中国2010GMP征求意见稿第二十页，共63页。首次公布时间(

11、shjin)1987年6月新版本公布：2004年9月公布的数据要求公制化立方英尺-立方米1个立方米=35.31立方英尺涉及ISO 14644-1FED209E百级ISO 5级针对0.5um限制颗粒数量3520个/立方米 FDA工业(gngy)指导意见第二十一页，共63页。主要关注潜在的产品暴露区，定义2个区域(qy)Critical(similar to Grade A)关键区Controlled(similar to Grade C or D support areas)受控区监控0.5微米采样点位置“Not more than 1 foot away from the work site,

12、within the airflow,and during filling/closing operations”在气流中和罐装区离工作区域(qy)不能大于1英尺FDA的工业指导(zhdo)意见第二十二页，共63页。Contains Nonbinding Recommendations Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and filling/closing operations would be of appropriate particle quality when it has

13、 a per-cubic-meter particle count of no more than 3520 in a size range of 0.5 m and larger when counted at representative locations normally not more than 1 foot away from the work site,within the airflow,and during filling/closing operations.This level of air cleanliness is also known as Class 100(

14、ISO 5).We recommend that measurements to confirm air cleanliness in critical areas be taken at sites where there is most potential risk to the exposed sterilized product,containers,and closures.The particle counting probe should be placed in an orientation demonstrated to obtain a meaningful sample.

15、Regular monitoring should be performed during each production shift.We recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system.These systems are capable of collecting more comprehensive data and are generally less invasive than portable particle counters.From Section IV.Buil

16、dings and Facilities,Sub-part A,Critical Area Class 100(ISO 5)“Nonviable particle monitoring with a remote counting system is generally less invasive than the use of portable counting units and provides the most comprehensive data.”通常使用远地安装计数系统监测颗粒通常比使用便携式颗粒计数器少通常使用远地安装计数系统监测颗粒通常比使用便携式颗粒计数器少侵入流程侵入流程

17、,且提供最全面且提供最全面(qunmin)的数据的数据FDA的工业指导(zhdo)意见第二十三页，共63页。EU GMP Annex I优质生产的指导无菌产品的生产2003年9月生效关注无菌区域的颗粒测试干涉性过滤器的有效性这是个诊断工具5微米的采样5微米可以被看作一个对于有机生命体和规范的指导性问题(wnt)理论上，在合适的过程环境中应该不会出现5微米的颗粒会被偶然性的监测到趋势需要被调查第二十四页，共63页。修正了A区和B区的5微米限制提到了在A区和B区的连续监测(jin c)介绍了日常测试必须采满1个立方米From EU Annex 1“The guidance has been rev

18、iewed in the light of the international standard EN/ISO 14644-1 and amended in the interests of harmonisation but taking into account specific concerns unique to the production of sterile medicinal products.”指指导意见参考了导意见参考了ISO14644，规定，规定(gudng)了无菌了无菌产品的关注点产品的关注点2003年9月EU附录(fl)1的改动第二十五页，共63页。EU GMP附录1

19、中对于连续(linx)监测的描述“A continuous measurement system should be used for monitoring the concentration of particles in the grade A zone,and is recommended for the surrounding grade B areas.”在在A区监测颗粒浓度应当使用一个连续测量的系统区监测颗粒浓度应当使用一个连续测量的系统,而且而且(r qi)建议包围建议包围A区的区的B区也是区也是这样做这样做.第二十六页，共63页。EUGMP 2003年的修改(xigi)Limi

20、ts at 5 microns for Class A and B A区区B区的区的5微米微米(wi m)限制限制0 per cubic meter 1 per cubic meter允许允许1个个/立方米立方米第二十七页，共63页。EU附录(fl)1摘要 明确的明确的:还有疑问的还有疑问的:Encourage monitoring of both 0.5 and 5 micron particles鼓励监测鼓励监测0.5微米和微米和5微米微米Mandate one cubic meter sample volume during aseptic processing(monitoring)要

21、求对无菌过程至少测试要求对无菌过程至少测试1个立方米的容积个立方米的容积Strongly recommend near-continuous or continuous monitoring during aseptic processing强烈推荐接近连续和连续监测无菌过程强烈推荐接近连续和连续监测无菌过程Mandate during qualification that a full cubic meter but taken at each sample position;cubic meter can be total volume of sampling at several pos

22、itions测试测试1个立方米的体积可以是一个地点或几个地点的累加个立方米的体积可以是一个地点或几个地点的累加Demands stricter limits at 5 microns than ISO 14644-1:one particle per cubic meter要求要求5微米的微米的颗粒不超过颗粒不超过1个个Require a severe response to isolated,transient,low-level contamination events要求一个服务响应，可以迅速分离出微污染事件要求一个服务响应，可以迅速分离出微污染事件Note:Revision of EU

23、 Annex 1 is in process;final draft not until late 2007注释：注释：EU附录附录1对于过程的规定，在对于过程的规定，在2007年最终定稿年最终定稿Proposed minor revisions of the EU Annex 1 have evolved into a major review and potential revision of the entire annex.对于对于EU附录附录1的细微修正提议最终发展的细微修正提议最终发展(fzhn)成为一个大的讨论，有可能对整个附录进行修改成为一个大的讨论，有可能对整个附录进行修改第

24、二十八页，共63页。2008年 EUGMP 的最新改动(gidng)2008年2月14日，欧盟药典委员会对2003年版EU GMP Annex 1 的争议(zhngy)部分重新进行了讨论，并修改了要求第二十九页，共63页。2008年版ISO与EUGMP的区别(qbi)It should be noted that this follows the sampling guidelines of EN ISO 14644-1.For Grade A,the airborne particle classification is*ISO 4.8 and is dictated by the limi

25、t for particles 5.0 m,which is 20 particles per cubic meter.第三十页，共63页。每个采样(ci yn)点采样(ci yn)容积的明确采样点数量(shling)：NL=A NL是最小的采样点数量(shling)，A是房间的面积ISO 要求的采样容积：VS是采样容积，Cn,m 是某粒径的限值第三十一页，共63页。2010年新版GMP征求意见稿附录(fl)1无菌药品第九条：无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别第十条：应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 解读(ji d)：明确规定了洁净室颗粒的动态监测。中国GMP对颗粒要求(yoqi)的解

26、读第三十二页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规(fgu)日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第三十三页，共63页。洁净室颗粒检测(jin c)的三个方式人工(rngng)方法使用便携式或手持式顺序式多路采样器在线连续监测方法使用远程传感器或便携式第三十四页，共63页。人工巡检:优点(yudin)和缺点优点缺点简单简单不同间隔值会发生变化灵活探头的位置每次会发生变化初始投资低有可能对工艺流程造成侵害 传统的采样方法 高计数常常没法通知到生产工人劳动力成本高通常不是连续的第三十五页，共63页。顺序(

27、shnx)监测:优点和缺点优点缺点采样频次多不能改变取样位置连续一致的采样位置 会错过颗粒事件能统计历史数据颗粒会在管路传输中损失一致性的数据能进行 SPC 分析 需要额外的泵来维持所有管路的稳定流量能成为 FMS 的一部分只需要标定单台计数仪第三十六页，共63页。在线连续(linx)监控第三十七页，共63页。连续(linx)监控点安装实例第三十八页，共63页。在线(zi xin)连续监控优点缺点连续的采样点需要策略计划同时监测所有的点较大的初始投资建立统计数据库每台计数仪都要标定将颗粒事件和过程活动结合起来 产生大量的数据要处理和分析快速的操作员反馈第三十九页，共63页。目录(ml)公司简介

28、颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统(xtng)布点及配件系统(xtng)监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第四十页，共63页。ISO 14644-1 的计算方法采样点数量的计算：采样点数量的计算：洁净区面积洁净区面积(min j)=80 m(min j)=80 m8080开根号开根号=8.94=8.94进位到下一个整数进位到下一个整数=9=9个采样点个采样点10 m8 m冷冻干燥器冷冻干燥器 1冷冻干燥器冷冻干燥器2小瓶洗涤系小瓶洗涤系统统平均(pngjn)的至少布置着9个采样点158234976第四十一页，共63页。按照生产(shngc

29、hn)的需要布置点数冷冻干燥器冷冻干燥器1冷冻干燥器冷冻干燥器 21234567小瓶洗涤小瓶洗涤(xd)系统系统当前的冷冻干燥机需要小瓶可能没完全被封口,于是保持位置靠近“4”代表一些危险“7”号位提供B级区评估,由于靠近门,所以可能能最早指示出压力平衡问题如果产品还没被完全封口,因为装填区在冷冻干燥机之前(zhqin)应当是A级区,所以“5”和“6”号位需要测量,第四十二页，共63页。165432位置示意图位置示意图1 1号点位于放置空瓶区，该位置经常号点位于放置空瓶区，该位置经常有人员活动，易产生颗粒事件有人员活动，易产生颗粒事件2 2号点位于液体罐装区，该位置是生号点位于液体罐装区，该位

30、置是生产关键点，颗粒事件将直接影响质量产关键点，颗粒事件将直接影响质量3 3号点位于封盖区，该位置也是生产号点位于封盖区，该位置也是生产的关键点，过了这一区域产品将密封的关键点，过了这一区域产品将密封4 4号点位于放置滴头区，有人员活动，号点位于放置滴头区，有人员活动，易产生颗粒易产生颗粒5 5号点位于放置瓶盖区，有人员活动，号点位于放置瓶盖区，有人员活动，易产生颗粒易产生颗粒6 6号点位于门的附近，为背景监控点，号点位于门的附近，为背景监控点，该位置人员进出频繁，能反映该位置人员进出频繁，能反映(fnyng)(fnyng)整个环境的背景整个环境的背景第四十三页，共63页。没有(mi yu)法

31、规上的指导原则No requirements or advice from FS 209E,ISO 14644-1,FDA Guidelines,EU GMP Annex I,etc.when conducting monitoring of the process各类标准没提供对流程进行监测的要求和建议监测的取样(qyng)探头数量第四十四页，共63页。2.2.取样点靠近操作员的操作点取样点靠近操作员的操作点3.3.举例举例:4.4.出瓶器工作台出瓶器工作台5.5.灌注针灌注针6.6.封盖封盖(fn i)(fn i)过程过程1.在接近暴露的产品处取样通常在接近工作高度和产品暴露处如是(r s

32、h)无菌灌装,指导要求取样空气接近产品暴露成分处至少12”(30 cm)1 英尺以内英尺以内(12 英寸英寸 or 30厘米厘米)放置取样(qyng)探头第四十五页，共63页。u 粒子计数传感器粒子计数传感器u空气参数环境探头：温度，湿度，风速，压差空气参数环境探头：温度，湿度，风速，压差u通讯设备：数据通讯设备：数据(shj)(shj)转换，报警设备等转换，报警设备等u动力设备：电源动力，取样动力动力设备：电源动力，取样动力u软件处理设备：实时监控软件软件处理设备：实时监控软件系统(xtng)设备组成第四十六页，共63页。5104V型远程粒子传感器316L不锈钢外壳，完全适合VHP及其他日常

33、消毒方式(fngsh)2个通道（0.5/5.0m）RS-485的通讯方式(fngsh)低压直流电(6 to 8 vDC)在线(zi xin)监测系统-颗粒传感器第四十七页，共63页。l湿度(shd)3%的精度 l温度 +-1l输出:0 到 5 伏 或 4到20毫安l压差范围：0.1 到 2.5厘米 水柱的测量范围l输出(shch):0 到 5 伏 或 4到20毫安温湿度，压差(y ch),风速环境探头l30 到 200 英尺/分钟 3%的误差l输出:0 到 5伏 或者 4 到 20毫安第四十八页，共63页。l旋片干式真空泵l绝对压力：150 1000mbarl处理空气相对湿度要求：30 90l

34、无法处理湿度过大，水蒸汽，侵蚀性气体和危险(wixin)的混合气体，油雾等l设备第一次运行7000小时，应检查叶片装况l以后运行应每1000小时，进行复查。真空泵第四十九页，共63页。集成(j chn)控制柜第五十页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定义及危害激光(jgung)粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第五十一页，共63页。LMSLMS软件软件(run(run jin)jin)用户用户(yngh)权限权限车间车间(chjin)浏览浏览状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出第五十二页，共

35、63页。LMSLMS软件软件(run(run jin)jin)用户用户(yngh)权限权限车间车间(chjin)浏览浏览 状态显示状态显示 记录记录 数据曲线数据曲线 输出输出第五十三页，共63页。LMSLMS软件软件(run(run jin)jin)用户用户(yngh)权限权限车间车间(chjin)浏览浏览 状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出第五十四页，共63页。LMSLMS软件软件(run(run jin)jin)用户用户(yngh)权限权限车间车间(chjin)浏览浏览 状态显示状态显示 记录记录 数据曲线数据曲线 输出输出第五十五页，共63页。LMSLMS软件软件(r

36、un(run jin)jin)用户用户(yngh)权限权限车间车间(chjin)浏览浏览状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出第五十六页，共63页。LMSLMS软件软件(run(run jin)jin)用户用户(yngh)权限权限车间车间(chjin)浏览浏览状态显示状态显示 记录记录数据曲线数据曲线 输出输出第五十七页，共63页。目录(ml)公司简介颗粒的定义及危害激光粒子计数器洁净室颗粒检测法规日常检测方式连续(linx)监测系统布点及配件系统监控软件LMS Pharma Edition公司业绩第五十八页，共63页。公司业绩公司业绩LightHouse维远泰克维远泰克制药行业

37、制药行业(hngy)客客 户户数数 量量型号型号联联系人系人联联系系电话电话广州三菱制广州三菱制药药20Remote 5012刘耀刘耀红红020-82220238上海上海罗罗氏制氏制药药WFI16Remote 5104V孙博宏孙博宏13621608117上海上海罗罗氏制氏制药药Rochphin12Remote 5104V孙博宏孙博宏13621608117沈阳三生制沈阳三生制药药12Remote 5104V林旭林旭13309819396苏苏州州东东瑞制瑞制药药8Remote 5104苏苏国国强强0512-6562688北京第一制北京第一制药药5Remote 3104徐徐庆庆伍伍156066617

38、13第五十九页，共63页。公司业绩公司业绩LightHouse维远泰克维远泰克电子行业电子行业客客 户户数数 量量型型 号号联联 系系 人人联联系系电话电话无无锡锡西捷西捷350R3010林天林天鹤鹤13952474071苏苏州西捷州西捷430R3010徐克兵徐克兵13812648740深圳日立福田深圳日立福田489R3010潘公潘公顺顺075583595000#5609深圳日立深圳日立龙岗龙岗400R3014向向华东华东0755-89596372上广上广电电32R3014胡建胡建021-34074600-9122宏力半宏力半导导体体32Manifold 贺贺相声相声021-50808888-

39、81165 深圳富士康深圳富士康 130 R5104 陈伟陈伟 深圳深圳伟创伟创力集力集团团 60 R5104 黄希黄希 深圳深圳长长城开城开发发 30 R5104 张经张经理理 深圳日立深圳日立 120 R5104 黄美玲黄美玲第六十页，共63页。公司业绩公司业绩LightHouse维远泰克维远泰克中石油大庆石化公司中石油抚顺石化公司中石油吉林石化公司中石油锦西石化公司中石油辽阳(lio yn)石化公司中石油庆阳石化公司中石油克拉玛依石化公司中石油长庆石化分公司中海沥青股份有限公司中海化学股份有限公司山东华润油脂化学有限公司山东圣奥化工股份有限公司山东红日阿康化工股份公司广东生益科技股份有限

40、公司四川泸天化股份有限公司中石化齐鲁石化公司中石化天津石化公司大庆油田化工集团公司大庆华科股份有限公司深圳水务集团深圳南顺面粉厂深圳地税局东鹏印刷厂深圳国税局国瑞印刷中心深圳市深南电路有限公司深圳麦克(mi k)维尔空调有限公司信利半导体有限公司浙江龙盛股份有限公司山东睿鹰制药集团山东方明药业股份有限公司第六十一页，共63页。联系方式联系方式深圳市维远泰克科技有限公司深圳市维远泰克科技有限公司区域经理：陈志军区域经理：陈志军电话电话:0755-25452175手机：手机：13691713802传真：传真：0755-82880511邮编：邮编：518040E-MAIL： 网址：网址： 地址地址(dzh)：深圳市福田区天安数码城：深圳市福田区天安数码城F4.8栋天济大厦栋天济大厦3D-18室室第六十二页，共63页。第六十三页，共63页。