跨膜运输与信号传递.ppt

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1、l酪氨酸激酶 胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；核内酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；受体酪氨酸激酶（RTKs）：Signaling ligands of RTKs:1.Nerve growth factor(NGF)2.Platelet-derived growth factor(PDGF)3.Fibroblast growth factor(FGF)4.Epidermal growth factor(EGF)5.insulin and insulin-like GF(IGF-1)6.vascular endothelial factor(VEGF)1 1、受体酪氨酸激酶、

2、受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶（RTKRTK）Figure15-47Six subfamilies of receptor tyrosine kinases.Onlyoneortwomembersofeachsubfamilyareindicated.Notethatthetyrosinekinasedomainisinterruptedbyakinaseinsertregioninsomeofthesubfamilies.Thefunctionalsignificanceofthecysteine-richandimmunoglobulinlikedomainsisunkno

3、wn.1.Epidermalgrowthfactor(EGF)2.insulinandinsulin-likeGF(IGF-1)3.Nervegrowthfactor(NGF)4.Platelet-derivedgrowthfactor(PDGF)5.Fibroblastgrowthfactor(FGF)6.vascularendothelialfactor(VEGF)7.ephrins(Eph)v Ligand binding leads to autophosphorylation of RTK受体酪氨酸激受体酪氨酸激受体酪氨酸激受体酪氨酸激酶的二聚化和酶的二聚化和酶的二聚化和酶的二聚化和

4、自磷酸化自磷酸化自磷酸化自磷酸化l信号分子间的识别结构域信号分子间的识别结构域SH2结构域（Src Homology 2 结构域）：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。SH3结构域（Src Homology 3 结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。PH结构域（Pleckstrin Homology 结构域）：与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。l受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有Ras途途径径、PI3K途途径、磷脂酰肌醇途径等径、磷脂酰肌醇途径等。l小G蛋白l小G蛋白（Small G Protein）因分子量只有2030KD而得名，同样具有GTP酶活性，在多种细

5、胞反应中具有开关作用。第一个被发现的小G蛋白是Ras，它是ras基因的产物。其它的还有Rho，SEC4，YPT1等，微管蛋白亚基也是一种小G蛋白。l小G蛋白的共同特点：当结合了GTP时即成为活化形式，这时可作用于下游分子使之活化，而当GTP水解成为GDP时（自身为GTP酶）则回复到非活化状态。这一点与G类似，但是小G蛋白的分子量明显低于G。l在细胞中存在着一些专门控制小G蛋白活性的小G蛋白调节因子，有的可以增强小G蛋白的活性，如鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor,GEF）和鸟苷酸解离抑制因子（Guanine nucleotide dissoci

6、ation Inhibitor,GDI），有的可以降低小G蛋白活性，如GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein,GAP）。Inthecell,RasactivityisregulatedbyGAPs(GTPaseActivatingproteins)l受体酪氨酸激酶（RTK）结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的RTK激活Ras，由活化的Ras引起蛋白激酶的磷酸化级联反应。lRas蛋白要释放GDP，结合GTP的才能激活，GDP的释放需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与；Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，因此不能直接和受体结合，需要接头蛋

7、白（如Grb2）的连接，接头蛋白通过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过SH3与Sos结合，Sos与膜上的Ras接触，从而活化Ras。lRas本身的GTP酶活性不强，需要GTP酶活化蛋白（GAP）的参与，使Ras结合的GTP水解而失活，GAP具有SH2结构域可直接与活化的受体结合。l Ras Ras信号途径信号途径信号途径信号途径vSteps in activation of Ras by RTKsPhosphotyrosinesofRTKactasbindingsitesforaspecificSH2proteincalledGRB2(Growthfactorreceptorbindin

8、gproteininmammalian).GRB2isnotaproteinwithcatalyticactivity,butonethatfunctionssolelyasanadaptermoleculethatlinksotherproteinsintoacomplex.Sos(sonofsevenless)isaguaninenucleotideexchangefactorforRas(Ras-GEF)WhenaligandbindstotheRTKandrecruitstheGrb2-Sostotheinnersurfaceofthemembrane,theSosproteinbin

9、dstoRascausingGDP/GTPexchange,thusactivatingRas.l 蛋白激酶的磷酸化级联反应：l Ras 蛋白与 Raf 的N端结构域结合并使其激活，Raf 是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又称MAPKKK）l 活化的 Raf 结合并磷酸化另一种蛋白激酶 MAPKK，使其活化。l MAPKK又使 MAPK 的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活。l MAPK 为有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），属丝氨酸/苏氨酸残激酶。活化的 MAPK 进入细胞核，可使许多转录因子活化，如将Elk-1激活，促进

10、c-fos，c-jun的表达。l RPTK-Ras 信号通路可概括如下：l 配体RTKadaptorGEFRasRaf（MAPKKK）MAPKK MAPK进入细胞核转录因子基因表达。v MAP-kinase serine/threonine phosphorylation Pathway activated by RasRas-activated phosphorylation cascadeMAPkinase=mitogen-activatedproteinkinase;MAP-KKK=Raf(Ser/Thr-PK)vRTK-Ras signaling pathwayRas-GEFRafis

11、aPKthattriggersMAP-Kpathwayc-fos,c-junCellproliferationRTK-Ras Pathway2、受体丝氨酸、受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 （receptor serine/threonine kinasesreceptor serine/threonine kinases）l是单次跨膜蛋白受体，在胞内区具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，以异二聚体行使功能。主要配体是转化生长因子-s（transforminggrowthfactor-s，TGF-s）家族成员，包括TGF-1TGF-5，这些成员具有类似结构与功能，对细胞具有多方面的效应。依细胞类型

12、不同，可能抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中的诱导信号等。l单次跨膜蛋白受体，受体胞内区具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配体与受体结合激发该酶活性。l可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。l与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。l白细胞表面的CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。l逆转RTK效应。3 3、受体酪氨酸磷酯酶、受体酪氨酸磷酯酶、受体酪氨酸磷酯酶、受体酪氨酸磷酯酶（receptor tyrosine phosphatasesrecept

13、or tyrosine phosphatasesreceptor tyrosine phosphatasesreceptor tyrosine phosphatases）l单次跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部位，胞内段为鸟苷酸环化酶催化结构域。l 分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）或BNP。l当血压升高时，心房肌细胞分泌ANP，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。l信号途径为：l配体受体鸟苷酸环化酶cGMP依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG）靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化而活化。4 4、受

14、体鸟苷酸环化酶（、受体鸟苷酸环化酶（、受体鸟苷酸环化酶（、受体鸟苷酸环化酶（receptor guanylate cyclasereceptor guanylate cyclase）l包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不不具具有有酶酶活活性性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAK），信号途径为JAKSTAT或RAS途径。lJAK（janus kinase）属非受体酪氨酸激酶家族。lJAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）。5 5、细胞

15、因子受体超家族、细胞因子受体超家族、细胞因子受体超家族、细胞因子受体超家族（tyrosine kinase associated receptortyrosine kinase associated receptor）JAK/STAT Pathway配体与受体结合导致受体二聚化；二聚化受体激活JAK；JAK将STAT磷酸化；STAT形成二聚体，暴露出入核信号；STAT进入核内，调节基因表达。TheJak-STATsignalingpathwayavtivatedby-interferon.Providingafasttracktothenucleus.MBC885:15-631.Recogni

16、tion of the stimulus by a specific plasma membrane receptor.2.Transfer of a signal across the plasma membrane.3.Transmission of the signal to effector molecules within the cell,which causes a change in cellular activities.4.Cessation of the cellular response due to inactivation of the signal molecul

17、e.vSignal transduction pathways consist of a series of stepssignal magnification四、由细胞表面整合蛋白介导的信号传递四、由细胞表面整合蛋白介导的信号传递整合蛋白与粘着斑导致粘着斑装配的信号通路有两条 粘着斑的功能：一是机械结构功能；二是信号传递功能 通过粘着斑由整合蛋白介导的信号传递通路：由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路由细胞表面到细胞核的信号通路vControlling the assembly of focal adhesionsSignalpathwaythatleadtotheassemblyofthef

18、ibersofafocaladhesion.Rhoisinvolvedinregulatingtheorganizationofthecellsactincytoskeleton.导致粘着斑装配的信号通路1.Themechanical-structuralfunctionoffocaladhesion,whichiscarriedoutbyactinfilamentsandassociatedproteins.2.Signalingfunctionfromextracellularsurfacenucleus(wheretheystimulatethetranscriptionofgenesi

19、nvolvedincellgrowthandproliferation),whichiscarriedoutbytyrosinekinase(SrcandFAK)粘着斑的功能五、细胞信号传递的基本特征五、细胞信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息与蛋白激酶的网络整合信息细胞信号传递的基本特征细胞信号传递的基本特征：具有收敛（convergence）或发散（divergence）的特点细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存细胞以不同的方式产生对信号的适应 蛋白激酶的蛋白激酶的网络整合信息网络整合信息与信号网络系统中的与信号网络系统中的cros

20、s talk A.Convergence:Signals from a variety of unrelated receptors can converge to activate a common effector.B.Divergence:Signals from the same ligand can diverge to activate a variety of different effectors.C.Crosstalk:Signals can be passed back and forth between different pathways(本章内容完）本章内容完）本章内容完）本章内容完）