逆合成分析与合成路线设计.ppt

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1、第六章第六章 逆合成分析法与合成路线设计逆合成分析法与合成路线设计Chapter 66.1逆合成分析法逆合成分析法6.2 合成路线设计合成路线设计逆合成分析法概念逆合成分析法概念逆合成分析法逆合成分析法合成路线设计实例合成路线设计实例复杂合成路线设计复杂合成路线设计合成路线的评价合成路线的评价前前 言言 20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理概念。逆合成分析法由合成目标逆推到合成用起始原料的方法。该方法对现代合成化学有重要贡献，是复杂有机化合物合成的独特有效的途径。6.1 逆合成分析法逆合成分析法 逆合成分析法概念传统有机合成过

2、程：传统有机合成过程：逆合成分析法：逆合成分析法：一级前体A B C二级前体DEFGMN合成子合成子 CoreyCorey的定义的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子生成该分子(或用反向操作使其降解或用反向操作使其降解)的结构单元。的结构单元。在上述结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为CH2=CH2+COOCH3。有效合成子的产生必须以合成的有理结构和反应为依据。亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳、碳-杂原子及环状结构，从而建立起分子骨架。将上述反应的亲电体和

3、亲核体提出来，反应简化为：反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元，也是相应右边物质的合成子合成子。带负电的称为给予合成子（donor synthon,d合成子合成子）；带正电的称为接受合成子（acceptor synthon,a合成子合成子）。目标分子目标分子 亲电体亲电体 亲核体亲核体 给予合成子给予合成子(donor synthon)简称为简称为d合成子合成子 接受合成子接受合成子(acceptor synthon)a合成子合成子带带负负电电 带带正正电电与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称为等价试剂等价试剂。例如：合成子等价试剂-CNKCN-CH2CHOCH3CHO+CH

4、2COCH3BrCH2COCH3依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子等等。官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子;还有自由基合成子（r合成子）、电中性的非自由基合成子（e合成子）。Function Group逆合成转换逆合成转换逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求

5、分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，CoreyCorey将这将这种结构称为种结构称为逆合成子逆合成子(retron)(retron)。上式中的上式中的双箭头表示逆合成转变双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同，和化学反应中的单箭头含义不同.逆合成子逆合成子(retron)(1)逆合成子逆合成子(retron)常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写di

6、s)。它是将目标分子简化最基本的方法。切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。(2)切断切断(dis)逆合成常用术语及简写：连接Con(connection);切断dis(disconnection);重排rearr(rearrangement);官能团互变FGI(function group interconversion);官能团引入FGA(function group addition);官能团除去FGR(funct

7、ion group removal)逆逆合合成成切切断断逆合成连接与重排逆合成连接与重排 逆逆合合成成转转换换 例例1 1：2-2-丁醇的两种切断丁醇的两种切断 第一种切断得到的原料来源方便，为较优路线。例例2 2：叔醇的切断：叔醇的切断 disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-在不同部位将分子切断6.1.2 6.1.2 逆合成分析法逆合成分析法 分子切断部位的选择合适与否，决定合成的成败。通过不同切断部位的分析比较，决定优越切断部位，选择最合理的合成路线。dis b dis b中的合成等价试剂：中的合成等价试剂：苯环被活化；酰

8、氯比烷基卤活泼。苯环被活化；酰氯比烷基卤活泼。因而是优先选择的路线，因而是优先选择的路线，dis a dis a中的合成等价试剂硝基苯钝中的合成等价试剂硝基苯钝化苯环，不反应；化苯环，不反应；dis bdis b中的合成中的合成等价试剂苯环被活化。等价试剂苯环被活化。因而因而dis b是优先切断选择。是优先切断选择。在醇钠存在下，烷基卤会发生消除反应，消除倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择dis b.逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-在逆合成转变中将分子切断在逆合成转变中将分子切断 有些目标分子往往不是由合成子构成，合成子构成只是其前体，此时需要将目标分子转变到前体，对前体进行

9、切断，再选择合成路线。例如：逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-加入基团帮助切断加入基团帮助切断惰性目标分子中引入羟基。惰性目标分子中引入羟基。目标分子中引入羰基活化目标分子中引入羰基活化目标分子中引入羟基帮助切断切断分析：切断分析：合成路线：合成路线：目标分子中引入酯基帮助切断，利用目标分子中引入酯基帮助切断，利用Michael加成反应合成。加成反应合成。目标分子中引入叁键帮助切断，利用亲核加成反应合成。目标分子中引入叁键帮助切断，利用亲核加成反应合成。逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-在杂原子两侧切断在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和

10、亲核体之间的反应形成，可指导分子框架的建立及官能团的引入。顺式丁烯二醇顺式丁烯二醇合成路线有两种：合成路线有两种：此法此法较较成熟，但成熟，但氯氯丙丙酮为酮为催泪催泪剂剂，操作不方便。，操作不方便。方法一：方法一：方法二：方法二：目标物目标物1-（2，6）-二甲苯氧基异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常药。二甲苯氧基异丙胺盐酸盐是一种抗心律失常药。甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此在甲基阶段甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此在甲基阶段要引入对位氯原子。要引入对位氯原子。【例15】对 分析逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-围绕官能团处切断围绕官能团处切断合成路线合成路线:合成

11、路线合成路线:逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-变不对称分子为对称分子变不对称分子为对称分子 某些表面看起来不对称的目标分子，实际上是潜在的对称分子。合成路线：合成路线：逆合成分析法的一般策略逆合成分析法的一般策略-利用分子的对称性进行切断利用分子的对称性进行切断利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。颠茄酮 先引入羰基，再对称进行反Mannich切断，高度简化目标分子，反推出三种基本原料：哌啶、甲醛和丙酮。几种重要类型目标化合物的简化几种重要类型目标化合物的简化（1)-羟基羰基化合物和,-不饱和化合物的切断 -羟基羰基化合物可通过羟醛缩合反应制备，注意其形成前后分子结构的变化可

12、找出切断途径。例如：例如：【例17】合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：合成路线：羟醛缩合反应羟醛缩合反应二羰基化合物的反应（丙二酸）二羰基化合物的反应（丙二酸）环化和脱羧反应环化和脱羧反应（2）1,3-二羰基化合物的切断二羰基化合物的切断 1,3-二羰基化合物的制备，通常是用克莱森(Claisen)缩合反应。分子内酯缩合叫狄克曼(Dieckmann)环化。不同酯间的缩合产物同样能够用切断法对分子简化。合成路线：合成路线：ab丙酮不能与草酸缩合，但草酸二乙酯却能与丙酮发生Claisen反应,反应如下切断合成(3)1,5-(3)1,5-二羰基化合物的切断二羰基化

13、合物的切断 Michael缩合反应是合成1,5-二羰基化合物的重要反应，是含有活泼氢化合物在,不饱和羰基化合物上的共轭加成反应。可用通式表示如下:例如：例如：【例27】5，5-二甲基-1，3-环己二酮的合成切断合成【例28】合成（10-甲基-1,9,3,4-六氢-2-萘酮）切断：切断：合成路线：合成路线：【例29】合成1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯切断分析：切断分析：合成路线：合成路线：（4 4）1,41,4或或1,6-1,6-二官能团化合物的切断二官能团化合物的切断合成路线：合成路线：合成1,4-二官能团化合物（常见形式如下）一般采用-溴代羰基化合物与烯醇类负离子的亲核取代

14、反应，据此可以对1,4-二官能团化合物进行逆合成分析。烯胺烯胺 烯胺与活泼-羰基卤化物的反应也可应用于,-不饱和酮的合成。例如：例如：饱和环状内酯类化合物可以转换为1，4-二官能团化合物，在其中引入三键进行拆分：-羟基丁酸环合成内酯-羟基羰基化合物可以进行如下拆分：合成路线：取代5-烯-2-酮是1，4-二官能团化合物，拆分及合成路线如下：合成路线（用缩酮保护酮羰基，增加Wittig试剂的选择性）：环己烯衍生物可被氧化成1，6-二羰基化合物，而通过D-A反应可以得到环己烯衍生物：例如：的合成分析（5 5）环加成反应及其切断）环加成反应及其切断 D-A反应在六元环的合成中具有重要价值。当亲双烯体双

15、键带有吸电子基时，反应条件温和，且选择性好。拆分：拆分：方法b虽然路线简捷，但亲双烯体双键吸电子能力较弱，反应条件苛刻。方法a易于执行。拆分：拆分：合成：合成：合成路线设计合成路线设计 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分子对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成路的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成路线设计。线设计。例如，目标分子3-甲基丁醛有多种形式的逆合成分析：6.2.1 合成路线设计实例合成路线设计实例【例34】试对镇痛药杜冷丁作切断分析，并设计合成路线。【例35】试对下面多烯化合物作切断分析，并

16、设计合成路线试对下面多烯化合物作切断分析，并设计合成路线.从目标分子三个双键的中间双键切断，分子大小接近。从目标分子三个双键的中间双键切断，分子大小接近。【例【例36】试对下面稠环化合物作切断分析】试对下面稠环化合物作切断分析,并设计合成路线并设计合成路线.【例【例37】试对下面桥环化合物作切断分析，并设计合成路线试对下面桥环化合物作切断分析，并设计合成路线.【例【例38】试对试对Z-茉莉酮作切断分析，并设计不同的合成路线茉莉酮作切断分析，并设计不同的合成路线.切断一切断一合成一合成一切断二切断二合成二合成二切断三切断三合成三合成三【例【例39】试对非甾体雌激素己烯酚作切断分析，并设计不同合成路线】试对非甾体雌激素己烯酚作切断分析，并设计不同合成路线.切断一切断一合成一合成一切断二切断二合成二合成二6.2.3 6.2.3 合成路线的评价合成路线的评价1 1总体考查总体考查应当考虑是否符合原子经济学说和环境友好的要求，在该前提下，尽可能采用收敛式合成路线。2 2原料价廉易得原料价廉易得3 3反应的选择性反应的选择性4 4反应条件温和或易于控制反应条件温和或易于控制5 5整个过程的安全性整个过程的安全性高收率，短路径，连续反应与一锅合成。