细菌感染性疾病的药物治疗.ppt

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1、细菌感染性疾病的药物治疗 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 由细菌引起的感染性疾病遍及临床由细菌引起的感染性疾病遍及临床各科，抗菌药物治疗感染性疾病已走过各科，抗菌药物治疗感染性疾病已走过 70多年的曲折历程，在细菌感染性疾病多年的曲折历程，在细菌感染性疾病的治疗中发挥了重大作用。的治疗中发挥了重大作用。抗菌药物抗菌药物是临床应用是临床应用最为广泛最为广泛的一类药物。的一类药物。抗菌药物的治疗地位及存在问题抗菌药物的治疗地位及存在问题l抗菌药物是临床

2、应用最为广泛的一类药物，抗菌药物是临床应用最为广泛的一类药物，在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用在感染性疾病的治疗中发挥了重大作用 磺胺药（磺胺药（19351935年）、青霉素（年）、青霉素（19411941年）年）种类多（种类多（200+200+），临床应用面广），临床应用面广l抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况抗菌药物在临床应用中存在较多不合理情况 严重药源性疾病严重药源性疾病 医疗资源浪费医疗资源浪费 抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题抗菌药物滥用所造成细菌耐药已成为严重问题致病作用致病作用机体机体细菌细菌抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应机体

3、、抗菌药与病原体间的相互作用机体、抗菌药与病原体间的相互作用耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用细细菌菌 的的结结构构基本结构基本结构细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜细胞质细胞质DNADNA特殊结构特殊结构荚膜：保护细菌荚膜：保护细菌鞭毛：使细菌能在液鞭毛：使细菌能在液 体中运动体中运动细菌没有成细菌没有成形的细胞核形的细胞核细细 菌菌细胞膜细胞膜细胞质细胞质细胞细胞壁壁荚膜荚膜鞭毛鞭毛DNA细菌的分类细菌的分类需氧需氧G+c 需氧需氧g-b 金葡、表葡、其他凝固酶 肠杆菌科肠杆菌科 非发酵菌非发酵菌 阴性葡球、溶链、草绿链 大肠埃希菌 不动杆菌属 肺炎链球菌、肠球菌属 克雷伯菌属 假单胞菌属需氧需氧G+b

4、变形杆菌属 沙门、志贺 嗜麦芽窄食 单胞菌 白喉杆菌 阴沟、产气 黄杆菌属 其他棒状杆菌 聚团肠杆菌嗜血杆菌属嗜血杆菌属 李斯德菌 枸橼酸菌属军团菌属军团菌属 需氧需氧g-c 沙雷菌属 卡他莫拉菌、淋球菌 脑膜炎奈瑟球菌厌氧菌厌氧菌g+c消化球菌、消化链球菌 g+b 破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、炭疽杆菌、难辨梭菌等(有芽胞)双歧杆菌、丙酸杆菌、真杆菌等(无芽胞)g-b脆弱拟杆菌、产黑色素拟杆菌、其他拟杆菌、梭杆菌其他其他支原体、衣原体、立克次体、卡氏肺孢菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌(鸟、龟分枝杆菌)细菌耐药性细菌耐药性 细菌的耐药性是细菌的耐药性是细菌进化选择细菌进化选择的结果的结果.抗菌药

5、物与细菌耐药是自然界中长期存在的抗菌药物与细菌耐药是自然界中长期存在的生物现象生物现象。研究表明细菌、细菌产生抗菌药。研究表明细菌、细菌产生抗菌药物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。物以及细菌耐药的历史甚至早于人类的出现。抗生素的抗生素的滥用加剧滥用加剧了细菌耐药性的产生。了细菌耐药性的产生。分为：分为：1.1.固有耐药性固有耐药性2.2.获得耐药性获得耐药性 是指细菌多次与药物接触后，对药物的是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。疗效降低甚至无效。近年来，细菌耐药趋势日趋严峻，成为近年来，细菌耐药趋

6、势日趋严峻，成为医学界倍受关注的问题。由于耐药菌对许多医学界倍受关注的问题。由于耐药菌对许多现有药物产生了耐药性而变得越来越难以治现有药物产生了耐药性而变得越来越难以治疗。常导致手术治疗失败、并发症增多、感疗。常导致手术治疗失败、并发症增多、感染复发、住院时间延长等。染复发、住院时间延长等。*耐药性（抗药性）产生机制：耐药性（抗药性）产生机制：1.1.产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）产生灭活酶：水解酶；钝化酶（合成酶）2.2.抗菌药物靶位结构改变抗菌药物靶位结构改变3.3.改变胞浆膜通透性改变胞浆膜通透性4.4.影响主动流出系统影响主动流出系统 流出系统由流出系统由转运子、附加蛋白和外膜蛋

7、白转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三，三者缺一不可，又称三联外排系统。者缺一不可，又称三联外排系统。细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制孔蛋白改变，细胞孔蛋白改变，细胞壁壁/膜通透性改变膜通透性改变抗生素靶抗生素靶位点改变位点改变灭活酶产生灭活酶产生-内酰胺酶：内酰胺酶：最主要的灭活酶最主要的灭活酶l目前已发现目前已发现300300多种多种l新的种类不断出现新的种类不断出现l对对-内酰胺抗生素造成威胁内酰胺抗生素造成威胁临床临床关注关注的主要的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC(AmpC酶酶)碳青霉烯类酶碳青霉烯类

8、酶(金属酶及金属酶及2f2f组组 -内酰胺酶内酰胺酶)l由质粒介导的由质粒介导的-内酰胺酶内酰胺酶l除了能水解除了能水解青霉素青霉素类和类和一二代头孢一二代头孢菌素外，还能水解菌素外，还能水解三代三代头孢头孢菌素及菌素及单环单环-内酰胺类氨曲南内酰胺类氨曲南l被被-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂如克拉维酸如克拉维酸 (CA)(CA)所抑制所抑制l产产ESBLsESBLs细菌是院内感染的主要细菌是院内感染的主要 致病菌之一致病菌之一超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶extended-spectrum extended-spectrum -lactamases,ESBLs-lactamases,ESBL

9、s产产ESBLsESBLs菌大问题菌大问题l中国产中国产ESBLsESBLs菌耐药问题形式严峻菌耐药问题形式严峻l2008 56.2%,43.6%2008 56.2%,43.6%l导致问题的原因是大量使用对导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类内酰胺酶不稳定的头孢类 AmpC AmpC 酶酶 特点特点l往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产产生，并有可能选择出持续高产AmpC-AmpC-内酰胺酶的突内酰胺酶的突变株变株l能水解第能水解第三代头孢三代头孢菌素。碳青霉烯对菌素。碳青霉烯对AmpCAmp

10、C酶高度酶高度稳定稳定，但是潜在的但是潜在的AmpCAmpC酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的酶诱导剂，故没有选择去阻遏突变株的作用作用l所有所有-内酰胺酶抑制剂均不能内酰胺酶抑制剂均不能抑制抑制AmpCAmpC酶，相反，克酶，相反，克拉维酸是强诱导剂拉维酸是强诱导剂l目前大约目前大约30%50%30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产等高产AmpCAmpC酶酶产产AmpCAmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重酶耐药菌引发的临床后果更严重产产AmpCAmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2 2倍倍

11、死亡率死亡率%15%32%P=0.03非耐药菌非耐药菌产产AmpCAmpC酶耐药菌酶耐药菌Joseph WC,et al.Ann Intern Med.1991;115:585-590产产 ESBL 与与 AmpC 的差别的差别 ESBL AmpC 耐药谱耐药谱 多重多重多重多重 对对三三代头孢代头孢 多耐药多耐药耐药耐药 头孢吡肟头孢吡肟 多多敏感敏感敏感敏感 哌酮哌酮/舒巴坦舒巴坦大多大多敏感敏感耐药耐药 头霉菌素头霉菌素 敏感敏感耐药耐药 碳青霉烯类碳青霉烯类 敏感敏感敏感敏感碳青霉烯类酶碳青霉烯类酶(金属金属-内酰胺酶内酰胺酶)能够能够水解碳青霉烯类水解碳青霉烯类的酶类，主要见于拟的酶

12、类，主要见于拟杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，产杆菌、假单胞菌属、黄杆菌、军团菌等，产金属酶细菌金属酶细菌对青霉素类、头孢菌素类、碳青对青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、常见的霉烯类、常见的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂广泛耐药，广泛耐药，是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。是目前抗菌化疗中尚未突破的难点。PRSP PRSP MRSAMRSA（E E）VREVRE VRSA VRSA ESBLsESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶)AmpC AmpC 酶酶(高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶)金属酶金属酶 9090年代后面临的耐药菌年代后面临的耐药菌耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西

13、林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌耐万古霉素金葡菌 多重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌第三代头孢耐药第三代头孢耐药第三代头孢耐药第三代头孢耐药G-G-杆菌杆菌 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G-杆菌杆菌 常用的抗菌药物常用的抗菌药物一、一、内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内内酰胺环酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一

14、类抗生素前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的中新药不少，但细菌的耐药性耐药性的问题也日益严重。的问题也日益严重。1 1青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素青霉素青霉素的特点：的特点：窄谱：窄谱：不耐酸、不耐酸、不耐不耐-内酰胺酶内酰胺酶，金黄色葡萄球菌和，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对其普遍耐药；表皮葡萄球菌对其普遍耐药；变态反应反生率高，变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；用药前必须作过敏原皮试；青霉素可肌注或静脉给药青霉素可肌注或静脉给药耐酸青霉素类耐酸青霉素类青霉素青霉素V V（苯氧甲青霉素）（苯氧甲青霉素）耐酸耐酸，口服吸收好口服吸收好；抗菌谱、抗菌活

15、性与青霉素抗菌谱、抗菌活性与青霉素G G相同；相同；不耐酶，不耐酶，易被青霉素酶水解；易被青霉素酶水解；不宜用于严重感染，用于不宜用于严重感染，用于G G+菌轻度感染或预防。菌轻度感染或预防。耐酶青霉素类耐酶青霉素类 苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等耐酶耐酶，对耐药金葡菌有效，对耐药金葡菌有效耐酸耐酸（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好（除甲氧西林外），可口服，胃肠吸收好抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G G相似，抗菌活性低。相似，抗菌活性低。主要用于主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金葡菌所致严重感染。的金葡菌所致严重感染。耐酶青霉素类药物间比较耐酶

16、青霉素类药物间比较苯唑苯唑(Oxacillin,P12)(Oxacillin,P12)氯唑氯唑(Cloxacillin)(Cloxacillin)氟氯氟氯(Flucloxacil(Flucloxacillin)lin)双氯唑双氯唑(Dicloxacillin)(Dicloxacillin)抗菌活性抗菌活性1 11:1.51:1.51:1.81:1.81:21:2半衰期半衰期(hr)(hr)1 11.51.51.81.82 2蛋白结合率蛋白结合率(%)(%)9393949495959797血浓度血浓度(mg/l)(mg/l)16.716.7181818182323组织浓度较高组织浓度较高者者体液

17、体液(除外腹水、除外腹水、痰、胎盘痰、胎盘)胸水、骨、胸水、骨、关节、胎关节、胎盘、乳汁盘、乳汁均衡均衡骨、关节、胎骨、关节、胎盘盘广谱青霉素类广谱青霉素类 -广谱氨基青霉素广谱氨基青霉素氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin，氨苄青霉素），氨苄青霉素）阿莫西林（阿莫西林（amoxycillinamoxycillin，羟氨苄青霉素），羟氨苄青霉素）特点特点 1.1.广谱广谱，对，对G+G+和和G-G-菌均有杀菌作用菌均有杀菌作用;但对但对铜绿铜绿 假单胞菌无效。假单胞菌无效。2.2.耐酸耐酸，可口服，可口服 3.3.不耐酶不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效，对耐药金黄色葡萄

18、球菌无效 羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)(carbenicillin)，哌拉西林，哌拉西林(piperacillin)(piperacillin)阿洛西林阿洛西林(azlocillin)(azlocillin)、芙布西林、芙布西林(furbenicillin)(furbenicillin)特点：特点：e广谱，广谱，对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效有效e不耐酸不耐酸，不能口服。，不能口服。e不耐酶不耐酶e用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，有协同沙雷菌属、肠杆菌属感染，与庆大霉素配伍，

19、有协同作用，但不能混合静脉注射作用，但不能混合静脉注射广谱青霉素类广谱青霉素类 -广谱羧基和酰脲类青霉素广谱羧基和酰脲类青霉素抗抗G-G-杆菌的青霉素类杆菌的青霉素类匹美西林，美西林，替莫西林匹美西林，美西林，替莫西林特点：特点：对对G-G-杆菌作用强杆菌作用强，但，但对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效，对，对G+G+菌作用弱。菌作用弱。用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等所致泌尿道感染等表表 临床常用青霉素类药物的抗菌活性临床常用青霉素类药物的抗菌活性病病原原菌菌氨氨苄苄西林西林青霉青霉素素G美西美西林林苯苯唑唑西林西林青霉青

20、霉素素V哌哌拉拉西林西林替莫替莫西林西林替卡替卡西林西林G+球球菌菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌a+化化脓脓性性链链球菌球菌+肺炎肺炎链链球菌球菌+粪肠粪肠球菌球菌+G-细细菌菌大大肠肠埃希菌埃希菌+克雷伯菌属克雷伯菌属+肠肠杆菌属杆菌属+粘粘质质沙雷氏菌沙雷氏菌+铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌+流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌+脆弱脆弱类类杆菌杆菌+2 2头孢菌素类头孢菌素类 头孢菌素类（头孢菌素类（CephalisporinsCephalisporins）与青霉素类）与青霉素类相比，具有抗菌相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少较少（与青霉素约有（与

21、青霉素约有10%10%的交叉过敏反应）等特的交叉过敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，点，在临床得到了广泛的应用。随着年代发展，至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针至目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异对不同细菌其抗菌活性均有差异 。头孢菌素的分代及其抗菌活性比较头孢菌素的分代及其抗菌活性比较分代分代临临床常用品种床常用品种抗菌活性抗菌活性对对-内内酰酰胺胺酶酶的的稳稳定性定性G+菌菌G菌菌第一代第一代头孢噻头孢噻吩、吩、头孢噻啶头孢噻啶、头孢唑头孢唑林、林、头孢头孢拉定、拉定、头孢头孢硫硫脒脒+耐青霉素酶耐青霉素酶第二代第二代头孢呋头孢

22、呋辛、辛、头孢头孢孟多、孟多、头孢头孢替安、替安、头孢头孢尼西、尼西、头孢头孢雷特雷特+耐青霉素酶耐青霉素酶+头孢菌素酶头孢菌素酶（除外（除外孟多、孟多、替安、哌酮替安、哌酮）第三代第三代头孢噻肟头孢噻肟、头孢唑肟头孢唑肟、头孢头孢曲松、曲松、头孢头孢地地嗪嗪、头孢头孢他他啶啶、头孢哌头孢哌酮酮、头孢头孢匹胺、匹胺、头孢头孢甲甲肟肟、头头孢孢磺磺啶啶、头孢头孢咪咪唑唑+第四代第四代头孢头孢匹匹罗罗、头孢头孢吡吡肟肟、头孢头孢克定克定+AMPcAMPc酶酶+部分部分ESBLsESBLs 各代头孢菌素作用比较各代头孢菌素作用比较1 1、对革兰氏阳性菌、对革兰氏阳性菌:第一代第一代第二代第二代第三代

23、第三代第四代第四代2 2、对革兰氏阴性菌：第四代、对革兰氏阴性菌：第四代第三代第三代第二代第二代第一代第一代3 3、厌氧菌：第四代、厌氧菌：第四代第三代第三代第二代第二代4 4、铜绿假单胞菌：第四代、铜绿假单胞菌：第四代第三代第三代5 5、对、对-内酰胺酶的稳定性：内酰胺酶的稳定性：第四代第四代第三代第三代第二代第二代第一代第一代6 6、肾毒性：第一代、肾毒性：第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代表表 各代头孢菌素抗菌活性比较各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌病原菌第一代第一代药药第二代第二代第三代第三代第四代第四代头孢头孢氨氨苄苄头孢头孢唑唑林林头孢头孢克克罗罗头孢头孢呋呋新新头孢头孢西丁

24、西丁头孢头孢他定他定头孢头孢噻肟噻肟头孢头孢吡吡肟肟金葡萄金葡萄+化化脓链脓链球菌球菌+肺炎肺炎链链球菌球菌+粪肠粪肠球菌球菌大大肠肠埃希菌埃希菌+克雷伯菌属克雷伯菌属+肠肠杆菌属杆菌属+粘粘质质沙雷氏菌沙雷氏菌+流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+淋球菌淋球菌+不不动动杆菌属杆菌属+-+铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌+-+嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单单胞菌胞菌+-+类类杆菌杆菌+-+第三代头孢类代表药物第三代头孢类代表药物肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟噻肟+耐耐肾肾肝内代谢肝内代谢哌酮哌酮+不耐不耐肝胆肝胆出血倾向出血倾向曲松曲松+耐耐肝胆肝胆半衰期长半衰期长入入CSFCSF多多他定他定+耐耐肾肾免疫缺陷免疫缺陷者

25、感染者感染 1 1 1 1、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度；头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度；2 2 2 2、头孢哌酮与酒精作用：头孢哌酮与酒精作用：双硫醒反应双硫醒反应醉酒、休克；醉酒、休克；3 3 3 3、头孢地嗪头孢地嗪具免疫反应调节作用，血药浓度高，组织分布广；具免疫反应调节作用，血药浓度高，组织分布广；3 3、碳青霉烯类、碳青霉烯类亚胺培南（亚胺培南（ImipenemImipenem）、）、美洛培南（美洛培南（MeropenemMeropenem）帕尼培南（帕尼培南（PanipenemPanipenem），），广谱、强效、耐酶、抑酶。广谱、强效、耐酶、抑酶。包括产包括产ES

26、BLsESBLs和和AmpCAmpC酶菌酶菌株株有抗菌作用。有抗菌作用。对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球对产金属酶的细菌如嗜麦芽窄食假单胞菌、屎肠球菌和黄杆菌无效菌和黄杆菌无效适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染。碳青霉烯类缺点碳青霉烯类缺点亚胺培南可被肾去氢肽酶亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解灭活，故应所水解灭活，故应与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。洛培南可单独应用于临床。中枢毒性反应中枢毒性反应 可发生头痛、惊厥等。可发生头痛、惊厥等。有一定的有一定的肾毒性肾毒性较较

27、易引起二重感染易引起二重感染。碳青霉烯类药物比较碳青霉烯类药物比较 亚胺培南亚胺培南美洛培南美洛培南帕尼培南帕尼培南肾肾脱脱氢肽氢肽酶酶不不稳稳定定稳稳定定稳稳定定联联合用合用药药加抑加抑酶酶剂剂西司他丁西司他丁无无须须用用为为减减轻肾轻肾小管毒性配合使用小管毒性配合使用倍他米隆倍他米隆（betamipron）抗抗G+菌菌+抗抗肠肠杆菌科杆菌科+抗抗铜绿铜绿假假单单胞胞菌菌+抗抗厌厌氧菌氧菌+肾肾毒、神毒、神经经毒毒+酶酶诱导诱导强强弱弱4 4、头霉素类、头霉素类 有头孢美唑（有头孢美唑（cefmetazolecefmetazole）、头孢西丁）、头孢西丁（cefoxitincefoxitin

28、）和头孢替坦（）和头孢替坦（cefotetancefotetan）等。）等。抗菌谱抗菌谱:二代头孢抗厌氧菌二代头孢抗厌氧菌 对多数对多数-内酰胺酶非常稳定；对内酰胺酶非常稳定；对ESBLsESBLs也较也较稳定，对稳定，对AmpCAmpC酶不酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。也可作为产的混合感染。也可作为产ESBLsESBLs菌株感染的选用药菌株感染的选用药。5 5、氧头孢烯类、氧头孢烯类氧头孢烯类主要有拉氧头孢（氧头孢烯类主要有拉氧头孢（latamoxeflatamoxef）和氟氧头）和氟氧头孢（孢（flomoxefflomoxef）。）。抗菌谱抗菌谱:三代

29、头孢抗厌氧菌三代头孢抗厌氧菌对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定；血药浓度高血药浓度高而持久，可透入脑脊液。而持久，可透入脑脊液。可引起可引起凝血酶原缺少和出血凝血酶原缺少和出血，严重者可造成患者死，严重者可造成患者死亡，经控制剂量和加用亡，经控制剂量和加用vitkvitk后，此反应可减少。后，此反应可减少。6 6、单环菌素类（单环、单环菌素类（单环-内酰胺类）内酰胺类）氨曲南（氨曲南（Aztreonan,AzactamAztreonan,Azactam）对对肠杆菌科和铜绿假单胞菌肠杆菌科和铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性；有很强的抗菌活性；对多种对多种-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定；由于化学结构不同与其

30、他由于化学结构不同与其他-内酰胺类抗生素无交内酰胺类抗生素无交叉过敏反应。叉过敏反应。-内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与含酶抑制剂的复合抗生素含酶抑制剂的复合抗生素-内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸（克拉维酸（clavulanic acidclavulanic acid）、）、舒巴坦（舒巴坦（sulbactamsulbactam）和）和 他（三）唑巴坦（他（三）唑巴坦（tazobactamtazobactam）。）。该类药本身该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性没有或仅有较弱的抗菌活性，但能抑制，但能抑制 内酰胺酶，从而保护内酰胺酶，从而保护 内酰胺类抗生素的活性。内酰胺类抗生素的活性。

31、舒巴坦舒巴坦 他唑巴坦他唑巴坦 克拉维酸克拉维酸抑酶作用抑酶作用 入入CSFCSF 国产国产 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂酶抑制剂复合剂要求酶抑制剂复合剂要求1.1.青霉素或头孢菌素对酶不稳定青霉素或头孢菌素对酶不稳定2.2.酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代酶抑制剂与配对青霉素或头孢菌素的药代参数相近参数相近3.3.配对比例最适配对比例最适 优力新优力新 力百汀力百汀 特美汀特美汀 舒普深舒普深 特治星特治星肠杆菌科肠杆菌科 +绿脓、沙雷绿脓、沙雷 +不动杆菌不动杆菌 肠球菌肠球菌 +嗜麦芽窄食嗜麦芽窄食单胞菌单胞菌 +中枢感染中枢感染 +氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林舒

32、巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦常用的常用的酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂酶抑制剂复合剂适应证酶抑制剂复合剂适应证1.1.革兰阴性杆菌产酶株、耐药株革兰阴性杆菌产酶株、耐药株包括部分产包括部分产ESBLSESBLS菌株、菌株、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、非发酵菌所致各种感染，主要为严重感染、院内感染、免疫缺陷者感染。免疫缺陷者感染。2.2.混合感染混合感染：G+G+与与G G，需氧菌与厌氧菌混合感染、包，需氧菌与厌氧菌混合感染、包括腹腔、盆腔、口腔感染括腹腔、盆腔、口腔感染3.3.不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等药的人不宜选用氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等

33、药的人群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染群发生的革兰阴性杆菌为主的耐药感染，严重感染-内酰胺类抗菌药的不良反应及注意事项：内酰胺类抗菌药的不良反应及注意事项：v变态反应变态反应，青霉素可发生致死性的过敏性休克；，青霉素可发生致死性的过敏性休克；v中枢中枢毒性毒性 碳青霉烯类、青霉素和头孢类多见；碳青霉烯类、青霉素和头孢类多见；v肾毒性肾毒性，碳青霉烯类、一代头孢类多见；，碳青霉烯类、一代头孢类多见；v二重感染二重感染；v消化道消化道反应反应 口服制剂更常见；口服制剂更常见；v血液学血液学反应反应 头孢哌酮等有出血倾向，偶见血细胞头孢哌酮等有出血倾向，偶见血细胞减少等；减少等；v肝毒性

34、肝毒性等等第一代第一代(60(60 年代年代)：萘啶酸，已被淘汰。：萘啶酸，已被淘汰。第二代第二代(70(70 年代年代)：吡哌酸吡哌酸等。吡哌酸对等。吡哌酸对G-G-菌有效，口菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。第三代第三代(80(80 年代年代)：氟喹诺酮类氟喹诺酮类。二、喹诺酮类二、喹诺酮类环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)(ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin)(ofloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin)(fleroxacin)诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin)(norflo

35、xacin)托氟沙星托氟沙星(tosufloxacin)(tosufloxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)(sparfloxacin)格帕沙星格帕沙星(grepafloxacin)(grepafloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin(levofloxacin)氟喹诺酮类特点氟喹诺酮类特点抗菌谱广抗菌谱广：除对：除对G G-杆菌有强大作用外，尚对部分杆菌有强大作用外，尚对部分G G+菌、菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌有较好抗菌活性，属杀菌剂。属杀菌剂。体内分布广体内分布广：其能渗透入各组织和体液中

36、，细胞内浓度：其能渗透入各组织和体液中，细胞内浓度高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。高，生物利用度高。适用于临床各部位的感染。多数药物既能口服，又能静脉注射。多数药物既能口服，又能静脉注射。血浆消除半减期较长，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅血浆消除半减期较长，属浓度依赖型抗菌药物，每日仅需给药需给药1 12 2次，使用方便。次，使用方便。氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较氟喹诺酮类药物的抗菌作用比较 细菌细菌环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星诺氟沙星诺氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星依诺沙依诺沙星星肠肠杆菌科杆菌科细细菌菌1）33333沙沙门门氏菌氏菌/沙雷氏菌沙雷氏菌33333流感嗜血杆菌流感嗜血杆

37、菌33333铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌32222金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MSSA)22111链链球菌球菌(A族族/肺炎肺炎链链球菌球菌)11000与茶碱的互相作用与茶碱的互相作用3）+1）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌）肠杆菌科细菌包括大肠埃希菌、变形杆菌、肠杆菌、摩根菌、克雷柏菌2）0无抗菌活性，无抗菌活性，1抗菌活性弱；抗菌活性弱；2抗菌活性中等；抗菌活性中等；3抗菌活性强抗菌活性强3）作用微弱，作用微弱，+有作用，有作用，+有强作用有强作用喹诺酮喹诺酮:安全性与耐受性安全性与耐受性皮肤皮肤:光毒光毒,潮红潮红(LOM,SPX)LOM,SPX)跟腱跟腱:

38、跟腱炎跟腱炎/跟腱撕裂跟腱撕裂(all)all)CNS=central nervous systemGAT=gatifloxacin,GRX=grepafloxacin,LOM=lomefloxacin,LVX=levofloxacin,OFX=ofloxacin,SPX=sparfloxacin,TVA=trovafloxacin Breen J,et al.J Respir Dis.1999;20(suppl 11):S70-S76.CNS:CNS:眩晕眩晕 (TVA 11%,GAT 3%),TVA 11%,GAT 3%),失眠失眠(OFX),OFX),中风中风(LOM),LOM),头痛头

39、痛(GAT 4%)GAT 4%)Heart:QTHeart:QT间期延长间期延长 (SPX,GRX)SPX,GRX)胃肠道：胃肠道：恶心恶心(GAT 8%,GAT 8%,LVX 1.3%),LVX 1.3%),腹泻腹泻(GAT 4%)GAT 4%)用药注意事项用药注意事项不宜用于不宜用于孕妇、哺乳期孕妇、哺乳期妇女。妇女。不宜常规用于不宜常规用于1616岁以下小儿岁以下小儿各种感染。各种感染。不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有不宜用于中枢神经系统疾病患者，尤其有癫痫史癫痫史者。者。避免与避免与茶碱类、咖啡因和口服抗凝药茶碱类、咖啡因和口服抗凝药（华法令）等药（华法令）等药同用。同用。不宜与不

40、宜与H H2 2受体阻滞剂同用。受体阻滞剂同用。不宜与制酸剂同用。不宜与制酸剂同用。喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较 适应症适应症适应症适应症 轻、中、重感染轻、中、重感染轻、中、重感染轻、中、重感染 中、重度感染中、重度感染中、重度感染中、重度感染耐药性耐药性耐药性耐药性 较易，尤以铜绿较易，尤以铜绿较易，尤以铜绿较易，尤以铜绿 不易不易不易不易(铜绿除外铜绿除外铜绿除外铜绿除外)血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度 10mg/L 10mg/L 10mg/L 10mg/L 数数数数10-100mg/L10-100mg/L10-100mg/L10-100mg/L以上

41、以上以上以上抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应 有有有有 对对对对G-G-G-G-无无无无细胞内杀菌细胞内杀菌细胞内杀菌细胞内杀菌 易进入易进入易进入易进入 不易不易不易不易前列腺前列腺前列腺前列腺 易进易进易进易进 不易不易不易不易炎性炎性炎性炎性CSF CSF CSF CSF 进入少进入少进入少进入少 达有效水平达有效水平达有效水平达有效水平禁忌禁忌禁忌禁忌 儿、孕、神经系疾病儿、孕、神经系疾病儿、孕、神经系疾病儿、孕、神经系疾病 无无无无给药方式给药方式给药方式给药方式 浓度依赖浓度依赖浓度依赖浓度依赖 时间依赖时间依赖时间依赖时间依赖喹诺酮喹诺酮第二、三代头孢菌素第二、三

42、代头孢菌素三、大环内酯类三、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯类抗生素是一类具有12121616碳内酯环共碳内酯环共同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌同代学结构的抗菌药。该类药物作用于细菌50S50S核糖体核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和亚单位，通过阻断转肽作用和mRNAmRNA位移而抑制细菌蛋位移而抑制细菌蛋白质的合成，为白质的合成，为快速抑菌剂快速抑菌剂。天然品种是一类难溶于。天然品种是一类难溶于水的硷性药物。水的硷性药物。本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、本类药物新品种有阿齐、克拉、罗红、地红、氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优点：氟红、罗地、米欧卡霉素等。新品种优

43、点：口服吸收完全，不受胃酸影响；口服吸收完全，不受胃酸影响；血药及组织浓度增高血药及组织浓度增高；半衰期长；半衰期长；主要抗主要抗G+G+菌加强菌加强，也对支原体、衣原体、非，也对支原体、衣原体、非结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；结核分枝杆菌和弓形体等作用增强；副作用小。副作用小。新大环内酯类药物比较新大环内酯类药物比较大环内酯类抗生素特点大环内酯类抗生素特点天然品种天然品种半合成衍化物半合成衍化物抗菌谱抗菌谱G G+球菌、军团菌、弯曲杆菌、衣球菌、军团菌、弯曲杆菌、衣原体、支原体、部分厌原体、支原体、部分厌O O2 2菌菌保留天然品种抗菌谱，保留天然品种抗菌谱，使抗菌活性增强使抗菌活性增强酸

44、碱度酸碱度对胃酸不稳定，对胃酸不稳定，PHPH4 4时抗菌活时抗菌活性降低性降低对胃酸稳定，不易被胃对胃酸稳定，不易被胃酸破坏酸破坏组织浓度与血浓组织浓度与血浓度度组织浓度高，血浓度低组织浓度高，血浓度低同左，血浓度比天然品同左，血浓度比天然品种高种高细胞内外浓度比细胞内外浓度比6.66.616167979半衰期半衰期短短半衰期长（除罗他霉素半衰期长（除罗他霉素外）外）不良反应不良反应常见常见少见、轻少见、轻抗生素后效应抗生素后效应短短长长 四、林可霉素（四、林可霉素（LincomycinLincomycin）和克林霉素（和克林霉素（ClindamycinClindamycin）作用机制同作用

45、机制同红霉素红霉素。后者作用比前者强。后者作用比前者强4 48 8倍。二药倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆球菌和草绿色链球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。及大多数放线菌也对之敏感。两药在骨组织中浓度高两药在骨组织中浓度高,金葡菌引起的骨髓炎为首选药金葡菌引起的骨髓炎为首选药五、氨基糖苷类药物五、氨基糖苷类药物l来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉

46、素、妥布霉素、来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。核糖霉素等。l来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。l半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）（西索米星的衍生物）作用特点作用特点l水溶性好、性质稳定，属水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂静止期杀菌剂l需氧需氧G-G-杆菌杆菌有良好抗菌作用。有良好抗菌作用。l作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。作用机制为抑制蛋白质合成的杀菌剂。l同类药物间有交叉耐药性。同类药物间有交叉耐药性。l蛋白结合率低。蛋白结合率低。l口服吸收差，肌

47、注吸收好口服吸收差，肌注吸收好，大部分以原形由肾脏排泄。，大部分以原形由肾脏排泄。l主要不良反应为主要不良反应为肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用和肾毒性、耳霉性、神经肌肉结头阻滞作用和过敏反应。过敏反应。l药物胞内浓度低，但有后效作用，属药物胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物剂量依赖型药物。每日。每日给药给药1 12 2次即可。次即可。氨基苷类药物的毒性比较氨基苷类药物的毒性比较(1)亚临床耳毒性发生率约亚临床耳毒性发生率约1020%。(2)最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。最近客观比较庆大、阿米卡星、奈替米星的耳毒性以庆大最大，阿米卡星次之。(

48、3)奈替米星的毒性低，尚无临床资料。奈替米星的毒性低，尚无临床资料。注意事项注意事项l监测耳肾毒性监测耳肾毒性l肾功能减退者避免用肾功能减退者避免用,有指征应用时减量用药有指征应用时减量用药,有有条件者进行血药浓度监恻条件者进行血药浓度监恻l新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免新生儿、婴幼儿、老年人尽量避免应用，应用，应用，应用，必需使必需使必需使必需使用者用者用者用者需需进行血药浓度监恻进行血药浓度监恻l l妊娠期避免用妊娠期避免用妊娠期避免用妊娠期避免用l l避免与肾毒性药物合用避免与肾毒性药物合用避免与肾毒性药物合用避免与肾毒性药物合用 六、肽类抗生素六、肽类抗生素万古霉素（万古霉素（Vanc

49、omycinVancomycin）去甲万古霉素（）去甲万古霉素（NorvancomycinNorvancomycin）对各种对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSAMRSA、MRSEMRSE、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。、肠球菌及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VREVRE），国外有耐万古霉素金葡菌（），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSAVRSA）报导。）报导。口服不易吸收口服不易吸收组织体液分布好组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易，

50、能进入胎儿体内，不易CSFCSF中。中。毒性反应大毒性反应大，耳毒性、肾毒性、红人综合征等。，耳毒性、肾毒性、红人综合征等。七、四环素类药物七、四环素类药物 四环素（四环素（TetacyclineTetacycline）、多西环素（）、多西环素（DoxycyolineDoxycyoline）、米诺环素）、米诺环素（MinocyclineMinocycline）、甘氨四环素（）、甘氨四环素（GlycylcyclineGlycylcycline）。）。l属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。l抗菌谱极广抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对，除革兰阳性、阴性菌和