药物化学第七版第十四章药物代谢反应.ppt

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1、第十四章第十四章 药物代谢反应药物代谢反应drug metabolismdrug metabolism人民卫生出版社人民卫生出版社 药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4第一节第一节 概述概述introductionintroductiono药物代谢药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组成部分。出体外，这已成为药理学研究的一个重

2、要组成部分。o当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。泄和代谢。o药物的代谢通常分为两相：药物的代谢通常分为两相：第第相（相（phase phase）生物转化）生物转化和和第第相（相（phase phase）生物转）生物转化化。o第第相主要是官能团化反应，相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子

3、的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。基、巯基和氨基等。o第第相又称为结合反应，相又称为结合反应，将第将第相中药物产生的极性相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。于水和易排出体外的结合物。第二节第二节 药物代谢的酶药物代谢的酶enzymes for drug metabolismenzymes

4、 for drug metabolismo第第相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。有的官能团的过程。o参与药物体内参与药物体内相生物转化的酶类主要是氧化相生物转化的酶类主要是氧化-还原还原酶和水解酶。酶和水解酶。药物代谢的酶药物代谢的酶enzymes for drug metabolism 酶的分类酶的分类 一、细胞色素细胞色素P P450450酶系酶系（cytochrome Pcytochrome P450450 enzyme system e

5、nzyme system）o细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。去毒性中起到非常重要的作用。oCYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（蛋白偶联单加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需辅酶）。需辅酶NADPH（reduced form of nicotinamide aden

6、ine dinucleotide phosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。子、脱氢反应和氧化反应）。oCYPCYP450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。的分子中引入氧。不同的不同的CYPCYP酶酶作用作用药物的代

7、谢药物的代谢CYP1A1CYP1A1多核芳烃的烃基化多核芳烃的烃基化雌二醇的雌二醇的C-2C-2和和C-4-C-4-羟基化羟基化CYP1A2CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的咖啡因的脱甲基化，安替比林的N N-脱甲脱甲基化基化CYP2A6CYP2A6香豆素羟化酶香豆素羟化酶香豆素的香豆素的7-7-羟基化，萘普生、他克林、羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁古丁CYP2CCYP2C 是最复杂的一个

8、家族，主要有是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8CYP2C8、CYP2C9CYP2C9和和CYP2C19CYP2C19等。与等。与25%25%用于临床的重用于临床的重要药物代谢有关要药物代谢有关S S-华法林、华法林、S S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化羟基化CYP2D6CYP2D6多态性的氧化酶，与多态性的氧化酶，与21%21%用于临床的重要药物代用于临床的重要药物代谢有关谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化等药物的氧化CYP2E1CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨

9、基苯的氧化的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床是体内最重要的代谢酶，与临床1/31/3以上药物代以上药物代谢有关谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等咪达唑仑等人的不同亚型人的不同亚型CYPCYP在药物代谢中的作用在药物代谢中的作用 二、还原酶系（二、还原酶系（reductasereductase）o还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰

10、基转变加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第成羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第相的结合反应相的结合反应而排出体外。而排出体外。o参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。还原酶系。o具具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如CYP450酶系；酶系；o醛醛-酮还原酶，这些酶需要酮还原酶，这些酶需要NADPH或或NADH作为辅酶。作为辅酶。o谷胱甘肽氧化还原酶（谷胱甘肽氧化还原酶（glutathione oxidoreducta

11、se）o醌还原酶醌还原酶 三、过氧化物酶和单加氧酶三、过氧化物酶和单加氧酶（peroxidases and other monooxygenasesperoxidases and other monooxygenases）o过氧化物酶属于血红蛋白，是和过氧化物酶属于血红蛋白，是和CYPCYP450450单加氧酶最为类似的一种单加氧酶最为类似的一种酶。酶。o这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如通常是对杂原子进行氧化（如N N-脱烃基化反应）和脱烃基化反应）和1 1，4-4-二氢吡二氢吡啶的芳构化

12、。啶的芳构化。o其他的过氧化物酶还有前列腺素其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓酶及髓过氧化物酶（过氧化物酶（myeloperoxidasemyeloperoxidase）。o单加氧酶中除了单加氧酶中除了CYPCYP450450酶系外，还有酶系外，还有黄素单加氧酶（黄素单加氧酶（flavin flavin monooxygenasemonooxygenase，FMOFMO）和多巴胺和多巴胺-羟化酶（羟化酶（dopamine-dopamine-hydroxylasehydroxylase）。）。oFMOFMO和和CYPCYP450450酶系一起

13、共同催化药物分子在体内的氧化，但酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但FMOFMO通通常催化含常催化含N N和和S S杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应。四、水解酶（四、水解酶（hydrolaseshydrolases）o水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含

14、有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化有这些水解酶，使药物发生水解代谢。但是药物在肝脏、消化道及血液中更易被水解。道及血液中更易被水解。o酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶（解酶（epoxide hydrolase）等，它们和酯水解酶的作用相）等，它们和酯水解酶的作用相似。似。第三节第三节 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransfor

15、mationo第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反对药物分子进行官能团化的反应应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。团及改变原有的官能团。o 氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidations）o 还原反应（还原反应（reductionsreductions）脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）o 水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis）第

16、第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransformation一、氧化反应（一、氧化反应（oxidationsoxidations）o1 1芳环及碳芳环及碳-碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化o（1 1）含芳环药物的代谢：）含芳环药物的代谢：含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYPCYP450450酶系催化下进行的。酶系催化下进行的。o含芳环药物的氧化代谢是以含芳环药物的氧化代谢是以生成生成酚酚的代谢产物为主，的代谢产物为主，一一般遵照芳环亲电取代反应的般遵照芳环亲电取代反应的原理，原理，供电子取代基能使反供电子取代基

17、能使反应容易进行，生成酚羟基的应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的吸电子取代基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。置在取代基的间位。o和一般芳环的取代反应一样，和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。在立体位阻较小的部位。o如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢，如谢，如phenytoin和和phenylbuta

18、zone。o若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成）易氧化生成7-羟基化羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。o（2 2）含烯烃和炔烃药物的代谢：）含烯烃和炔烃药物的代谢：由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃化合物也会被键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（carbamazepineca

19、rbamazepine）。）。o烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素黄曲霉素B1B1（aflatoxin aflatoxin B1B1）经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与经代谢后生成环氧化合物，该环氧化合物会进一步与DNADNA作作用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。用生成共价键化合物，是该化合物致癌的分子机制。

20、o 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。如甾体化合物炔雌醇会发生这类酶去活化作用。炔雌醇会发生这类酶去活化作用。2 2饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化（1 1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经）含脂环和非脂环结构药物的氧化：烷烃类药物经CYPCYP450450酶系氧化酶系氧化后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。后先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物。酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原

21、子附近的取代酶在催化时具有区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。含自由基的中间体也会在情况。含自由基的中间体也会在CYPCYP450450酶系作用下，发生电子转移，酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成烯烃化合物。最后脱氢生成烯烃化合物。o长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧化还会发生在；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上，称碳链末端倒数第二位碳原子上，称-1-1氧化氧化。例如。例如抗癫痫药丙戊抗癫痫药丙戊酸钠（酸钠（sodiu

22、m valproatesodium valproate），），经经-氧化生成氧化生成-羟基丙戊酸钠和羟基丙戊酸钠和丙基戊二酸钠；经丙基戊二酸钠；经-1-1氧化生成氧化生成2-2-丙基丙基-4-4-羟基戊酸钠。羟基戊酸钠。o烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。异戊巴比妥异戊巴比妥 o取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的取

23、代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3C3及及C4C4上氧化上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（脲（acetohexamideacetohexamide）代谢生成环己基）代谢生成环己基4-4-羟基化产物。羟基化产物。乙酸己脲乙酸己脲 （2 2）和和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2sp2碳原子相碳原子相邻时，如羰基的邻时，如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到受到sp2sp2碳原子的作用

24、，使其活化反应性增强，在碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYPCYP450450酶系的催酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。化下，易发生氧化生成羟基化合物。处于羰基处于羰基 位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮地西泮（diazepamdiazepam），经代谢后生成替马西泮（），经代谢后生成替马西泮（temazepamtemazepam）地西泮地西泮 替马西泮替马西泮3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 o含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生连接的碳原子上，发

25、生N N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N N-氧化反应。氧化反应。o（1 1）N N-脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应：N N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳化代谢过程的两个不同方面，本质上都是碳-氮键的断裂。氮键的断裂。o是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢原子（即-氢原子），该氢原子），该-氢氢原子被氧化成羟基，生成的原子被氧化成羟基，生成的-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。裂解。o如如受体阻滞剂普萘洛尔（

26、受体阻滞剂普萘洛尔（propranololpropranolol）的代谢有两条不同途）的代谢有两条不同途径。径。o胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N-脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含-氢原子的基团。取代氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。烷基化反应速度比仲胺快。利多卡因利多卡因 o胺类药物代谢脱胺类药物代谢脱N N-烷基化后，通常会产生活性更强的药物，烷基化后

27、，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramineimipramine）经脱）经脱N N-甲基代甲基代谢生成地昔帕明（谢生成地昔帕明（desipraminedesipramine）也具有抗抑郁活性。或产生）也具有抗抑郁活性。或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N N-异丙甲氧明异丙甲氧明（N N-isopropylmethoxamine-isopropylmethoxamine）经脱）经脱N N-烷基后生成甲氧明烷基后生成甲氧明（methoxaminemethoxamine），会引起血压升高，临

28、床上用于升高血压。），会引起血压升高，临床上用于升高血压。丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N-异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 o（2 2）N-N-氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生氧化反应：一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的成稳定的N-N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环，而伯胺和仲胺类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无类药物的这种代谢通常比较少。伯胺和仲胺结构中如果无-氢氢原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类原子，则氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物。酰胺类化合物的氧化代谢也与之相似。

29、化合物的氧化代谢也与之相似。o叔胺经叔胺经N-氧化后生成化学性质较稳定的氧化后生成化学性质较稳定的N-氧化物，而不再进一步发生氧化物，而不再进一步发生氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（氧化反应，如抗高血压药胍乙啶（fuanethidine），在环上的叔胺氮原），在环上的叔胺氮原子氧化生成子氧化生成N-氧化物。氧化物。胍乙啶胍乙啶 N N-氧化物氧化物 o抗组胺药赛庚啶（抗组胺药赛庚啶（cyproheptadinecyproheptadine）在狗体内代谢时，主要产生）在狗体内代谢时，主要产生-N N-氧化物，而没有氧化物，而没有-N N-氧化物生成，这是由于体内酶所发挥氧化物生成，这是由于体内酶所

30、发挥的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚的立体选择性的结果。如果在正常情况下，用过氧化氢氧化赛庚啶，则可以得到啶，则可以得到-和和-两种两种N N-氧化物。氧化物。赛庚啶赛庚啶 -N N-氧化物氧化物 o芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N-氧化后，形成的氧化后，形成的N N-羟基胺会在体内第羟基胺会在体内第相生相生物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯物转化反应中结合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白基是比较好的离去基团，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白质、质、DNADNA及及RNARNA

31、反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。反应生成烷基化的共价键，产生毒副作用。o酰胺类药物也会经历酰胺类药物也会经历N N-氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺氧化代谢。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有这样的反应，得到的是才有这样的反应，得到的是N N-羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行羟基化合物；而叔胺的酰胺不进行N N-氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，氧化反应。芳香胺的酰胺和上面叙及的芳香伯胺、仲胺一样，生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞生成的羟胺中间体会被活化，然后和生物大分子反应，产生细胞毒和致癌的毒性。毒和致癌的毒性。4 4含氧化合物的氧化含氧化合

32、物的氧化 o含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功含氧化物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混合功能酶的催化下，进行能酶的催化下，进行O O-脱烷基化反应。其脱烷基化反应。其O O-脱烷基化反应的机制脱烷基化反应的机制和和N N-脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的脱烷基化的机制一样，首先在氧原子的-碳原子上进行氧碳原子上进行氧化羟基化反应，然后化羟基化反应，然后C CO O键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或键断裂，脱烃基生成羟基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。酚）以及羰基化合物。5 5含硫化合物的氧化含硫化合物的氧化 o含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。

33、这些药物含硫原子的药物，相对而言比含氮、氧原子的药物少。这些药物主要经历三个氧化代谢反应主要经历三个氧化代谢反应S S-脱烷基、氧化脱硫和脱烷基、氧化脱硫和S S-的氧化。的氧化。o（1 1）S-S-脱烷基：脱烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系的作用酶系的作用下，经氧化下，经氧化S-S-脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药脱烷基生成巯基和羰基化合物。如抗肿瘤活性的药物物6-6-甲巯嘌呤（甲巯嘌呤（6-methylmercaptopurine6-methylmercaptopurine）经氧化代谢脱）经氧化代谢脱6-6-甲基甲基得巯嘌呤（得

34、巯嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine）。）。6-methylmercaptopurine mercaptopurine o（2 2）氧化脱硫：）氧化脱硫：氧化脱硫反应主要是指对碳氧化脱硫反应主要是指对碳-硫双键（硫双键（C=SC=S）和）和磷磷-硫双键（硫双键（P=SP=S）的化合物经氧化代谢后生成碳）的化合物经氧化代谢后生成碳-氧双键（氧双键（C=OC=O）和磷和磷-氧双键（氧双键（P=OP=O）。）。o硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成硫羰基化合物是单加氧酶的作用底物，经单加氧酶氧化后生成S-S-单氧化物，进而转化为单氧化物，进而转化为S-S

35、-双氧化物。这些双氧化物。这些S-S-氧化物不稳定，较活氧化物不稳定，较活泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代泼，很容易脱硫生成羰基化合物，通常见于硫代酰胺和硫脲的代谢。如硫喷妥（谢。如硫喷妥（thiopentalthiopental）经氧化脱硫生成戊巴比妥）经氧化脱硫生成戊巴比妥（pentabarbitalpentabarbital）。）。o（3 3）S S-氧化反应：氧化反应：硫醚类药物除发生氧化脱硫醚类药物除发生氧化脱S S-烷基代谢外，还烷基代谢外，还会在黄素单加氧酶或会在黄素单加氧酶或CYP450CYP450酶的作用下，氧化生成亚砜，亚砜还酶的作用下，氧化生成亚砜

36、，亚砜还会被进一步氧化生成砜。会被进一步氧化生成砜。o如抗精神失常药硫利达嗪（如抗精神失常药硫利达嗪（thioridazinethioridazine），经氧化代谢后生成），经氧化代谢后生成亚砜化合物美索哒嗪（亚砜化合物美索哒嗪（mesoridazinemesoridazine），其抗精神失常活性比硫），其抗精神失常活性比硫利达嗪高利达嗪高1 1倍倍 6 6醇和醛的氧化醇和醛的氧化 o含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化生成

37、醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应直接排出体外。经结合反应直接排出体外。二、还原反应（二、还原反应（reductionsreductions）o1 1羰基的还原羰基的还原 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催酮还原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下，立体专

38、一性还原生成一个手性羟基，主要是化下，立体专一性还原生成一个手性羟基，主要是S-S-构型，即使有其构型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（他手性中心存在亦是如此，如降血糖药乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）经代谢后以生成经代谢后以生成S-S-（）-代谢物为主；镇痛药代谢物为主；镇痛药S-S-（+）-美沙酮美沙酮（methadonemethadone）经代谢后生成）经代谢后生成3S3S，6S-6S-（）-美沙醇。美沙醇。acetohexamide acetohexamide S S-（）-代谢物代谢物 methadone 3methadone 3S

39、 S，6 6S S-（）-美沙醇美沙醇 o2 2硝基的还原硝基的还原 o芳香族硝基在代谢还原过程中，在芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYPCYP450450酶系消化道细菌硝基还酶系消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌其间经历亚硝基、羟基胺等中间步骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。氧过程，氧气的存在会抑制还原反应。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。还原得到的羟基胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。o3 3偶氮基的还原

40、偶氮基的还原 o偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应也是在CYPCYP450450酶系、酶系、NADPH-CYPNADPH-CYP450450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中，偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成两个氨基。偶氮键，最后断裂形成两个氨基。例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazi

41、ne）在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（在肠中被肠道细菌还原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水杨酸（氨基水杨酸（5-aminosalicylic5-aminosalicylic）。后两者均有抗菌作用。）。后两者均有抗菌作用。sulfasalazine sulfapyridine 5-aminosalicylic三、脱卤素反应（三、脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）o在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、

42、阻燃剂及化学溶剂等，身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。o在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。组织蛋白质分子反应，产生毒性。o氧化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。氧

43、化脱卤素反应是许多卤代烃的常见的代谢途径。CYPCYP450450酶系催酶系催化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰化氧化卤代烃生成过渡态的偕卤醇，然后，再消除卤氢酸得到羰基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的基化合物（醛、酮、酰卤和羰酰卤化物）。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素和一个分子中至少有一个卤素和一个-氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲氢原子。偕三卤代烃，如三氯甲烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活烷，比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；性更强的酰氯或羰酰

44、氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。o抗生素氯霉素（抗生素氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对化后生成酰氯，能对CYPCYP450450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一氯霉素产生毒性的原因之一。四、水解反应（四、水解反应（hydrolysishydrolysis）o水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸

45、酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解体内代谢生成相应的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中、肾脏及其他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶他组织中，也可以在体内酸或碱的催化下进行非酶的水解。的水解。o体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（只水解芳香羧酸

46、酯。如可卡因（cocainecocaine）在体外用人肝脏酶催）在体外用人肝脏酶催化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体化水解时，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。内正好不同，主要水解脂环羧酸酯基。cocaine procainamide XNH procaine XO第四节第四节 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation o第第相生物转化又称相生物转化又称结合反应（结合反应（conjugationconjugation），是在酶的催化下将，是在酶的

47、催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第合到药物分子中或第相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。o结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式性形式;然后经转移酶的催化与药物或药物在第然后经转移酶的催化与药物或药物在第相的代谢产物结合，相的代谢产物结合，形成代谢结合物。形成代谢结合

48、物。o药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。原子及巯基。第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformation phase biotransformation o对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如如对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid）。）。谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合硫酸酯化结合硫酸酯化结合葡萄糖醛酸的结合葡萄糖醛酸的结合2 24

49、41 1 氨基酸的结合氨基酸的结合3 3 氨基酸的结合氨基酸的结合3 35 56 6甲基化结合甲基化结合乙酰化结合乙酰化结合一、葡萄糖醛酸的结合（一、葡萄糖醛酸的结合（glucuronic acid conjugationglucuronic acid conjugation）o和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（的结合产物含有可解离的羧基（p pK Ka 3.2a 3.2）和多个羟基，无生物）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。活性，易溶于水和排出体外。o葡萄糖醛酸通常是以活化型的

50、尿苷葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-5-二磷酸二磷酸-D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic aciduridine diphosphate glucuronic acid，UDPGAUDPGA）作为辅酶存）作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。在在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物结合。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以-糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖苷键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后，则以糖醛酸结合物后，则以-糖苷键结合。结合反应是亲核性取代糖苷键结合。结合反应是