制药厂设备清洁与清洁验证(1)..资料.ppt

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1、设备清洁设备清洁(qngji)与清与清洁洁(qngji)验证验证1第一页，共83页。内内 容容 摘摘 要要nGMPGMP对设备清洁及验证的要求对设备清洁及验证的要求n设备清洁的目的设备清洁的目的n设备清洁工作现状设备清洁工作现状n污染物的来源污染物的来源n清洁作用机理清洁作用机理n清洗介质清洗介质(jizh)(jizh)的选择的选择n清洁剂的选择清洁剂的选择n设备清洁方法设备清洁方法n清洁工作的发展趋势清洁工作的发展趋势2第二页，共83页。内内 容容 摘摘 要要n设备清洁验证的时机设备清洁验证的时机n清洁验证的检测对象清洁验证的检测对象(duxing)(duxing)n清洁验证产品与设备分组清

2、洁验证产品与设备分组n残余物限度的确定残余物限度的确定n分析方法的选择分析方法的选择n取样方法的选择取样方法的选择3第三页，共83页。GMPGMP对设备对设备(shbi)(shbi)清洁及验证清洁及验证的要求的要求n 第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具(gngj)的清洁方法和存放地点。4第四页，共83页。GMPGMP对设备清洁及验证对设备清洁及验证(ynzhng)(ynzhng)的要求的要求n附录一附录一.总则总则n4.4.药品生产过程的验证药品生产过程的验证(

3、ynzhng)(ynzhng)内容必须包内容必须包括：括：n (1)(1)空气净化系统空气净化系统n (2)(2)工艺用水系统工艺用水系统n (3)(3)生产工艺及其变更生产工艺及其变更n (4)(4)设备清洗设备清洗n (5)(5)主要原辅材料变更主要原辅材料变更n 无菌药品生产过程的验证无菌药品生产过程的验证(ynzhng)(ynzhng)内容还内容还应增加：应增加：n (1)(1)灭菌设备灭菌设备n (2)(2)药液滤过及灌封药液滤过及灌封(分装分装)系统系统5第五页，共83页。设备清洁设备清洁(qngji)(qngji)的目的的目的 设备清洁设备清洁(qngji)(qngji)的目的是

4、防止的目的是防止发生可能改变药品质量、使其安全性、发生可能改变药品质量、使其安全性、均一性、浓度、纯度达不到规定的要均一性、浓度、纯度达不到规定的要求的事故或污染。求的事故或污染。6第六页，共83页。n符合符合GMPGMP要求要求n降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险n保证用药安全保证用药安全n延长延长(ynchng)(ynchng)系统或设备的使用寿命系统或设备的使用寿命n提高企业经济效益提高企业经济效益清洁清洁(qngji)验证的必要性验证的必要性7第七页，共83页。设备设备(shbi)(shbi)清洁工作现状清洁工作现状n近年来，由于重大污染事故的发生，人

5、近年来，由于重大污染事故的发生，人们越来越重视厂房及设备的清洁工作。们越来越重视厂房及设备的清洁工作。n随着分析技术的日益发展，清洁验证工随着分析技术的日益发展，清洁验证工作也已逐步作也已逐步(zhb)(zhb)展开，并日益深入。展开，并日益深入。nFDAFDA对制药厂商的检查也包括了清洁验证对制药厂商的检查也包括了清洁验证的内容，的内容，19931993年还专门制订了清洁验年还专门制订了清洁验证检查指南。证检查指南。8第八页，共83页。污染物的来源污染物的来源(liyun)(liyun)n原料（活性成分）：原料（活性成分）：n这是在设备清洁及清洁验证中需优先考虑的残余这是在设备清洁及清洁验证

6、中需优先考虑的残余物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种物，因为这些原料有药理活性，若污染下一品种将会带来严重的后果。将会带来严重的后果。n活性成分的降解产物：活性成分的降解产物：n可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触可能在加工过程中产生，也可能在与清洁剂接触的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理的过程中产生。活性成分降解后，可能仍有药理作用，或毒副反应增加。作用，或毒副反应增加。n辅料：辅料：n辅料中应重点考虑的是色素辅料中应重点考虑的是色素(s s)(s s)及矫味剂，及矫味剂，但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉但有其它辅料残存也可能造成污染事故，如淀粉对碘制剂。辅料

7、的降解产物也不容忽视。对碘制剂。辅料的降解产物也不容忽视。9第九页，共83页。污染物的来源污染物的来源(liyun)(liyun)n清洁剂：清洁剂：n清洁剂残存清洁剂残存,并在设备清洁及清洁验证时也应重点并在设备清洁及清洁验证时也应重点考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，考虑是否有确定残存限量。若使用复方清洁剂，还应考虑验证时选哪一成分作参照。还应考虑验证时选哪一成分作参照。n微生物污染：微生物污染：n应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡应重点考虑的是大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌等致病菌。其它萄球菌等致病菌。其它(qt)(qt)细菌若大量存在也细菌若大量存在也应重视。口服制剂

8、的微生物污染也越来越受到重应重视。口服制剂的微生物污染也越来越受到重视。视。n热原污染：热原污染：n目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。目前仅无菌产品考虑热原的污染问题。10第十页，共83页。污染物的来源污染物的来源(liyun)(liyun)n微粒污染：微粒污染：n微粒污染可能使成品中存在微粒污染可能使成品中存在(cnzi)(cnzi)斑、点、斑、点、块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去块、纤维等外观问题，在设备清洁时应考虑去除，但清洁验证时常忽略这一问题。除，但清洁验证时常忽略这一问题。n消毒剂：消毒剂：n在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能在设备或设备附近使用消毒剂时，应考虑可能对

9、设备造成的污染。对设备造成的污染。n润滑剂：润滑剂：n许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用许多制药设备（如压片机、搅拌机等）都使用润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们润滑油，最好使用食用级的润滑油，因为它们有泄漏甚至与药品接触的可能。有泄漏甚至与药品接触的可能。11第十一页，共83页。污染物的来源污染物的来源(liyun)(liyun)n环境环境(hunjng)(hunjng)中存在的尘埃：中存在的尘埃：n在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各在空气中悬浮的尘埃中，有可能含有各种污染物，有时甚至是活性成分。种污染物，有时甚至是活性成分。n 与设备有关的污染：与设备有关的污染：n密封垫、包材

10、、镀层脱落物、金属屑都密封垫、包材、镀层脱落物、金属屑都可能产生污染。维修保养中产生的污染可能产生污染。维修保养中产生的污染物也应考虑。物也应考虑。n残留的冲洗水残留的冲洗水12第十二页，共83页。清洁清洁(qngji)(qngji)作用的机理作用的机理n去除去除(q ch)(q ch)设备表面残余物的方法有设备表面残余物的方法有多种，其作用机理可概括为：多种，其作用机理可概括为：n机械作用机械作用n溶解溶解n去污去污n化学反应。化学反应。n清洁程序的每一步骤都有可能包括这四清洁程序的每一步骤都有可能包括这四种机理中的一种或多种。种机理中的一种或多种。13第十三页，共83页。清洁作用清洁作用(

11、zuyng)(zuyng)的机理的机理n 机械作用：n即用机械力去除设备表面的残余物，包括刷、吸及水流冲洗。n用高压水流喷射设备表面，清洗效果很好，它可以清洗到其它方法难以(nny)到达的部位。n用超声波清洗小件器具也是很有效的方法。14第十四页，共83页。清洁清洁(qngji)(qngji)作用的机理作用的机理n溶解：溶解：n可用水或有机溶媒将残余物溶解。可用水或有机溶媒将残余物溶解。n可用热水（或溶媒）也可添加可用热水（或溶媒）也可添加(tin(tin ji)ji)某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性某些助溶剂，如酸性残渣可用碱性清洁剂、碱性残渣可用酸性清洁剂。清洁剂、碱性残渣可用酸性清洁剂。1

12、5第十五页，共83页。清洁清洁(qngji)(qngji)作用的机理作用的机理n去污：去污：n 使用表面使用表面(biomin)(biomin)活性剂，通过增溶、活性剂，通过增溶、润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备润湿、乳化、分散等作用将残余物从设备表面表面(biomin)(biomin)去除。去除。16第十六页，共83页。清洁作用清洁作用(zuyng)(zuyng)的机理的机理n化学反应：化学反应：n通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小通过氧化、水解或酶催化等反应将大分子分解成小分子，使其更易去除。分子，使其更易去除。n常用的氧化剂有次氯酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、常用的氧化剂有次氯

13、酸钠、过氧化氢、过碳酸钠、臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)等。等。n用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐用酸或碱溶液可将酯、酰胺、醚等水解成有机酸盐和醇，使其更易溶解。和醇，使其更易溶解。n酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋酶可催化某些化学反应，促进大分子的降解，如蛋白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。白酶可使蛋白质降解成小分子成分，使其更易溶解。17第十七页，共83页。清洗介质清洗介质(jizh)(jizh)的选择的选择n设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）设备清洁常用的清洗介质有水和（非水）有机溶媒。有机溶媒。n设备表面的残余物可溶于水时应选择水设备表面

14、的残余物可溶于水时应选择水作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或作冲洗介质，最终的冲洗应用纯化水或注射用水。注射用水。n用水做清洗介质的优点用水做清洗介质的优点(yudin)(yudin)是无毒、是无毒、无残留物，但对不锈钢表面可能有不良无残留物，但对不锈钢表面可能有不良的影响，如生锈或腐蚀。的影响，如生锈或腐蚀。18第十八页，共83页。清洗清洗(qngx)(qngx)介质的选择介质的选择n当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，当设备表面的残余物可溶于有机溶媒时，可选择丙酮可选择丙酮(bn tn)(bn tn)、二氯甲烷、庚、二氯甲烷、庚烷等有机溶媒进行清洗。烷等有机溶媒进行清洗。n对于极性较大的残

15、余物可选用能与水混对于极性较大的残余物可选用能与水混溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）溶的有机溶媒（如低级脂肪醇、乙醚）或与水的混合物。或与水的混合物。n环境保护、操作者的安全及费用问题是环境保护、操作者的安全及费用问题是选用有机溶媒的限制因素。选用有机溶媒的限制因素。19第十九页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n常用常用(chn yn)(chn yn)的清洁剂可分为：的清洁剂可分为：n单组分清洁剂单组分清洁剂n复方清洁剂复方清洁剂 20第二十页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n 单组分清洁剂：n单组分清洁剂是指仅用一种溶媒或一种助洁剂的

16、水溶液。n当使用单组分清洁剂可以达到设备的清洁要求时，应尽量选用，这样可以简化验证过程。n酸、碱：调节清洗液的pH值，如NaOH、KOH、磷酸、柠檬酸、乙醇酸。n螯合剂：与金属离子形成(xngchng)络合物，增加金属离子的溶解度。21第二十一页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n 单组分清洁剂：n助悬剂：使残余物悬浮(xunf)在冲洗液中冲洗掉而不会沉积在设备的其它部位，如低分子聚丙烯酸酯。n表面活性剂：有多种类型，其选择应用必须平衡多种因素。应避免使用高泡表面活性剂，以免增加漂洗的难度。n氧化剂：有机化合物经氧化后形成小分子，更易溶解，常用的氧化剂有次氯酸钠等。n

17、酶：是由微生物产生的化学催化剂，对底物有选择性催化作用。清洁剂处方中常用的酶有蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶。22第二十二页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n多组分清洁剂：多组分清洁剂：n多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的多组分清洁剂是指用一种以上的助洁剂组成的复方清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂复方清洁剂。多数情况下，选用多组分清洁剂更符合清洁要求。更符合清洁要求。n绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分绝大多数产品是由多种成分组成的，这些成分具有不同的化学性质，只有多种清洁机理的联具有不同的化学性质，只有多种清洁机理的联合作用，才能彻底清除。合作用，才能彻底

18、清除。n多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残多组分清洁剂有很大的灵活性，可对大部分残余物有清洁作用。余物有清洁作用。n省时省时,如表面活性剂的存在可以使如表面活性剂的存在可以使NaOHNaOH更有效更有效(yuxio)(yuxio)地浸湿残余物并将其去除，缩短清地浸湿残余物并将其去除，缩短清洗时间；洗时间；n减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。减少用水量，当使用循环清洗系统时更是如此。23第二十三页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)清洁剂的选择应由各制药企业根据自己的清洁剂的选择应由各制药企业根据自己的清洁目标，清洁限度、人力物力等条件清洁目标，清洁限度、人

19、力物力等条件决定。应选择处方已知且固定的清洁剂，决定。应选择处方已知且固定的清洁剂，并建立质量标准及检验规程并建立质量标准及检验规程(guchng)(guchng)，供应商还应提供清洁剂的安全性数据，供应商还应提供清洁剂的安全性数据，以供确定清洁剂残余限量时参考。以供确定清洁剂残余限量时参考。24第二十四页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋碱性清洁剂最常用，对酸式盐、片剂赋形剂、蛋白质及发酵产品清洁效果最好，形剂、蛋白质及发酵产品清洁效果最好，还可乳化某些脂肪、油脂等。还可乳化某些脂肪、油脂等。n酸性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及酸

20、性清洁剂对碱式盐、微粒、生物碱及某些糖的清洁效果较好。某些糖的清洁效果较好。n中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人中性清洁剂多用于人工清洁以保证工人的安全的安全(nqun)(nqun)，或在其它清洁剂对设，或在其它清洁剂对设备有腐蚀作用、对排水有备有腐蚀作用、对排水有pHpH值限度时选值限度时选用。用。25第二十五页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、有机溶媒对碳氢化合物，如蜡、凡士林、油脂等的清洁效果较好。油脂等的清洁效果较好。n含酶清洁剂可根据底物含酶清洁剂可根据底物(d w)(d w)不同选择不同选择不同的含酶清洁剂。不同的含酶

21、清洁剂。n含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质含次氯酸盐的清洁剂可用于清除蛋白质沉积物。沉积物。26第二十六页，共83页。清洁剂的选择清洁剂的选择(xunz)(xunz)n以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考，以上内容仅供在选择清洁剂类型时参考，制药企业在选用具体品种时应由实验室制药企业在选用具体品种时应由实验室在摸拟实际生产条件下进行筛选，然后在摸拟实际生产条件下进行筛选，然后经在生产过程中试用才能确定。经在生产过程中试用才能确定。n清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、清洁剂选定后，还应选择清洁剂的浓度、温度、作用时间、物理或机械力及冲洗温度、作用时间、物理或机械力及冲洗程序等，这些因素都会影响

22、清洗效果，程序等，这些因素都会影响清洗效果，不能孤立起来单独不能孤立起来单独(dnd)(dnd)考虑。考虑。27第二十七页，共83页。设备设备(shbi)(shbi)清洁方法清洁方法n手工清洁手工清洁(qngji)(qngji)n自动清洁自动清洁(qngji)(qngji)28第二十八页，共83页。设备清洁设备清洁(qngji)(qngji)方法方法n手工清洁：手工清洁：n手工清洁是指由操作工在生产结束后，手工清洁是指由操作工在生产结束后，按一定程序对生产设备进行清洗。目前按一定程序对生产设备进行清洗。目前国内大部分生产设备都采用这种方法进国内大部分生产设备都采用这种方法进行清洁。行清洁。n手

23、工清洁因受多种因素（如操作者的差手工清洁因受多种因素（如操作者的差异、操作条件的差异等）的影响，不能异、操作条件的差异等）的影响，不能保证保证(bozhng)(bozhng)所有设备表面都能达到所有设备表面都能达到要求的清洁水平，清洁验证有一定的难要求的清洁水平，清洁验证有一定的难度。度。29第二十九页，共83页。设备设备(shbi)(shbi)清洁方法清洁方法n手工清洁：手工清洁：n根据具体设备及设备表面残余物的要求根据具体设备及设备表面残余物的要求建立科学的标准操作程序，并经严格的建立科学的标准操作程序，并经严格的验证。验证。n由经过严格培训的操作人员进行清洁。由经过严格培训的操作人员进行

24、清洁。n将设备清洁纳入生产操作规程，作为生将设备清洁纳入生产操作规程，作为生产工艺的一部分，而不仅仅作为生产结产工艺的一部分，而不仅仅作为生产结束后对生产现场束后对生产现场(xinchng)(xinchng)清洁卫生的清洁卫生的整理。整理。n加强对清洁效果的验证工作。加强对清洁效果的验证工作。30第三十页，共83页。设备清洁设备清洁(qngji)(qngji)方法方法n自动清洁：自动清洁：n自动清洁也可称为原地清洁（自动清洁也可称为原地清洁（CIP,Cleaning In CIP,Cleaning In Place)Place)，它是将生产设备与各种清洁液、冲洗介，它是将生产设备与各种清洁液、

25、冲洗介质质(jizh)(jizh)的输送管道连接，生产结束后可在原的输送管道连接，生产结束后可在原地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭地按固定程序自动进行清洗，主要用于清洗封闭的设备或生产系统。与手工清洁相比，的设备或生产系统。与手工清洁相比，CIPCIP系统系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。nCIPCIP系统在食品加工及奶制品业已使用多年。许系统在食品加工及奶制品业已使用多年。许多制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输多制药企业也已开始使用，最初用于配液罐和输送管道的清洗。送管道的清洗。31第三十一页，共83页。清洁清洁(qngji)(qng

26、ji)工作的发展趋向工作的发展趋向 用碱性清洁剂取代有机溶媒以减少或用碱性清洁剂取代有机溶媒以减少或消除在空气中的扩散，降低处置消除在空气中的扩散，降低处置(chzh)(chzh)费用。但在某些特殊情况费用。但在某些特殊情况下，可能仍需使用有机溶媒进行冲下，可能仍需使用有机溶媒进行冲洗，以保证药物残余物的去除。洗，以保证药物残余物的去除。32第三十二页，共83页。清洁清洁(qngji)(qngji)工作的发展趋向工作的发展趋向n对设备清洁有了更严格的验证要求。对设备清洁有了更严格的验证要求。n过去，人们通过检测冲洗液中药物的残余量来判断过去，人们通过检测冲洗液中药物的残余量来判断清洗的终点。从

27、交叉污染的角度来看，这种方法显清洗的终点。从交叉污染的角度来看，这种方法显然有其局限性。然有其局限性。n对下一品种有影响对下一品种有影响(yngxing)(yngxing)的是仍附着在设备表的是仍附着在设备表面的残余物而不是冲洗液中已冲洗掉的残余物。有面的残余物而不是冲洗液中已冲洗掉的残余物。有时，冲洗液中可能不含残余物，但某些不溶性成分时，冲洗液中可能不含残余物，但某些不溶性成分可能仍附着在设备表面。可能仍附着在设备表面。n另外，冲洗液分析不能给出冲洗液中残余物与系统另外，冲洗液分析不能给出冲洗液中残余物与系统中残余物总量的关系。因此，测量冲洗液中的残余中残余物总量的关系。因此，测量冲洗液中

28、的残余物不是进行清洁验证的最好的方法，但作为药品生物不是进行清洁验证的最好的方法，但作为药品生产过程质量控制的一部分仍有一定价值。产过程质量控制的一部分仍有一定价值。33第三十三页，共83页。清洁清洁(qngji)(qngji)工作的发展趋向工作的发展趋向n近年来，随着近年来，随着(su zhe)(su zhe)对药品质量要求对药品质量要求的提高，人们对清洁验证工作越来越重的提高，人们对清洁验证工作越来越重视。视。n监测范围从冲洗液中的残余物扩展到设监测范围从冲洗液中的残余物扩展到设备表面的残余物。备表面的残余物。n监测对象既包括了前批药品的残余物监测对象既包括了前批药品的残余物,又又包括了清

29、洁剂的残余物。包括了清洁剂的残余物。n检测方法从外观检查发展到定性及定量检测方法从外观检查发展到定性及定量分析。分析。34第三十四页，共83页。清洁验证清洁验证(ynzhng)的四个阶段的四个阶段n选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）段）n制定验证方案制定验证方案(fng n)（参照物、取样（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）点、合格标准、取样方法和检验方法）n实施验证，获取数据，评价并得出结论实施验证，获取数据，评价并得出结论n监控及再验证监控及再验证35第三十五页，共83页。开发阶段开发阶段 方案方案(fng n)准备阶段准备阶段 方案实施方

30、案实施(shsh)阶段阶段监控监控(jin kn)及再验证阶段及再验证阶段 清洁清洁 SOP SOP 制订制订 培训培训 设备设备 取样点选择取样点选择 表面积计算表面积计算 确定待检测物确定待检测物与合格标准与合格标准 选定参照物选定参照物 清洁剂的残留清洁剂的残留 验证方案验证方案 制订制订 培训培训 化验方法化验方法 方法开发方法开发 验证验证 方案执行方案执行 清洁清洁 取样取样 化验化验 合格合格？验证报告验证报告 原因分析原因分析 日常监控日常监控 再验证再验证 变更管理变更管理 否否 是是流程图36第三十六页，共83页。设备清洁验证设备清洁验证(ynzhng)(ynzhng)的时

31、的时机机n最初验证：最初验证：n对于自动清洁系统（如对于自动清洁系统（如CIPCIP），应对新订的清），应对新订的清洁程序、新产品或设备更换或添置关键部件时洁程序、新产品或设备更换或添置关键部件时的前三次运行进行的前三次运行进行(jnxng)(jnxng)验证。验证。n日常监测：日常监测：n每次手工清洁后，对设备表面取样，采用快速每次手工清洁后，对设备表面取样，采用快速的分析方法，对清洁效果进行的分析方法，对清洁效果进行(jnxng)(jnxng)定量定量评价，作为防止因操作者个人差异、操作条件评价，作为防止因操作者个人差异、操作条件差异影响清洁效果、造成交叉污染的一种措施。差异影响清洁效果、

32、造成交叉污染的一种措施。n换品种生产：换品种生产：n在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产在同一操作间使用同一设备调换另一品种生产时应取样检测。时应取样检测。37第三十七页，共83页。设备清洁验证设备清洁验证(ynzhng)(ynzhng)的时的时机机n改变改变(gibin)(gibin)清洁程序：清洁程序：n当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变当清洁程序中部分内容有变化，如清洁剂改变(gibin)(gibin)、清洁设备改变、清洁设备改变(gibin)(gibin)、清洁步骤改、清洁步骤改变变(gibin)(gibin)时应重新验证。时应重新验证。n操作者资格认证：操作者资格认证：n新

33、到岗的对操作者进行上岗资格认证，对在岗操作新到岗的对操作者进行上岗资格认证，对在岗操作者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程者定期进行考核以确认能否准确无误地执行清洁程序。序。n产品、工艺、生产设备改变产品、工艺、生产设备改变(gibin)(gibin)：n当产品处方、工艺或生产设备改变当产品处方、工艺或生产设备改变(gibin)(gibin)后应对后应对原有清洁程序进行验证。原有清洁程序进行验证。38第三十八页，共83页。设备清洁验证设备清洁验证(ynzhng)(ynzhng)的时的时机机n设备维修保养后：设备维修保养后：n停产后重新开工前：停产后重新开工前：n设备进行定期或不定期的维

34、修保养后，设备进行定期或不定期的维修保养后，应对清洁结果应对清洁结果(ji gu)(ji gu)进行验证评价。进行验证评价。维修保养可能会给设备内带来各种污染维修保养可能会给设备内带来各种污染物，使清洁过程复杂化。物，使清洁过程复杂化。n重新开工前应对设备表面取样对清洁结重新开工前应对设备表面取样对清洁结果果(ji gu)(ji gu)进行评价。停产期间，空气进行评价。停产期间，空气净化等环境控制设施可能也不正常运行，净化等环境控制设施可能也不正常运行，清洁工作也会变得比较复杂。清洁工作也会变得比较复杂。39第三十九页，共83页。设备清洁设备清洁(qngji)(qngji)验证的时机验证的时机

35、n生产区被污染：生产区被污染：n在某种污染问题，如交叉污染、杂菌持在某种污染问题，如交叉污染、杂菌持续超标到解决后应进行清洁续超标到解决后应进行清洁(qngji)(qngji)验验证，以保证清洁证，以保证清洁(qngji)(qngji)效果。效果。n定期验证：定期验证：n应定期进行再验证。时间间隔由各企业应定期进行再验证。时间间隔由各企业根据具体情况确定。根据具体情况确定。40第四十页，共83页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证时机的选择验证时机的选择日常监测日常监测同品种批间清场检查同品种批间清场检查调换品种生产调换品种生产清洁程序的验证清洁程序的验证a.a.清洁程序最初制订时；清洁

36、程序最初制订时；b.b.清洁程序修订时；清洁程序修订时；c.c.清洁程序的定期再验证；清洁程序的定期再验证；d.d.操作者资格认证。操作者资格认证。生产过程发生变化生产过程发生变化a.a.处方，生产工艺，设备改变；处方，生产工艺，设备改变；b.b.厂房设备维修保养后；厂房设备维修保养后；c.c.停产后重新开工前。停产后重新开工前。41第四十一页，共83页。清洁验证检测清洁验证检测(jin c)(jin c)的对象的对象n在清洁验证中，应根据可能存在在清洁验证中，应根据可能存在(cnzi)(cnzi)的污染物确定检测对象，通常的污染物确定检测对象，通常应包括：应包括：n前批药物残余物前批药物残余

37、物n清洁剂残余物清洁剂残余物n微生物微生物n热原热原42第四十二页，共83页。清洁验证产品清洁验证产品(chnpn)(chnpn)与设备与设备分组分组n清洁验证最可靠的验证方案是对每一品清洁验证最可靠的验证方案是对每一品种、每一设备的清洁程序分别进行验证。种、每一设备的清洁程序分别进行验证。n这对于产品与设备较多的制药企业来说，这对于产品与设备较多的制药企业来说，难度太大。难度太大。n在这种情况下，可以根据在这种情况下，可以根据(gnj)(gnj)产品的产品的性质、类别或设备类型进行分组验证。性质、类别或设备类型进行分组验证。43第四十三页，共83页。产品产品(chnpn)(chnpn)分组分

38、组n将配方相似的产品归为一组，在同组产将配方相似的产品归为一组，在同组产品中，根据以下情况选择重点品种作为品中，根据以下情况选择重点品种作为验证的集中目标：验证的集中目标：n溶解度最低的产品；溶解度最低的产品；n药效药效(yo xio)(yo xio)最强的产品；最强的产品；n溶解度低、药效溶解度低、药效(yo xio)(yo xio)又强的产品；又强的产品；n最难清洗的产品最难清洗的产品;n新产品。新产品。44第四十四页，共83页。产品产品(chnpn)(chnpn)分组分组n对于清洁剂残余物，可根据以下情况选择验证检测对于清洁剂残余物，可根据以下情况选择验证检测目标：目标：n最易检测的成分

39、；最易检测的成分；n含量最高的成分含量最高的成分;n毒性最强的成分。毒性最强的成分。n选择验证的检测目标时，应考虑到含量最高的成分选择验证的检测目标时，应考虑到含量最高的成分可能已被清除，而含量极少粘附力最大的成分可能可能已被清除，而含量极少粘附力最大的成分可能仍留在设备表面。仍留在设备表面。n产品分组后，不必产品分组后，不必(bb)(bb)对每种残余物进行检测，对每种残余物进行检测，只需检查是属于哪一组的，再根据以上原则选择集只需检查是属于哪一组的，再根据以上原则选择集中检测的目标进行验证。中检测的目标进行验证。45第四十五页，共83页。设备设备(shbi)(shbi)分组分组n按设备进行分

40、组时，可以把功能按设备进行分组时，可以把功能(gngnng)(gngnng)及加工的剂型相近的设备归及加工的剂型相近的设备归为一组。为一组。46第四十六页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n在设备清洁中，要达到绝对洁净既无可能，也无必在设备清洁中，要达到绝对洁净既无可能，也无必要，因为不存在绝对纯净的物质，对于设备清洁验要，因为不存在绝对纯净的物质，对于设备清洁验证来说，重要的是确定一个证来说，重要的是确定一个(y)(y)可接受的残余物可接受的残余物的限度。的限度。n残余物在下批产品中的分散有两种极端的情况：残余物在下批产品中的分散有两种极端的情况：n最好的情

41、况是残余物均匀地分散于每单位剂量中；最好的情况是残余物均匀地分散于每单位剂量中；n最坏的情况是所有残余物集中于一个最坏的情况是所有残余物集中于一个(y)(y)单位剂单位剂量中。量中。n实际清洁验证中所面临的是介于二者之间的情况。实际清洁验证中所面临的是介于二者之间的情况。在确定残余物限量时应考虑到这一点。在确定残余物限量时应考虑到这一点。47第四十七页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n残余物限度的确定方法残余物限度的确定方法(fngf)(fngf)：n根据最低无显著性影响水平值确定根据最低无显著性影响水平值确定n根据中毒剂量的百分数确定根据中毒剂量的百分数确

42、定n以以“不得检出不得检出”的作为残余物限量的作为残余物限量n以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量。示残余物限量。n根据实际清洁能力确定残余物限量根据实际清洁能力确定残余物限量n以以“肉眼不可见肉眼不可见”作为残余物限量作为残余物限量48第四十八页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n根据最低治疗量的百分数确定：根据最低治疗量的百分数确定：n以调换品种每日最大剂量中所含的前品以调换品种每日最大剂量中所含的前品种活性残余物不得超过

43、其每日最低治疗种活性残余物不得超过其每日最低治疗量的百分数作为限量。量的百分数作为限量。n通常的范围通常的范围(fnwi)(fnwi)是是0.010.010.1%0.1%，同，同品种批间清洁时，该限度可放宽至品种批间清洁时，该限度可放宽至1010。n应有最高绝对量的规定。应有最高绝对量的规定。49第四十九页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n根据根据(gnj)(gnj)最低治疗量的百分数确定：最低治疗量的百分数确定：n计算公式：计算公式：n最小最小NOEL:NOEL:无显著性影响水平值无显著性影响水平值n共用设备表面积共用设备表面积50第五十页，共83页。残余

44、物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n根据中毒剂量的百分数确定：根据中毒剂量的百分数确定：n即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得即以调换品种每日最大剂量中所含残余物的量不得超过其中毒剂量的百分数作为限量。超过其中毒剂量的百分数作为限量。n可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、可以用于非活性成分如赋形剂、清洁剂、消毒剂、降解降解(jin ji)(jin ji)产物等的限量确定，因这些成分有产物等的限量确定，因这些成分有时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。时中毒剂量极高，所以应有最高绝对量的规定。n对于仍处于研究开发阶段的活性成分，可能仅知其对于仍处于研究开发阶

45、段的活性成分，可能仅知其中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。中毒剂量，亦可用此法确定其残余物限量。51第五十一页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n根据根据(gnj)(gnj)中毒剂量的百分数确定：中毒剂量的百分数确定：n计算公式：计算公式：52第五十二页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n以以“不得检出不得检出”的作为残余物限量：的作为残余物限量：n即以分析方法的检测限作为残余物限量。即以分析方法的检测限作为残余物限量。n这种限量确定方法在很大程序上依赖于这种限量确定方法在很大程序上依赖于分析方法的灵敏度，当新的检测方法出

46、分析方法的灵敏度，当新的检测方法出现，能在更低水平上检测出残余物时，现，能在更低水平上检测出残余物时，需指定一个限度值。需指定一个限度值。n因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，因未与残余物的治疗活性或毒性相结合，这种确定方法是否可行值得这种确定方法是否可行值得(zh d)(zh d)考考虑。虑。53第五十三页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上以冲洗液中残余物浓度、每擦拭棉签上所含残余物的量、设备单位表面积上残所含残余物的量、设备单位表面积上残余物的量等表示残余物限量余物的量等表示残余物限量(xinling)(xinling)

47、。n需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用需以治疗剂量或中毒剂量、批量、共用设备的表面积为依据折算。设备的表面积为依据折算。54第五十四页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n根据实际清洁能力确定残余物限量：根据实际清洁能力确定残余物限量：n经最大努力彻底清洁后，对设备表面经最大努力彻底清洁后，对设备表面(biomin)(biomin)残余物进行检测，以此时残残余物进行检测，以此时残余物的量作为残余物限量。可以作为适余物的量作为残余物限量。可以作为适合所有产品的通用的限度。合所有产品的通用的限度。n在缺乏最低有效量等药理数据时可用此在缺乏最低有效量等药理数据时可用此

48、法确定残余物限量。法确定残余物限量。n优点优点:剂量、批量、设备规模改变可不必剂量、批量、设备规模改变可不必改变用此法确定的残余物限量。改变用此法确定的残余物限量。55第五十五页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的确定n以以“肉眼肉眼(ruyn)(ruyn)不可见不可见”作为残余物作为残余物限量限量:n 肉眼肉眼(ruyn)(ruyn)检测的检测的“检出限检出限”为为1.01.04.0g/cm24.0g/cm2。n这是调换品种生产时设备清洁的最低标这是调换品种生产时设备清洁的最低标准。准。56第五十六页，共83页。残余物限度残余物限度(xind)(xind)的确定的

49、确定n在实际确定残余物限度时，通常在上述在实际确定残余物限度时，通常在上述限度中选最低值作为最终残余物的限度。限度中选最低值作为最终残余物的限度。n一个科学、合理的残余物限度确定后，一个科学、合理的残余物限度确定后，经过严格验证，对清洁程序进行评价修经过严格验证，对清洁程序进行评价修正，可以有效地防止清洁不足造成的污正，可以有效地防止清洁不足造成的污染染(wrn)(wrn)及清洁过度造成的浪费。及清洁过度造成的浪费。57第五十七页，共83页。分析方法的选择分析方法的选择(xunz)(xunz)n用于清洁验证的分析方法有定性与定量、用于清洁验证的分析方法有定性与定量、专属性与非专属性，操作简便与

50、复杂、专属性与非专属性，操作简便与复杂、手工分析与自动分析之分。手工分析与自动分析之分。n进行清洁验证时，企业进行清洁验证时，企业(qy)(qy)可以根据可以根据残余物类型及企业残余物类型及企业(qy)(qy)自身的具体条自身的具体条件选择不同的分析方法。件选择不同的分析方法。58第五十八页，共83页。分析方法的选择分析方法的选择(xunz)(xunz)分析方法药物残余物赋形剂清洁剂残余物生物制剂高效液相色谱法薄层层析法分光光度法总有机碳分析法联酶免疫吸附测定法电泳pH电导率重量分析59第五十九页，共83页。分析方法优点(yudin)缺点(qudin)高效(oxio)液相色谱法高度特异性；中等