喹诺酮类抗菌药物 汇总电子教案.ppt

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1、喹诺酮类抗菌药物 汇总目录 临床应用临床应用临床应用临床应用（适应症及禁忌症）（适应症及禁忌症）药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学（分布（分布,吸收吸收,代谢代谢,排泄及排泄及PK/PDPK/PD）概述概述概述概述（发展历程及作用机理）（发展历程及作用机理）临床监护临床监护临床监护临床监护（不良反应及相互作用、注意事项）不良反应及相互作用、注意事项）氟喹诺酮类抗菌药物（氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：共同特点：抗菌谱广抗菌谱广 抗菌活性强抗菌活性强 组织浓度高组织浓度高 口服吸收好口服吸收好 无交叉耐药无交叉耐药 不良反应少不良反应少 作用机制o抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋回

2、旋酶（酶（gyrase)gyrase)和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从而影从而影响响DNADNA的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的正常形态与功能，达到抗菌的目的。拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。DNA 回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢作用机制氟喹诺酮药物构效关系氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性影响抗菌活性影响抗菌活性影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）

3、抗菌谱（非典型性致病菌）抗菌谱（非典型性致病菌）抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布药代动力学分布药代动力学分布药代动力学分布 活性所必需基团活性所必需基团活性所必需基团活性所必需基团 药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键 抗菌活性增强抗菌活性增强抗菌活性增强抗菌活性增强 控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗控制抗菌强度以及抗G+G+G+G+菌活性菌活性菌活性菌活性 OHFOHFOHFOHFClClClClOCH3NHCH3OCH3NHCH3OCH3NHCH3OCH3NHHNH2CH

4、3HNH2CH3HNH2CH3HNH2F F F F在副作用方面的影响在副作用方面的影响在副作用方面的影响在副作用方面的影响尚未见报道尚未见报道尚未见报道尚未见报道控制与控制与控制与控制与GABAGABAGABAGABA的结合的结合的结合的结合与茶碱的反应与茶碱的反应与茶碱的反应与茶碱的反应控制光毒性控制光毒性控制光毒性控制光毒性CFCClNCHOMeCFCClNCHOMeCFCClNCHOMeCFCClNCHOMe主要喹诺酮结构式莫西沙星莫西沙星左氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星环丙沙星临床适应症o目前临床主要应用抗菌活性强的第三、四代喹诺酮类药物。o氟喹诺酮类药物具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、

5、革兰阴性菌、厌氧菌均有抗菌活性，此外对肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌、伯氏柯克斯体也敏感。革兰阳性菌包括：金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感菌)、肺炎球菌(包括青霉素和大环内酯类耐药菌株)、A组化脓链球菌。革兰阴性菌包括：嗜血流感杆菌(包括产生和不产生-内酰胺酶的菌株)、嗜血副流感杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉氏菌(包括产生和不产生-内酰胺酶的菌株)、大肠杆菌、阴沟杆菌、结核杆菌。主要用于泌尿生殖系感染，肺炎，腹腔感染，肠道感染，皮肤软组织，骨及关节感染等o肠道感染和伤寒 志贺菌引起的菌疾，鼠伤寒、猪霍乱肠炎沙门菌引起的胃肠炎 沙门菌引起的伤寒和副伤寒临床适应症成人患者首选喹诺酮o泌尿生殖系

6、统感染 单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎 铜绿假单胞菌性尿道炎 前列腺炎o呼吸系统感染 青霉素耐药的肺炎链球菌感染 支原体、衣原体肺炎，嗜肺军团菌 由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，亦可用于耐链霉素、异烟肼的 结核杆菌,用作第二线药物治疗结核病。临床适应症首选环丙沙星，加替沙星和左氧氟沙星，及-内酰胺类首选环丙沙星首选左氧氟沙星，莫西沙星和加替沙星替代大环内酯类药理学特点o革兰氏阴性杆菌：流感嗜血杆菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌o革兰阳性球菌：在目前临床常用的氟哇诺酮类药物中，对肺炎链球菌的体外抗菌活性由强到弱依次为吉米沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星。o厌氧菌：克林沙星和西他沙星

7、的抗厌氧菌活性最强。但在氟喹诺酮类药物中，只有曲伐沙星和莫西沙星(仅限于复杂腹腔感染)曾经获得过美国FDA的批准可用于厌氧菌感染的治疗。o非典型致病原：在早期上市的氟喹诺酮类药物中，环丙沙星和氧氟沙星对非典型致病原也有较好的抗菌活性，但对肺炎支原体和衣原体属的抗菌活性弱于加替沙星、莫西沙星和吉米沙星。药理学特点o环丙沙星环丙沙星：对除大肠埃希菌以外的肠杆菌科细菌，不动杆菌属，铜绿假单胞菌具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌属，链球菌属亦具抗菌活性，首选用于炭疽的一线预防。o左氧氟沙星：左氧氟沙星：对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性通常是环丙沙星的2-42-4倍倍，对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4 4倍倍，

8、对肠杆菌科细菌的抗菌活性与环丙沙星相当。o莫西沙星：莫西沙星：抗肺炎链球菌抗菌活性是环丙沙星的6464倍倍，对其他G+菌的活性是环丙沙星的4-4-6464倍倍，对厌氧菌活性明显优于环丙沙星,对肺炎衣原体的活性是环丙沙星的17-3317-33倍倍.对结核分枝杆菌有较强活性，与利福平相当或略强。禁忌症及慎用对氟喹诺酮类药物过敏者对氟喹诺酮类药物过敏者孕妇及哺乳妇女孕妇及哺乳妇女1818岁以下患者岁以下患者有癫痫史者有癫痫史者避免用于避免用于QTQT间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受间期延长的病人、患有低钾血症病人及接受IaIa类类(如奎尼丁、普如奎尼丁、普鲁卡因胺鲁卡因胺)或或类类(如胺碘酮、

9、索托洛尔如胺碘酮、索托洛尔)抗心律失常药物治疗的病人抗心律失常药物治疗的病人患中枢神经系统疾病者患中枢神经系统疾病者(如脑动脉硬化如脑动脉硬化)肝、肾功能不全，老龄患者肝、肾功能不全，老龄患者葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者磷酸脱氢酶缺乏症患者目录 临床应用临床应用临床应用临床应用（适应症及禁忌症）（适应症及禁忌症）药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学（分布（分布,吸收吸收,代谢代谢,排泄及排泄及PK/PDPK/PD）概述概述概述概述（发展历程及作用机理）（发展历程及作用机理）喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他喹诺酮在呼吸系统感染中专家共识及其他 临床监护临床监护临床监护临床监

10、护（不良反应及相互作用、注意事项）不良反应及相互作用、注意事项）药代动力学吸收：吸收：口服吸收良好，但可螯合多价阳离子如 Fe2+、Ca2+、Mg2+、Zn2+等，使F。分布：分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁（环丙沙星）、前列腺组织中浓度血浓，脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度NHCF3OCH3 代表药物：F司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：药物的光毒性比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星 关节病变关节病变n软骨毒性的机制：软骨毒性的机制：FQ

11、Ns与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。n表现：表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。n相关性：相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。n代表药物：代表药物：培氟沙星关节病变关节病变n儿童用药的合理性儿童用药的合理性学者观点：学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是

12、关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。权威文献：权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(中华人民共和国药典临床用药须知)。18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物(抗菌药物临床应用指导原则)。药品说明书：药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。n药学建议药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日1015mg/kg体重

13、，疗程不超过7天(实用儿科学)。肌腱炎肌腱炎n机制：机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死n表现：表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂n代表药物：代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星n危险人群：危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员心血管毒性心血管毒性n机制：机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。n表现：表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。n相关性：相关性：剂量心血管毒性心血管毒性(2)(2)n代表药物：代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。司帕沙星格帕

14、沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms)主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)环丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。n危险人群：危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。致血糖改变致血糖改变n机制：机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。n表现：表现：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人发

15、生高血糖。一般发生在用药3天之内（4-10天）。n代表药物：代表药物：加替沙星、左氧氟沙星n危险人群：危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。不良反应过敏反应过敏反应 血管性水肿(包括咽、喉或脸部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒等FNQsFNQs在特殊人群的使用在特殊人群的使用l孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过10-15mg/kg，其疗程不超过7d。l老年及肝肾功能严重减退的患者慎用老年及肝肾功能严重减退的患者慎用主要通过肝代谢的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙

16、星主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星l癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用FNQsFNQs的临床应用的临床应用围手术期预防感染围手术期预防感染l关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫办医发卫办医发200820084848号，号，20082008年年3 3月月2424日日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。l关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发卫办医政发2

17、00920093838号，号，20092009年年3 3月月2424日日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。l美国感染病学会公布预防手术感染指南美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。相互作用 经细胞色素酶CYP450途径代谢的药物：喹诺酮类药物按照对GYP450 抑制能力的强弱排序依次为依诺沙星、克林沙星、环丙沙星、洛美沙星 、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫

18、西沙星。如喹诺酮 +环孢霉素（肾脏毒性），茶碱+环丙沙星（尽量避免），环丙沙星+华法 林（增强抗凝），加替沙星+洋地黄。口服降糖药 非甾体抗炎药：喹诺酮类药物与NSAID联用可增加中枢神经系统不良事 件的发生率，临床主要表现为失眠、精神紧张和抽搐，应尽量避免联用。显著抑制GABA与突膜细胞膜的结合。低剂量的CPFX与布洛芬联用时，即可诱发惊厥。相互作用抗心律失常药：可增加Q-T间期延长的风险，严重时可发生致命性心律失常，应尽量避免联用。西沙比利:喹诺酮类药物与西沙比利联用也可以导致Q-T间期延长，应尽量避免联用。相互作用含有金属离子的口服药:含有镁、铝、铁、钙、锌等金属离子的口服制剂均可导致口

19、服喹诺酮类药物的生物利用度和血药浓度大幅度降低。有文献报道，同时服用含金属离子的药物可使环丙沙星的吸收减少90%，在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。新的氟喹诺酮类药物受影响的程度相对较小，一般认为，钙离子制剂对莫西沙星、加替沙星的吸收影响不明显。在服用抗酸剂前2h或4h后服用上述药物，则影响轻微。相互作用氨基糖甙类氨基糖甙类：这两类药物对革兰阴性菌均有良好的抗菌活性,通过抑制DNA回旋酶并阻碍细胞蛋白质合成的双重作用方式以发挥其协同作用,尤其在用于大肠杆菌引起的感染时药效增加，同时联用还可防止未被杀死的假单胞菌重新生长。-内酰胺类内酰胺类：-内酰胺类可阻碍细胞壁黏肽的合成,造

20、成细胞壁缺损,从而使喹诺酮类易于发挥杀菌作用。相互作用其他抗菌药类合用其他抗菌药类合用对疗效的影响对疗效的影响 与磺胺嘧啶合用,由于磺胺嘧啶能改善细胞膜的通透性，可明显 增加环丙沙星抗绿脓杆菌和金葡菌的作用。环丙沙星与抗结核药物联用对非典型的分支杆菌具协同作用,乙胺丁醇联用,可使76%的分支杆菌分离株敏感,28%有协同抑制作用 抗厌氧菌方面，喹诺酮与甲硝唑、氯霉素、利福平、第三代头孢菌素联用呈无关作用。相互作用合用使毒副反应增加的有合用使毒副反应增加的有:喹诺酮类药物与万古霉素二者合用可能导致毒性增加,出现肾小管上皮损害,蛋白尿等中毒症状;喹诺酮药物与氯霉素、红霉素同用可导致效用降低,同时,对

21、肝、肾功能及神经系统的不良反应可能进一步加重;环丙沙星与阿霉素、呋喃妥因合用,增加其毒性;并且对肾功能不全者损害更大。与大环内酯类抗生素联用时，大环内酯类抗生素单药使用即可导致Q-T间期延长，与喹诺酮类药物联用可增加Q-T间期延长和发生致命性心律失常的风险，不推荐联合使用。相互作用注意事项环丙沙星注射剂每200mg静滴时间不得少于30分钟，左氧氟沙星注射液每100ml滴注时间不得少于60分钟，莫西沙星注射液每400mg滴注时间应大于60分钟。大剂量应用或尿pH7时易发生结晶尿和肾毒性，故大剂量滴注时应多饮水，避免形成结晶尿。注意事项：注意事项：（1）不宜用于妊娠期妇女。）不宜用于妊娠期妇女。（

22、2）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。18岁以下禁用岁以下禁用（3）哺乳期妇女不能用此类药。）哺乳期妇女不能用此类药。（4）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高，引起毒性反应。最明显依）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高，引起毒性反应。最明显依 诺沙星，其次环丙沙星。诺沙星，其次环丙沙星。（5）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与H2受体阻滞剂合用。受体阻滞剂合用。注意事项o重症肌无力患者慎用o增加所有年龄段患者的肌腱炎和肌腱断裂风险o由于对中枢神经的影响，服药期间避免驾驶o严格限制本类药物作为外科围手

23、术期预防用药FQNsFQNs注射剂的使用注射剂的使用o不宜与碱性溶液配伍氟喹诺酮类药物常见的成盐方式有盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐，盐酸盐的水溶液近中性，而乳酸盐和甲磺酸盐的水溶液一般为酸性，pH值约为3.5-4.5。pH值相差过大，发生药物溶解度降低而出现沉淀现象。乳酸盐和甲磺酸盐不能与碱性药物或溶液配伍。o一般以5%GS、5%GNS或0.9%NS作为溶媒o依诺沙星、培氟沙星和氟罗沙星与含氯的溶液有配伍禁忌，只能使用葡萄糖注射液溶解稀释 o本类药物应单独输注，不要与其他药物混合o与其他组输液依次输注时，本组药物使用前后应进行冲管o本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛

24、等，故每次用量的稀释溶媒不少于100ml，以250ml为宜(qd给药)，输注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。o依诺沙星注射液和培氟沙星注射液对光不稳定，应避光输注喹诺酮耐药oDNADNA基因突变基因突变（主要机制）（主要机制）:DNA螺旋酶或拓扑异构酶活性位点的改变，降低了与氟喹诺酮类的亲和力。o细胞膜通透性的改变细胞膜通透性的改变:大肠杆菌具有微孔蛋白的缺失或突变引起对药物的吸收减少或主动排出增加的耐药基因已被证实。金黄色葡萄球菌及革兰氏阳性菌缺少细胞外膜，因而不存在细胞膜通透性下降的耐药机制，但金黄色葡萄球菌耐喹诺酮类药物与norA介导的膜蛋白泵出系统改变有关。至今未见由于

25、产酶降解或修饰喹诺酮类而造成细菌耐药的报道。喹诺酮耐药机制1.高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变2.低浓下，膜结构改变，通透性降低3.喹诺酮类药物间有交叉耐药，4.与其他抗菌药间无交叉耐药性喹诺酮耐药特点左氧氟沙星（来立信）0.3go静脉滴注，成人每日0.3g-0.6g，分1-2次静滴，滴注时间大于60mino治疗期间维持适量水化，防止高浓度结晶尿。莫西沙星0.4go仅用于治疗或预防已被证明或强烈怀疑由敏感菌引起的感染o每24h一次，单独输注。诺氟沙星胶囊 0.1go用法：一次0.4g,一日2次o本品宜空腹服用，多饮水，避免暴露于阳光FNQsFNQs的合理使用小结的合理使用小结n严格掌握适应证、禁忌证n掌握每一品种的特征n制定合理的用药剂量及疗程n考虑个体因素n避免不合理的联合用药n减少机体在阳光下暴晒时间n考虑特殊人群n防止耐药性的发生