11第十一章软膏剂与凝胶剂.ppt

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1、第十一章 软膏剂与凝胶剂第四篇 外用制剂第一节 软膏剂一、概述软膏剂（ointments）系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。乳膏剂（creams）系指药物溶解或分散与乳状液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。糊剂（pastes）系指大量的固体粉末均匀地分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂。软膏剂有药物、基质和附加剂组成。软膏剂特点：局部作用：润滑皮肤 保护创面 局部治疗全身作用：药物经透皮吸收 TTS(Transdermal Therapeutic System)二、基质与附加剂基质（bases）：软膏的赋型剂药物的载体对软膏剂的质量与药物的疗效有重要影响。常用的

2、软膏基质可分为油脂性基质、水溶性基质、乳剂型基质（W/O，O/W）。（一）油脂性基质包括：植物油脂、烃类、类脂类及硅酮类优点：润滑，无刺激性；涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合 作用，对表皮增厚、角化、皲裂、有软化保护 作用；能与较多药物配伍，不易长菌。缺点：油腻性大，不易洗除；吸水性差，与分泌物不易混合，不适用于有多量渗出液的皮损；药物释放性差；往往影响皮肤的正常生理。用途：对水不未定药物的基质，加入表面活性剂可增加吸水性，常作乳膏剂的油相。1.烃类凡士林液体烃类和固体烃类组成的半固体混合物有黄、白两种，后者为漂白而成保护皮肤与创面，并减少皮肤水分的蒸发，促进皮肤水和作用，是皮肤柔润，防

3、止干裂。与蜂蜡、石蜡、硬脂酸、植物油等融合，加入适量羊毛脂、胆固醇和一些高级脂肪醇类能增加其吸水性，可在调配基质时应用。石蜡与液状石蜡两者用于调节凡士林的稠度常用作乳膏基质的油相，并调节稠度2.类脂类羊毛脂具有良好的吸水性，与2倍量的水均匀混合，形成W/O型乳膏基质。分为:无水羊毛脂，含水羊毛脂常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。在乳膏基质中起辅助乳化剂的作用，增加软膏的稳定性。蜂蜡与鲸蜡含有少量游离的高级脂肪醇而有弱的表面活性作用，属W/O型辅助乳化剂在O/W型乳膏基质中增加基质的稳定性与调节稠度。3.二甲硅油简称硅油，一系列不同相对分子质量的聚二甲硅氧烷的总成。化学性质稳定，疏水

4、性强，易涂布，有较好的润滑效果，对皮肤无刺激性和过敏性与其他油脂性材料合用制成防护性软膏，用于防止水性物质的刺激或腐蚀；用于乳膏基质中的油相，调节基质的润滑性能。对眼有刺激性，不宜用作眼膏基质。4.油脂类从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。从动物中得到的脂肪酸油稳定性差，很少应用。植物油是不饱和脂肪酸甘油酯:麻油、花生油、棉籽油植物油常与熔点较高的蜡类熔合或在乳膏基质中调节基质的稠度。（二）水溶性基质由天然或合成的水溶性高分子材料溶解于水中而制成的半固体软膏基质。用于湿润的或糜烂的创面，腔道黏膜或防油保护性软膏。主要为聚乙二醇（PEG）:平均相对分子质量不同所表现的性状不同。固体PE

5、G与液体PEG适当比例混合得到稠度适宜的半固体软膏基质。（三）乳膏基质由水相、油相和乳化剂组成有水包油型(O/W)与油包水型(W/O)水相：水、甘油、丙二醇、低相对分子质量的聚乙二醇油相：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇以及用于调节稠度的凡士林、液状石蜡和植物油乳化剂：皂类、十二烷基硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类、壬烷基酚和聚乙二醇醚1.肥皂类一价皂O/W型基质的乳化剂；应避免用于酸碱类药物制备软膏(特别忌与含钙镁离子类药物配伍，否则形成不溶性皂而破坏其乳化作用)；且一价皂为阴离子型乳化剂，忌与阳离子型乳化剂及阳离子型药物配伍。多价皂W/O型乳化剂以多价皂作乳化剂的基质油相比例大而较粘稠，

6、新生多价皂较易形成，基质交稳定，但耐酸性差。2.高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类鲸蜡醇与硬脂醇鲸蜡醇又称十六醇；硬脂醇又称十八醇用于O/W型乳膏基质中，起稳定与增稠的作用。十二烷基硫酸钠又称月桂醇硫酸钠，阴离子型O/W型乳化剂。与其他W/O型辅助乳化剂（十六醇、十八醇 等）配合使用，调整HLB至容易化所需的范围。3.多元醇酯类单硬脂酸甘油酯：乳化能力较弱，W/O型辅助乳化剂。常与一价皂、十二烷基硫酸钠等O/W型乳化剂合用，做乳膏基质的稳定剂与增稠剂。聚山梨酯与脂肪酸山梨坦聚山梨酯：吐温类(Tween)O/W型乳化剂脂肪酸山梨坦类（Span）W/O型乳化剂4.聚氧乙烯醚类平平加-O：O/W型非离子型表

7、面活性剂可与其他乳化剂及辅助乳化剂配合使用,增加基质稳定性。乳化剂-OP烷基酚聚氧乙烯醚类非离子表面活性剂，O/W型乳化剂。与其他乳化剂合用，制备O/W型基质。（四）附加剂保湿剂防腐剂增稠剂抗氧剂透皮促进剂1.保湿剂防治外相的水分易蒸发失散而使软膏变硬甘油、丙二醇、山梨醇、透明质、酸壳聚糖及其衍生物2.防腐剂有效防治微生物污染而导致的制剂变质羟苯乙酯、苯甲酸、山梨酸、苯扎氯铵、溴化烷基三甲基铵、三氯叔丁醇3.抗氧剂提高软膏剂和乳膏剂的稳定性水溶性抗氧剂：亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、半胱氨酸、甲硫氨酸油溶性抗氧剂：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、没食子酸丙酯（PG）、维

8、生素E三、基质与附加剂对药物吸收的影响基质对药物亲和性的影响基质pH的影响基质对皮肤水和作用的影响透皮促进剂四、处方设计的依据软膏剂的质量要求：均匀、细腻，稠度适宜，易涂布于皮肤或黏膜上；性质稳定，储存时应无酸败、异臭、变色、变硬等变质现象；乳膏剂不得有油水分离及胀气现象；对皮肤或黏膜应无刺激性、过敏性及其他不良反应；应是所含药物有狼嚎的释放性、透皮性；用于烧伤或严重创伤的软膏与乳膏应无菌。处方设计的依据1.药物的性质2.基质与附加剂的选择3.药物基质和附加剂的配伍变化4.处方与工艺筛选五、制备工艺及其影响因素（一）制备工艺软膏剂制备方法：熔合法、研和法乳膏剂制备方法：乳化法1.研和法基质：油

9、脂性的半固体和液体组成在常温下通过研磨，使基质能与药物均匀混合者可采用此法。对热不稳定的药物，可采用此法制备。采用等量递加法将药物与基质混合小量：软膏板，乳钵 大量：电动研钵2.熔合法由熔点高的组分组成的软膏基质，须用此法。先将熔点较高的基质熔化，再加入熔点较低的成分。药物能溶于基质者，直接加入基质中搅拌均匀冷却即得。药物不溶于基质者，需先研成细粉筛入熔化的基质中，也可先用液体成分研磨后加入基质中，搅拌混合均匀，直至冷凝。挥发性药物待基质温度降低后加入，以免会发损失。3.乳化法适合于制备乳膏将处方中的油脂性和油溶性成分一起加热至80左右成油溶液；另将水溶性成分溶于水中，并一起加热至80左右成水

10、溶液；将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌，直至冷凝。（二）影响软膏制备的因素1.药物加入的一般方法不溶于基质的药物：将药物研磨成细粉；与少量基质研匀呈糊状，再与其余基质混匀。可溶于基质的药物：直接溶入基质中。处方中含量较小的药物：少量适宜的溶剂溶解后，再加至基质中混匀。挥发性共熔成分共存时：研磨至共熔后再与冷至45以下的基质混合。中药浸出物为液体时：浓缩至膏状再加入基质中；固体浸膏：加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。2.制备过程与生产设备的影响水宜新鲜制备，以减少微生物污染的可能。无菌要求的软膏，对环境以及使用的容器与设备、基质材料等惊醒严格灭菌。需要加热熔融的基质避免直火加热。搅拌至凝的

11、过程中尽量防止混入空气。混合速度、搅拌条件、乳化温度与时间等都有可能造成影响。生产设备对制备软膏的成品质量有很大的影响。如采用超声波乳化，可使基质中的微生物收到破坏，具有一定的杀菌消毒作用。（三）应用实例例1：克霉唑乳膏处方：克霉唑 10g 单硬脂酸甘油酯 70g 硬脂酸 100g 白凡士林 120g 十二烷基硫酸钠 10g 甘油 120g 液体石蜡 100g 羟苯乙酯 1g 纯化水 加至1000g制法：将白凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯及液体石蜡加热熔化，保温80；另将甘油加入纯化水中，加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯加热使溶，并保持在80；在搅拌下将水相加入油相，搅拌至冷凝；另取少量甘油研磨克

12、霉唑成糊状，加入基质中搅匀即得。例2：复方乳酸软膏处方：乳酸 80g 水杨酸 80g 间苯二酚 80g 羊毛脂 140g 乙醇 30ml 凡士林 加至1000g制法：取乳酸水杨酸间苯二酚，加乙醇研磨成糊状，再分次递加羊毛脂和凡士林至全量，研匀即得。例3：氧化锌糊处方：氧化锌 250g 淀 粉 250g 凡士林 500g制法：取凡士林加热熔化，加入氧化锌，搅拌均匀。待温度降至50以下时加入淀粉，搅拌冷凝。必要时通过研磨机。六、质量控制与稳定性评价主药含量测定物理性质的测定酸碱度刺激性稳定性其他第二节 凝胶剂一、概述凝胶剂（gels）系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状型的稠性液体或半固

13、体制剂。乳液型凝胶剂又称为乳胶剂。凝胶剂限局部用于皮肤及体腔，如鼻腔阴道和直肠。二、基质临床上应用较多的是以水性凝胶为基质的凝胶剂。常用的水性凝胶基质可分为天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料。天然高分子材料：淀粉类、海藻酸类、植物胶和动物胶等，如淀粉、海藻酸盐、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂和明胶等。半合成高分子材料：纤维素衍生物、改性淀粉等，如羧甲基纤维素、壳聚糖等。合成高分子材料：卡波姆、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇等。1.卡波姆又称聚羧乙烯：丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，商品名为卡波普。吸湿性很强的白色疏松粉末，具亲水性，在水中迅速溶胀，但不溶解，黏度较低。易于无机碱或有机碱反应

14、：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼砂和三乙醇胺。常浓度0.5%1.5%，形成的凝胶性质稳定。易长霉，常以0.1%氯甲酚或0.01%硫柳汞作为防腐剂。例：卡波姆基质处方：卡波姆940 10g 乙醇 50g 聚山梨酯80 2g 羟苯乙酯 1g 氢氧化钠 4g 纯化水 加至1000g制法：取卡波姆、甘油与聚山梨酯80，加入约300ml纯化水混匀，使卡波姆等充分分散；另取氢氧化钠溶于100ml纯化水，逐渐加入卡波姆液中；再将羟苯乙酯 溶于乙醇中，逐渐加入搅匀，即得半透明状凝胶。2.纤维素衍生物羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HMPC）例：羟丙甲纤维素凝胶基质处方：羟丙

15、甲纤维素 40g 甘油 150g 羟苯乙酯 2g 纯化水 加至1000g制法：取HMPC加入纯化水溶胀后，在水浴上搅拌至完全溶解，加入甘油；另取羟苯乙酯 溶于热纯化水中，加入到HMPC凝胶中，再加热纯化水至全量，搅匀即得。3.其他甘油明胶、淀粉甘油、海藻酸钠、壳聚糖例：海藻酸钠-凝胶基质处方：海藻酸钠 20g 壳聚糖 10g 葡萄糖酸钙 0.5g 甘油 100g 羟苯乙酯 2g制法：将海藻酸钠加水溶解后与含有混合，再将壳聚糖用1%乙酸溶液溶解，过滤除去不溶物，加入到海藻酸钠与甘油的混合物中；另取羟苯乙酯 溶于热纯化水中，加入葡萄糖酸钙 搅拌溶解，然后一次加入以上混合物中，快速搅拌至成凝胶即得。

16、三、基质对药物吸收的影响凝胶剂多为外用制剂，用于皮肤或腔道的抗菌硝烟抗病毒等局部作用。不同基质对药物释放能力不同。例如:丙烯酸类高分子凝胶基质羟丙甲纤维素类凝胶基质羟甲基纤维素钠凝胶基质同种基质的释药速率：低浓度中浓度高浓度基质的黏度越大，对亲水性药物扩散溶出的阻滞越大而使释药速率减小。加入透皮促进剂有利于药物的吸收，可明显提高药物的渗透效果，常用丙酮、丙二醇等。四、制备工艺及其影响因素凝胶的制备：将基质材料在溶剂中溶胀，制备成凝胶基质，再加入药物溶液及其他附加剂。水溶性药物可以先溶于水或甘油中，水不溶性药物粉末与水或甘油研磨后，再与凝胶基质混合，最后定量，搅拌均匀即得。制备时考虑：基质溶胀溶

17、解的条件，加入药物、附加剂对基质凝胶的影响，基质与其他成分的配伍禁忌。例：奥硝唑凝胶处方：奥硝唑 5g 95%乙醇 120g 丙二醇 50g 卡波姆940 5g 纯化水 加至500g制法：将卡波姆940 加入纯化水，充分溶胀后配成4%的水溶液，加入丙二醇和适量纯化水混和均匀，搅拌下加入三乙醇胺使成凝胶基质；将奥硝唑溶于95%乙醇中，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，再加入剩余纯化水至圈梁，搅拌即得。五、质量控制与稳定性评价 1.凝胶剂质量标准项目包括：性状、鉴别、黏度检查、pH检查、含量测定、稳定性、刺激性及卫生学检验等。2.凝胶剂在生产与储藏期间应符合中华人民共和国药典2005年版的有关规定。凝胶剂稳定性应重点考查性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象。凝胶剂的稳定性加速试验宜直接采用温度302相对湿度65%5%的条件进行试验。