帕金森病的非运动症状教学内容.ppt

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1、帕金森病的非运动症状帕金森病的非运动症状抑郁抑郁(yy)的治疗的治疗上海交通大学医学院附属上海交通大学医学院附属(fsh)瑞金医院神瑞金医院神经科经科陈生弟陈生弟第一页，共44页。帕金森病的非运动帕金森病的非运动(yndng)症状症状第二页，共44页。帕金森病非运动帕金森病非运动(yndng)(yndng)症状症状只是只是(zhsh)在最近的在最近的10年神经科医生年神经科医生才开始才开始关注临床非运动症状关注临床非运动症状第三页，共44页。抑郁抑郁(yy)惊恐发作惊恐发作疼痛疼痛(tngtng)综综合征合征其他其他其他其他(qt)(qt)非运动非运动非运动非运动症状症状症状症状帕金森病非运动

2、症状帕金森病非运动症状睡眠障碍睡眠障碍帕金森病帕金森病帕金森病帕金森病精神症状精神症状自主症状自主症状肠道症状肠道症状痴呆痴呆泌尿症状泌尿症状幻觉幻觉体位性低血压体位性低血压嗅觉损害嗅觉损害体温异常体温异常第四页，共44页。帕金森病长期跟踪研究帕金森病长期跟踪研究悉尼悉尼(x n)多中心研究多中心研究(Hely et al,2005)-一项溴隐亭与低剂量一项溴隐亭与低剂量L-Dopa对比的研究中，经过对比的研究中，经过(jnggu)15-18年，剩余年，剩余52个患者个患者-多见的左旋多巴抵抗症状有：多见的左旋多巴抵抗症状有：-*认知功能下降认知功能下降84%*痴呆痴呆48%*幻觉幻觉50%*

3、抑郁抑郁50%-*跌倒跌倒81%*窒息窒息50%*体位性低血压体位性低血压35%*尿失禁尿失禁41%-(40%是家庭护理是家庭护理)第五页，共44页。情绪情绪(qng x)障碍障碍快感缺乏，冷漠快感缺乏，冷漠焦虑焦虑抑郁抑郁认知障碍认知障碍执行障碍执行障碍痴呆痴呆精神症状精神症状综合动作障碍综合动作障碍多巴调节失调综合征多巴调节失调综合征(hedonistic homeostatic dysregulation)punding PD的神的神经经精神精神(jngshn)特性特性第六页，共44页。自主自主(zzh)功能常见的症状功能常见的症状(%)症状症状频度频度Off独立于运动状态独立于运动状态

4、出汗出汗645922灼热感灼热感565014面部潮红面部潮红445927口干口干447025呼吸困难呼吸困难4090吞咽困难吞咽困难408010便秘便秘409010四肢冰冷四肢冰冷405446流涎流涎367217尿急尿急3582 Witjas T et al.,Neuroloy 2002;59:408-413第七页，共44页。运动异常运动异常夜间运动不能，震颤夜间运动不能，震颤“关关”期肌张力障碍期肌张力障碍(zhng i)RLS/PLMS睡眠结构异常睡眠结构异常破裂？破裂？睡眠效率下降睡眠效率下降慢波睡眠减少慢波睡眠减少REM睡眠下降睡眠下降RBD？呼吸系统异常呼吸系统异常PD的睡眠的睡眠(

5、shumin)障碍障碍-潜在潜在原因原因第八页，共44页。自主功能紊乱自主功能紊乱直立性低血压直立性低血压泌尿和性功能障碍泌尿和性功能障碍便秘便秘PD的感官的感官(gngun)症状症状-未知的运动症状未知的运动症状与与“关关”期症状波动有关期症状波动有关（“关关”期肌张力障碍相关疼痛）期肌张力障碍相关疼痛）在在“关关”期觉察到的一种多巴胺缺乏引起的疼痛期觉察到的一种多巴胺缺乏引起的疼痛PD的自主的自主(zzh)功能紊乱功能紊乱第九页，共44页。早期帕金森病早期帕金森病-神经系统神经系统(shnjngxtng)症状症状抑郁抑郁50%睡眠障碍睡眠障碍30-50%痴呆痴呆10%在疾病晚期阶段在疾病晚

6、期阶段(jidun)精神异常精神异常20%药物导致药物导致(DLB?)第十页，共44页。帕金森病和抑郁帕金森病和抑郁(yy)常见常见(chn jin)的的烦躁烦躁易激惹易激惹悲伤悲伤悲观悲观Suizidal thoughts？罕见的罕见的负罪感负罪感惩罚惩罚(chngf)感感 失败感失败感妄想妄想Suizidal action？流行病学比例流行病学比例(4-70%)Lemke&Reiff 2001第十一页，共44页。抑郁症状在帕金森病中的发生率抑郁症状在帕金森病中的发生率大约大约40%帕金森病在病程中有抑郁帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现的抑郁症状发生在帕金森病运

7、动症状出现前或运动症状出现的一年之内；前或运动症状出现的一年之内；帕金森病抑郁患病率帕金森病抑郁患病率47%，发病率，发病率1.9%38%病人病人(bngrn)合并焦虑。合并焦虑。PD抑郁症状发生率抑郁症状发生率第十二页，共44页。门诊帕金森病患者伴发抑郁比例高达门诊帕金森病患者伴发抑郁比例高达47-57%-抑郁在帕金森病患者中较常见抑郁在帕金森病患者中较常见-年纪年纪(ninj)轻，疾病严重，病程长的轻，疾病严重，病程长的PD患者患者更易伴发抑更易伴发抑郁郁PD患者患者(hunzh)伴发抑郁症状伴发抑郁症状L.Yap,et al.Movement Disorders.2006(suppl13

8、):s103第十三页，共44页。与抑郁关系最密切的神经递质是与抑郁关系最密切的神经递质是5-HT（5羟色胺）羟色胺）物质，它产生于脑干中缝核。物质，它产生于脑干中缝核。有抑郁有抑郁PD病人的病人的CSF中，中，5HT代谢产物代谢产物5羟吲哚羟吲哚(yndu)乙酸（乙酸（5HIAA）减低，多巴胺代谢产物）减低，多巴胺代谢产物高香草酸（高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素（）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物）代谢产物3-甲氧基甲氧基4-羟基苯乙二醇（羟基苯乙二醇（MHPG）减少；）减少；病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状核（尾状核（DA，5HT向

9、新皮层投射经路）代谢下降，向新皮层投射经路）代谢下降，PD合并抑郁主要是内源性的。合并抑郁主要是内源性的。PD伴伴发发抑郁抑郁(yy)：神：神经递质经递质改改变变第十四页，共44页。“关期关期“非运动非运动(yndng)并发症并发症0 6 12 18 24抑郁抑郁(yy)左旋多巴左旋多巴血浆血浆(xujing)水平水平左旋多巴左旋多巴摄取摄取Time of day多巴胺能终端密度多巴胺能终端密度帕金森病病程帕金森病病程 ONOFF0 6 12 18 240 6 12 18 240 6 12 18 24Modified from Scholz and Oertel,1992;Deuschl,20

10、02:Oertel and Fahn,2003无抑郁无抑郁第十五页，共44页。Maricle et al.,Neurology,1995抑郁抑郁(yy)晚期晚期PD中中L-DOPA 对于情绪对于情绪(qng x)和焦虑的影响和焦虑的影响第十六页，共44页。抑郁对生活质量的影响：抑郁对生活质量的影响：与健康相关的生活质量，是指病人对疾与健康相关的生活质量，是指病人对疾病造成的影响的自我评估，对生活中自病造成的影响的自我评估，对生活中自认为重要部分的满意程度，更注重反映认为重要部分的满意程度，更注重反映患者自身的观点。患者自身的观点。有学者研究发现有学者研究发现(fxin)：影响帕金森：影响帕金森

11、病人生活质量最大的因素为日常生活能病人生活质量最大的因素为日常生活能力（力（UPDRRS）及抑郁的程度。）及抑郁的程度。抑郁症状对抑郁症状对PD病人病人(bngrn)的的影响影响第十七页，共44页。帕金森病伴发抑郁帕金森病伴发抑郁(yy)的诊治的诊治第十八页，共44页。帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；少数少数(shosh)病人有自杀倾向及行为；病人有自杀倾向及行为；抑郁症状与抑郁症状与PD运动症状不相平行，也有学者持运动症状不相平行，也有学者持不同观点；不同观点；

12、帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心境呈周期样改变；？境呈周期样改变；？不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦虑治疗；虑治疗；有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支持。有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支持。？PD抑郁症状的特点抑郁症状的特点(tdin)第十九页，共44页。CCMD3标准：标准：心境项低落为主要特征，且持续至少心境项低落为主要特征，且持续至少2周，且社周，且社会功能受会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾或精神疾病。至少有下列症状中的

13、病。至少有下列症状中的4项项对日常生活丧失兴趣，无愉快感；对日常生活丧失兴趣，无愉快感；精力明显减退疲乏感；精力明显减退疲乏感；精神运动性迟滞或者激越；精神运动性迟滞或者激越；自我评价过低，自责，或有内疚感；自我评价过低，自责，或有内疚感；联想困难，自觉思考能力显著下降联想困难，自觉思考能力显著下降失眠、早醒或睡眠过多。失眠、早醒或睡眠过多。食欲下降，体重明显减轻食欲下降，体重明显减轻性欲减退性欲减退反复出现想死念头，或者有自杀反复出现想死念头，或者有自杀(zsh)自伤行自伤行为为抑郁抑郁(yy)的诊断标准的诊断标准第二十页，共44页。PD 抑郁抑郁(yy)的治疗的治疗 剂末抑郁剂末抑郁(yy

14、)-左旋多巴左旋多巴 -多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 独立波动独立波动(bdng)？抑郁抑郁-多巴胺能药物多巴胺能药物-三环类药物三环类药物-吗氯贝胺吗氯贝胺-米氮平米氮平-SSRI-瑞波西汀瑞波西汀第二十一页，共44页。普拉克索对普拉克索对PD伴发抑郁伴发抑郁(yy)的疗效的疗效第二十二页，共44页。动物模型显示动物模型显示(xinsh)普拉克索具有抗抑郁普拉克索具有抗抑郁特性特性适合剂量适合剂量(jling)普拉克索在齿类动物显普拉克索在齿类动物显示示抗抑郁抗抑郁抗焦虑抗焦虑anti anhedonic 特性特性第二十三页，共44页。普拉克索抑制成年大鼠的超声发音普拉克索抑制成年大鼠的

15、超声发音(fyn)？ED50=0.09mg/kgs.c.NotaBene:这项测试不依赖运动行为这项测试不依赖运动行为在这项测试中，只有在这项测试中，只有D2受体被激活受体被激活D2拮抗剂、部分激动剂或者拮抗剂、部分激动剂或者D1受体激动剂没有受体激动剂没有显示出作用显示出作用Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:649-663动物模型显示动物模型显示(xinsh)普拉克索具有抗抑普拉克索具有抗抑郁特性郁特性第二十四页，共44页。普拉克索对超声发音普拉克索对超声发音(f yn)的抑制作用的抑制作用Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:

16、649-663Bartoszyk et al.,Life Sci 1998;62:649-663第二十五页，共44页。普拉克索的普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性和抗抑郁特性(txng)普拉克索普拉克索 (0.1 1 mg/kg p.o.daily)在慢性轻度压力鼠模在慢性轻度压力鼠模型的作用型的作用与传统抗抑郁药比较起效更快与传统抗抑郁药比较起效更快显示普拉克索可有快速显示普拉克索可有快速(kui s)anti-anhedonic和抗抑郁和抗抑郁效果效果Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462第二十六页，共44页。普

17、拉克索在慢性轻度压力普拉克索在慢性轻度压力(yl)模型的快速模型的快速起效起效Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462Willner et al.,Psychopharmacology 1994;115:454-462与基线相比，使用普与基线相比，使用普拉克索治疗一周后，拉克索治疗一周后，应激动物的蔗糖摄取应激动物的蔗糖摄取增加；治疗二周后，增加；治疗二周后，在治疗与未治疗动物在治疗与未治疗动物中存在明显中存在明显(mngxi(mngxin)n)差异。差异。第二十七页，共44页。普拉克索普拉克索0.02-0.6mg/kgp.o在固定间

18、隔调节鼠操作性在固定间隔调节鼠操作性行为的表现反映普拉克索的行为的表现反映普拉克索的anti-anhedonic和抗抑郁作和抗抑郁作用。用。普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，而在高应答组同样而在高应答组同样(tngyng)的剂量则不会引起改变。的剂量则不会引起改变。？在在12小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈剂量相关性剂量相关性(0.640mg/kgp.o.)Lehr,Psychopharmacology 2002;163:495-500Lehr,Psychopharmacology 2

19、002;163:495-500普拉克索的普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性和抗抑郁特性(txng)第二十八页，共44页。普拉克索在大鼠模型普拉克索在大鼠模型(mxng)中的抗抑郁特中的抗抑郁特性性普拉克索普拉克索(0.3和和1.0mg/kgs.c.)在大鼠强迫游泳试验在大鼠强迫游泳试验中表现中表现(bioxin)出抗抑郁样作用。出抗抑郁样作用。SSRIs类药物，如类药物，如舍曲林、西酞普兰、氟西汀在强迫舍曲林、西酞普兰、氟西汀在强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索的抗抑游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索的抗抑郁样作用。郁样作用。在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）

20、的联合在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。1 1Maj et al.,J Neural Transm 1997;104:525-533Maj et al.,J Neural Transm 1997;104:525-5332 2Maj,Rogoz,Pol J Pharmacol 1999;51:471-475Maj,Rogoz,Pol J Pharmacol 1999;51:471-475第二十九页，共44页。大鼠和人相对大鼠和人相对(xingdu)应的药代和药应的药代和药效学参数效学参数普拉克索对于鼠运动行为的有效剂

21、量普拉克索对于鼠运动行为的有效剂量(jling)为为0.3-1.0mg/kg在纹状体损害的鼠中在纹状体损害的鼠中ED50为为0.4mg/kg。同样的剂同样的剂量量(jling)也观察到有抗抑郁作用。也观察到有抗抑郁作用。大鼠口服普拉克索大鼠口服普拉克索0.5mg/kg，平均稳态血药浓度为，平均稳态血药浓度为5.4ng/ml，与人口服普拉克索，与人口服普拉克索1.5mgt.i.d的血药浓的血药浓度度5.8ng/ml相似。相似。(Wrightetal,1997)Wright CE et al.Wright CE et al.Clin Pharmacol 1997;37:520-525Clin Ph

22、armacol 1997;37:520-525第三十页，共44页。0%10%20%30%40%50%60%70%80%Placebo(n=23)Pramipexole0.26mg(n=27)Pramipexole0.7mg(n=23)Pramipexole3.5mg(n=15)Fluoxetine20mg(n=30)普拉克索对普拉克索对MDD？的效果？的效果(xiogu)Corrigan MH et al.Depression and Anxiety 2000,11:58-65Corrigan MH et al.Depression and Anxiety 2000,11:58-65Respo

23、nder*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment:8 weeks双盲，多中心，随机双盲，多中心，随机(su j(su j)研究研究(n=174)(n=174)第三十一页，共44页。weeks0123456789PlaceboPramipexole 0.26 mgPramipexole 0.70 mgPramipexole 3.50 mgFluoxetine 20 mg0-3-6-9-12-15自基线平均改变(HAM-D 评分)*vs placebo:p 0,05WashoutCorrigan MH et al.,De

24、pression and Anxiety 2000,11:58-65Corrigan MH et al.,Depression and Anxiety 2000,11:58-65*普拉克索对普拉克索对MDD的效果的效果(xiogu)第三十二页，共44页。Prospective observational cohort study(n=657)Depression(SPES*)050100150200250300350400轻微(qngwi)中度(zhn d)严重(ynzhng)无基线普拉克索平均剂量1.05mg/d治疗9周*SPES:Short Parkinsons Evaluation Sc

25、ale*SPES:Short Parkinsons Evaluation Scale Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973病例数普拉克索对普拉克索对PD病人伴发抑郁症状的疗效病人伴发抑郁症状的疗效第三十三页，共44页。普拉克索对普拉克索对PD病人病人(bngrn)的抗的抗anhedonic疗效疗效*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale Reic

26、hmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973 Reichmann H.et al.CNS Drugs 2003;17:965-973Maximum pleasureSHAPS-D*ScoreTotal anhedonia6.522.980 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910 1011 1112 1213 1314 14baselinebaselineafter 9 weeks pramipexole after 9 weeks pramipexole mean dose 1.05mg/dmean dose 1.05mg/dp0.000

27、1Prospective observational cohort study(n=135)第三十四页，共44页。一项治疗顽固一项治疗顽固(wng)双向抑郁的研究证据双向抑郁的研究证据p50%reduction in HAM-DGoldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566Goldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566第三十五页，共44页。Goldberg,et al.Am J Psychiatry 2004;161:564-566Goldberg,et al.Am J Psychiatry 200

28、4;161:564-566p0.05Clinical Global Impression Severity Score(0-7)一项治疗顽固双向抑郁的研究一项治疗顽固双向抑郁的研究(ynji)证据证据第三十六页，共44页。普拉克索与舍曲林对普拉克索与舍曲林对PD病人抑郁症状的病人抑郁症状的疗效疗效(lioxio)的随机比较的随机比较PPXSER性别(xngbi)(M/F)17/1618/16年龄(y)64.7+8.3 68.0+6.5PD病程(y)5.8+3.5 4.3+2.9UPDRS III 27.2+12.027.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216 429+182HA

29、MD Score19.7+3.5 21.3+4.571 screened67 enrolledPPX33SER343227Completed12 weeks1 Lost follow up1 Lost follow up5 adverse events1 protocol violationBarone,2004.Barone,2004.第三十七页，共44页。普拉克索普拉克索3 个病人个病人4 个不良事件个不良事件腹痛腹痛运动障碍运动障碍甲减甲减恶心恶心严重严重(ynzhng)副作用副作用:0因副作用退出因副作用退出:0舍曲林舍曲林8 个病人个病人11 个不良事件个不良事件腹痛、焦虑腹痛、焦虑

30、衰弱衰弱,腹泻腹泻流感流感,恶心恶心2心悸心悸,震颤震颤(zhn chn)眩晕眩晕严重副作用严重副作用:0因副作用退出因副作用退出:5 个病人个病人Barone,2004.副作用：普拉克索与舍曲林治疗副作用：普拉克索与舍曲林治疗(zhlio)PD病人抑郁症状病人抑郁症状第三十八页，共44页。Barone,P,in prepBarone,P,in prepHAM-D 171.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/drandomized,single blind,group comparison(N=67)普拉克索与舍曲林治疗普拉克索与舍曲林治疗(zhlio)PD病人病人抑郁症状抑郁症状第三

31、十九页，共44页。Ham-D remitters*(%)*50%reduction in HAM-D 17Barone,P,in prepRandomized,single blind,group comparison(N=67)1.05mg/d 3.15 mg/d50 mg/d普拉克索与舍曲林治疗普拉克索与舍曲林治疗(zhlio)PD病人病人抑郁症状抑郁症状第四十一页，共44页。P=0.0064P=0.1973Remitters:8 HAMD score at end of treatmentBarone,2004.普拉克索与舍曲林治疗普拉克索与舍曲林治疗PD病人病人(bngrn)抑抑郁症状

32、的一项试点研究郁症状的一项试点研究(N=67)第四十二页，共44页。PDPD运动运动(y(y ndnd ng)ng)症状症状Motor Symp.Motor Symp.延迟延迟(y(y nchnch)疾病进展疾病进展Delay Delay ProgressionProgression预防预防(y(y f f ng)ng)运动障碍运动障碍Prevent Prevent DyskinasiaDyskinasia神神经保护特性经保护特性Neuro Protection情情绪和绪和抑郁症状抑郁症状Depressive Symptom帕金森病治疗目的帕金森病治疗目的第四十三页，共44页。谢 谢！第四十四页，共44页。