8_遗传多态性与临床用药(tft).ppt

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1、2022/11/191遗传多态性与临床用药遗传多态性与临床用药王素军王素军药理教研室药理教研室2022/11/192概论概论o正常治疗量的同一药物，在给药方案相同正常治疗量的同一药物，在给药方案相同的条件下，可使多数人达到预期相似的治的条件下，可使多数人达到预期相似的治疗效果，成为药物防病治病的主要依据疗效果，成为药物防病治病的主要依据o由于患者之间的个体差异，使得同一种药由于患者之间的个体差异，使得同一种药物对不同的个体可产生不同的药物反应物对不同的个体可产生不同的药物反应2022/11/193概论概论o早在早在2020世纪初，英国科学家世纪初，英国科学家GarrodGarrod在研究苯丙酮

2、酸尿的过程，在研究苯丙酮酸尿的过程，提出这是由于缺乏苯丙氨酸羟化提出这是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶所导致的，而这种特异性酶缺酶所导致的，而这种特异性酶缺失又是由于缺损基因的遗传，导失又是由于缺损基因的遗传，导致先天性代谢缺陷的结果致先天性代谢缺陷的结果o他还指出，个体对药物反应的差他还指出，个体对药物反应的差异是遗传差异所致异是遗传差异所致Archibald Garrod 19022022/11/194药物遗传学药物遗传学（PharmacogeneticsPharmacogenetics）o定义定义n又称遗传药理学，又称遗传药理学，是研究遗传学多态性对药物是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收

3、、代谢、分布和排泄，药反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。门科学。既研究遗传因素是如何影响个体对研究遗传因素是如何影响个体对药物的反应药物的反应。2022/11/195药物基因组学药物基因组学（PharmacogenomicsPharmacogenomics）o定义定义n是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研应用基因组学来对药物反应的个体差异进

4、行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。作用的靶位、作用模式和毒副作用。n发展新型的，作用于特殊疾病的药物，而尽可发展新型的，作用于特殊疾病的药物，而尽可能减少不良反应能减少不良反应2022/11/196代谢酶多态性对药物代谢的影响代谢酶多态性对药物代谢的影响o大多数药物主要在肝脏产生药物转化。药大多数药物主要在肝脏产生药物转化。药物转化的最终目的是有利于药物排出体外。物转化的最终目的是有利于药物排出体外。o在药物转化过程中，药物也可因结构和极在药物转化过程中，药物也可因结构和极性的变化而产生药理活性的改变性的变化而产

5、生药理活性的改变o主要影响的是脂溶性药物，而对某些水溶主要影响的是脂溶性药物，而对某些水溶性高的药物，药物代谢酶的遗传多态性对性高的药物，药物代谢酶的遗传多态性对其的影响不大其的影响不大2022/11/197细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系oCYP-450sCYP-450s可分为三大类可分为三大类n线粒体线粒体P-450sP-450s，参与类固醇激素的生物合成，参与类固醇激素的生物合成，与与药物或其他外药物或其他外来化学物质的代谢无关。来化学物质的代谢无关。n微粒体微粒体P-450sP-450s，由多个基因家族组成，主要，由多个基因家族组成，主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞内质网。存在

6、于肝细胞和肾上腺皮质细胞内质网。nP-450sP-450s既分布在内质网膜上又分布在线粒体既分布在内质网膜上又分布在线粒体中。可存在于肝内或肝外组织，它们主要参中。可存在于肝内或肝外组织，它们主要参与一些具有重要生理功能的内源性物质生物与一些具有重要生理功能的内源性物质生物合成与代谢，如血栓素、前列环素、胆固醇合成与代谢，如血栓素、前列环素、胆固醇维生素维生素D3和胆汁酸和胆汁酸 2022/11/198细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系o细胞色素细胞色素P450P450酶酶(cytochromecytochrome P450 P450，CYP)CYP)系是一个超级大家族系是一个超级大家族

7、o此酶是参与药物、致癌物、类固醇激素、此酶是参与药物、致癌物、类固醇激素、脂肪酸等氧化代谢的主要酶系脂肪酸等氧化代谢的主要酶系oCYPCYP酶系可依据家族、亚家族和酶个体酶系可依据家族、亚家族和酶个体3 3级级进行分类进行分类2022/11/199细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系oCYP1CYP1家族有家族有CYP1A1CYP1A1、CYP1A2CYP1A2、CYP1B1CYP1B1三个酶三个酶nCYP1A1CYP1A1是许多多环芳香烃、一些前致癌物和某些毒素是许多多环芳香烃、一些前致癌物和某些毒素物质的主要代谢酶，由它负责的代谢反应或导致前致物质的主要代谢酶，由它负责的代谢反应或导致

8、前致癌物的激活，或将体内毒性外源物代谢解毒。癌物的激活，或将体内毒性外源物代谢解毒。n人群中人群中CYP1A1CYP1A1氧化酶活性有较大的个体差异。氧化酶活性有较大的个体差异。nCYP1A1CYP1A1诱导性具有高度的遗传性，呈三态分布：高诱诱导性具有高度的遗传性，呈三态分布：高诱导性、中诱导性和低诱导性。导性、中诱导性和低诱导性。n现发现现发现3 3个决定个决定CYP1A1CYP1A1基因遗传多态性的点突变，分基因遗传多态性的点突变，分别为别为m1m1、m2m2、m3m3。这。这3 3个突变的发生频率都具有种族个突变的发生频率都具有种族差异。差异。2022/11/1910药物代谢酶相关CY

9、P450基因多态性与抗肿瘤药物作用关联性研究项目来源：国家自然科学基金研究内容简介：本研究针对临床上出现的肿瘤化疗个体差异的情况，制作裸鼠人移植肿瘤模型并进行化疗，运用分子生物学的方法对裸鼠进行SNP分型，探讨SNP基因型与化疗效果之间的关联。通过PCR扩增了包含远交系ICR裸小鼠和近交系BALB/C裸小鼠的两个药物代谢酶基因CYP2C29和CYP3A13的13个SNP位点的基因序列并进行了测序。但并未发现SNP位点的存在。2022/11/1911 选择临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进选择临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进行人类药物代谢酶行人类药物代谢酶CYP3A5，药物转运蛋白，药物转运蛋

10、白MDR1和调节和调节MDR1表达的表达的COX-2共三个基因的共三个基因的三个三个SNP位点进行分型，共完成位点进行分型，共完成55例多西他赛例多西他赛和和71例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分型，并结合临床疗效进行了统计分析。结果型，并结合临床疗效进行了统计分析。结果CYP3A522893位点各基因型有效率没有明显位点各基因型有效率没有明显差异；多西他赛对差异；多西他赛对C/C纯合子个体的有效率略高纯合子个体的有效率略高于于C/T和和T/T个体（个体（p0.05），长春瑞滨对），长春瑞滨对C/C纯合子个体的有效率则明显高于纯合子个体的有效率则明显高于C

11、/T和和T/T个体个体（p1%)1%)的个的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变体发生在受体结构基因或调节基因上的突变o突变类型可以是基因缺失、异常拼接、点突变等突变类型可以是基因缺失、异常拼接、点突变等o基因和受体蛋白上的变异并不一定导致受体功能基因和受体蛋白上的变异并不一定导致受体功能的改变。若受体功能发生改变（受体遗传多态性的改变。若受体功能发生改变（受体遗传多态性所致），就会对药物效应产生影响所致），就会对药物效应产生影响2022/11/1940受体变异影响药物效应的机制受体变异影响药物效应的机制o影响受体与药物的亲和力影响受体与药物的亲和力n不同个体间受体与药物的亲和力不同，对药

12、物不同个体间受体与药物的亲和力不同，对药物治疗的敏感性不一样治疗的敏感性不一样n药物与治疗作用相关受体的结合减少，而与无药物与治疗作用相关受体的结合减少，而与无关受体的结合增加，从而易导致不良反应。如关受体的结合增加，从而易导致不良反应。如胰岛素耐受胰岛素耐受2022/11/1941受体变异影响药物效应的机制受体变异影响药物效应的机制o影响受体的稳定性和受体调节影响受体的稳定性和受体调节n受体中有些氨基酸对维持受体蛋白立体结构十受体中有些氨基酸对维持受体蛋白立体结构十分重要。变异时稳定性差，导致受体的丢失，分重要。变异时稳定性差，导致受体的丢失，从而减少机体内能与药物结合的受体的量。如从而减少

13、机体内能与药物结合的受体的量。如雄激素不敏感综合征雄激素不敏感综合征n受体的调节主要有两种类型：脱敏和增敏，分受体的调节主要有两种类型：脱敏和增敏，分别导致受体的下调别导致受体的下调(down-regulation)(down-regulation)和上调和上调(up-regulation)(up-regulation)，从而改变一些药物的效应。，从而改变一些药物的效应。脱敏的机制包括受体的磷酸化、受体的内移以脱敏的机制包括受体的磷酸化、受体的内移以及受体间的负协同效应等及受体间的负协同效应等2022/11/1942受体变异影响药物效应的机制受体变异影响药物效应的机制o影响受体与信号转导系统的

14、耦合或与靶基因的结影响受体与信号转导系统的耦合或与靶基因的结合合n膜受体需要与细胞内的信号转导系统耦合才能体现其膜受体需要与细胞内的信号转导系统耦合才能体现其生物功能生物功能n受体上这些功能域的序列如果具有多态性，有时会影受体上这些功能域的序列如果具有多态性，有时会影响受体后的信号转导途径，导致突变个体不仅对相应响受体后的信号转导途径，导致突变个体不仅对相应药物的敏感性改变，而且通常会罹患疾病。药物的敏感性改变，而且通常会罹患疾病。n如胰岛素受体某些变异体上丝氨酸磷酸化代替了正常如胰岛素受体某些变异体上丝氨酸磷酸化代替了正常的酪氨酸磷酸化，结果使受体的酪氨酸激酶活性受到的酪氨酸磷酸化，结果使受

15、体的酪氨酸激酶活性受到抑制，对胰岛素的敏感性下降抑制，对胰岛素的敏感性下降n如雄激素受体基因发生点突变时，受体虽可与相应激如雄激素受体基因发生点突变时，受体虽可与相应激素类药物的结合，却不能刺激靶基因活化，发生变异素类药物的结合，却不能刺激靶基因活化，发生变异的个体表现为对雄激素类药物治疗不敏感的个体表现为对雄激素类药物治疗不敏感2022/11/1943受体变异影响药物效应的机制受体变异影响药物效应的机制o影响受体之间的相互调节影响受体之间的相互调节n受体多态性影响药物效应时，由于受体之间存在着相受体多态性影响药物效应时，由于受体之间存在着相互调节，一个受体所介导的效应可能影响另一个受体互调节

16、，一个受体所介导的效应可能影响另一个受体的数量和功能，从而影响由后者介导的生物效应。的数量和功能，从而影响由后者介导的生物效应。o一些细胞内激素受体的靶基因若是受体基因，则前者的功能一些细胞内激素受体的靶基因若是受体基因，则前者的功能性遗传多态性将影响后者的表达性遗传多态性将影响后者的表达n受体多态性是许多疾病的重要发病原因，而疾病状态受体多态性是许多疾病的重要发病原因，而疾病状态往往会导致某些受体的数量和功能发生变化，产生药往往会导致某些受体的数量和功能发生变化，产生药物效应的个体差异物效应的个体差异o胰岛素受体多态性被认为是糖尿病发病中很重要的易感因素胰岛素受体多态性被认为是糖尿病发病中很

17、重要的易感因素等等2022/11/1944常见受体变异常见受体变异o-肾上腺素受体肾上腺素受体 2 2肾上腺素受体是肾上腺素受体是 2-2-受体激受体激动剂类平喘药的作用靶点，其变异能影响受体激动剂类平喘药的作用靶点，其变异能影响受体激动剂的平喘疗效动剂的平喘疗效n-AR-AR的的Gly16Gly16纯合子能促进纯合子能促进 2-2-受体激动剂所致的受体受体激动剂所致的受体下调，因而容易对治疗药物产生耐受。下调，因而容易对治疗药物产生耐受。n 2-AR2-AR的的Glu27Glu27突变型能阻止突变型能阻止 2-2-受体的下调，减弱支受体的下调，减弱支气管收缩因素对支气管的影响气管收缩因素对支

18、气管的影响n 2-AR的的Il le164变异使受体与一些变异使受体与一些激动剂的亲和力下降，激动剂的亲和力下降，也影响受体与腺苷酸环化酶的耦合也影响受体与腺苷酸环化酶的耦合2022/11/1945常见受体变异常见受体变异o阿片受体阿片受体三种亚型之间具有高度的同阿片受体阿片受体三种亚型之间具有高度的同源性，它们均在受体第源性，它们均在受体第4 4个跨膜域个跨膜域(TM4)(TM4)类似位点类似位点处存在着保守的丝氨酸残基处存在着保守的丝氨酸残基(：Ser196Ser196；：Ser177Ser177；：Ser187)Ser187)。研究表明，这些丝氨酸残。研究表明，这些丝氨酸残基对受体的活化

19、至关重要，它们的变异将严重影基对受体的活化至关重要，它们的变异将严重影响受体与配体的结合和与信号系统的偶联响受体与配体的结合和与信号系统的偶联2022/11/1946常见受体变异常见受体变异o阿片受体蛋白上还有一些氨基酸对受体结合配体阿片受体蛋白上还有一些氨基酸对受体结合配体的亲和力和的亲和力和(或或)选择性具有决定性影响。如，选择性具有决定性影响。如，受受体体Asp114-AlaAsp114-Ala突变导致受体对激动剂的亲和力显突变导致受体对激动剂的亲和力显著降低，若发生著降低，若发生Asp114-AsnAsp114-Asn或或GluGlu变异，则受体与变异，则受体与激动剂亲和力下降的同时，

20、与阻断剂纳洛酮的亲激动剂亲和力下降的同时，与阻断剂纳洛酮的亲和力显著增加。和力显著增加。Ile196-Valle196-Val则可使受体与激动剂的则可使受体与激动剂的亲和力下降亲和力下降4 45 5倍，但对与阻断剂的结合影响较倍，但对与阻断剂的结合影响较小小2022/11/1947序号中文英文缩写1.酪氨酸酪氨酸TyrosineTyrY2.甘氨酸甘氨酸GlycineGlyG3.苯丙氨酸苯丙氨酸PhenylalaninePheF4.蛋氨酸蛋氨酸MethionineMetM5.亮氨酸亮氨酸LeucineLeuL6.精氨酸精氨酸ArgnineArgR7.脯氨酸脯氨酸ProlineProP8.赖氨酸赖

21、氨酸LysineLysK9.谷氨酰胺谷氨酰胺GlutamineGlnQ10.谷氨酸谷氨酸GlutamicacidGluE11.天冬酰胺天冬酰胺AsparagineAsnN12.异亮氨酸异亮氨酸IsoleucineIleI13.天冬氨酸天冬氨酸AsparticacidAspD14.缬氨酸缬氨酸ValineValV15.组氨酸组氨酸HistidineHisH16.丝氨酸丝氨酸SerineSerS17.丙氨酸丙氨酸AlanineAlaA18.苏氨酸苏氨酸ThreonineThrT19.半胱氨酸半胱氨酸CysteineCysC20.色氨酸色氨酸TryptophaneTrpW2022/11/1948常见

22、受体变异常见受体变异o胰岛素受体胰岛素受体介导胰岛素对靶细胞的胰岛素受体胰岛素受体介导胰岛素对靶细胞的生物效应生物效应o胰岛素受体基因已发现至少胰岛素受体基因已发现至少1515种种SNPsSNPs（单核苷酸（单核苷酸多态性）多态性）o这些多态性导致膜上受体的数目减少及与胰岛素这些多态性导致膜上受体的数目减少及与胰岛素的亲和力改变的亲和力改变o现已证明，这种多态性与糖尿病发生、肥胖、脂现已证明，这种多态性与糖尿病发生、肥胖、脂质代谢、胰岛素治疗耐受以及其他一些疾病或病质代谢、胰岛素治疗耐受以及其他一些疾病或病理状态的发生有关理状态的发生有关2022/11/1949常见受体变异常见受体变异o5-H

23、T5-HT受体根据结构、药理作用及信号转导机制受体根据结构、药理作用及信号转导机制的不同，可将脑内现已发现的的不同，可将脑内现已发现的5-HT5-HT受体分为受体分为7 7个亚个亚型型o5-HT5-HT1 1、5-HT5-HT4 4、5-HT5-HT6 6受体是与腺苷酸环化酶相关受体是与腺苷酸环化酶相关的的G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体o5-HT5-HT2 2受体是与磷脂酶相关的受体是与磷脂酶相关的G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体o5-HT5-HT5 5受体是配体门控离子通道受体是配体门控离子通道o5-HT5-HT3 3、5-HT5-HT7 7等受体的作用及药理性质还不清楚。等受体的作用及药理性

24、质还不清楚。2022/11/1950常见受体变异常见受体变异o目前研究较多的是目前研究较多的是5-HT5-HT2 2和和5-HT5-HT6 6受体的基因受体的基因多态性对精神分裂症的影响多态性对精神分裂症的影响o非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT5-HT2A2A受体的阻滞作用强于对受体的阻滞作用强于对D D2 2受体的阻滞受体的阻滞o5-HT5-HT2C2C受体可能含有非典型抗精神病药如氯受体可能含有非典型抗精神病药如氯氮平的作用位点氮平的作用位点2022/11/1951常见受体变异常见受体变异o5-HR5-HR6 6受体基因定位于第受体基因定位于

25、第1 1号染色体号染色体p35p353636区，在人脑尾状核中表达最多，在纹状体区，在人脑尾状核中表达最多，在纹状体中也大量表达。非典型抗精神病药如氯氮中也大量表达。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对平、利培酮等对5-HT5-HT6 6受体有很高的亲和力，受体有很高的亲和力，因此因此5-HT5-HT6 6介导的神经传导可能在精神分裂介导的神经传导可能在精神分裂症的治疗中发挥作用症的治疗中发挥作用2022/11/1952药物药物-受体反应异常受体反应异常o常与某些遗传性疾病的发生有关，如常与某些遗传性疾病的发生有关，如n胰岛素耐受胰岛素耐受n遗传性耳聋遗传性耳聋n香豆素抗凝耐受香豆素抗凝耐受n多药抵抗（多药抵抗（MDRMDR）n遗传性肾性尿崩症遗传性肾性尿崩症复习题1列举6种具有遗传多态性的药物代谢酶。2列举4种具有遗传多态性的转运蛋白。3列举4种具有遗传多态性的常见受体。