慢性肾脏病贫血治疗指南解读电子版本.ppt

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1、慢性肾脏病贫血慢性肾脏病贫血(pnxu)治疗指治疗指南解读南解读 天津医科大学总医院 林珊第一页，共37页。指南修订(xidng)的背景1999 2000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 20101413121110 9 8KDOQI 20002007中国中国(zhn u)EBPG2004KDOQI 2006KDOQI 20072010中国中国(zhn u)EBPG2008NHCT trialCHOIR trialCREATE trialTREAT trialCVD/CHF/DM第二页，共37页。患者转归（高Hb靶组 vs 低Hb靶组）HR/RRNHCT1

2、998美国HD；伴CHFn=1233联合终点（死亡或MI）MI/住院率/严重心衰等需输血者比率血管通路血栓形成1.3（0.91.9）无统计学差异21 vs 31%(p12 g/dl；糖尿病患者，特别是并发外周血管病变患者，需在监测下谨慎增加(zngji)Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的Hb 水平。靶目标值应在开始治疗后4个月内达到，并依据患者年龄、种族、性别、生理需求以及是否合并其他疾病情况进行个体化调整对血液透析患者，应在透析前采取标本检测Hb浓度第十页，共37页。解读(ji d)Hb靶目标值：HD患者的特殊性HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目标是

3、否应该下调？由于HD超滤使血粘度增加，存在血栓危险(wixin)因素的患者、体重增长较多的患者的Hb靶目标是否应该下调？第十一页，共37页。rHuEPO的临床(ln chun)应用1.使用时机使用时机2.透析或非透析的透析或非透析的CKD患者，间隔患者，间隔2周或者以上连续周或者以上连续2次次Hb均低于均低于110g/L，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始，并除外铁缺乏等其它贫血病因，应开始rHuEPO治疗。治疗。3.使用途径使用途径 4.rHuEPO治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样治疗肾性贫血，静脉给药和皮下注射同样(tngyng)有效。有效。5.皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并

4、可以延长有效皮下注射的药效动力学表现优于静脉注射，并可以延长有效药物浓度在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静药物浓度在体内的维持时间，节省治疗费用。皮下注射较静脉注射痛感增加。脉注射痛感增加。6.对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，对非透析的患者，推荐选择皮下注射。对血液透析的患者，可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。可以选择静脉给药，也可选择皮下注射。7.对腹膜透析患者，建议皮下注射。对腹膜透析患者，建议皮下注射。第十二页，共37页。解读rHuEPO使用(shyng)途径：iv vs sc皮下注射：药物峰浓度仅为静脉注射(jn mi zh sh)的1/10；但半衰期延

5、长(iv 413h;sc.24h)；等效剂量较静脉注射(jn mi zh sh)少21-32%RCT研究研究(ynji)208个个HD患者患者1998 NEJM120 U/kg/w150 U/kg/w第十三页，共37页。解读第二代ESA使用(shyng)途径：达依泊汀(darbepoetin)达依泊汀的iv或sc注射途径的临床(ln chun)疗效相似Nephrol.Dial.Transplant.2003:362第十四页，共37页。3.使用剂量：初始使用剂量：初始(ch sh)剂量剂量4.皮下给药：皮下给药：100120IU/Kg/W；静脉给；静脉给药：药：120150IU/Kg/W。5.初

6、始初始(ch sh)剂量要考虑患者的贫血程度剂量要考虑患者的贫血程度和贫血原因，对于和贫血原因，对于Hb70g/L的患者，应的患者，应适当增加初始适当增加初始(ch sh)剂量。剂量。6.非透析或残存肾功能较好的透析患者可适非透析或残存肾功能较好的透析患者可适当减少初始当减少初始(ch sh)剂量。剂量。7.血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者应尽可能从小剂量开始使用的患者应尽可能从小剂量开始使用rHuEPO。rHuEPO的临床(ln chun)应用第十五页，共37页。剂量调整剂量调整 应根据患者应根据患者Hb增长速率增长速率(sl)调整调整rHuEP

7、O剂量：剂量：初始治疗初始治疗Hb增长速度应控制在每月增长速度应控制在每月1020g/L范围内稳定提高，范围内稳定提高，4个月个月达到达到Hb靶目标值。靶目标值。如每月如每月Hb增长速度增长速度10g/L，除外其它贫血原因（见附录：，除外其它贫血原因（见附录：EPO抵抗原抵抗原因），应增加因），应增加rHuEPO使用剂量使用剂量25%；如每月如每月Hb增长速度增长速度20g/L，应减少，应减少rHuEPO使用剂量使用剂量25%50%，但，但不得停用。不得停用。维持治疗阶段，维持治疗阶段，rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的的使用剂量约为诱导治疗期的2/3。若维持治疗期若维持治疗期Hb浓度每月

8、改变浓度每月改变10g/L，应酌情增加或减少，应酌情增加或减少rHuEPO剂剂量量25%。第十六页，共37页。ESA剂量(jling)调整解读：Hb变异性Hb变异性是指使用ESA脉冲式治疗的CKD患者Hb水平在靶目标(mbio)水平上下波动的现象Hb变异性有多种计算方法JASN 2009 20:479-487第十七页，共37页。Hb变异性异性(g/dL/wk)Hb(g/dL)严重重(ynzhng)CVD/患患者者年年2007 FDA AnalysisNHCT 结果分析：Hb变异性与HD患者(hunzh)预后相关第十八页，共37页。ESA剂量调整解读(ji d)：Hb变异性与CKD患者预后相关Y

9、ang等发现，Hb变异性每增加0.5、1、1.5 g/dl，死亡率分别增加15%、33%、53%(JASN 2007)Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿毒症毒素、感染(gnrn)、肿瘤、卫生政策等有关谨慎调整ESA剂量，避免Hb短期内过快改变，是降低CKD患者死亡率的重要机制(NEJM 2010)第十九页，共37页。给药频率给药频率在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉在贫血诱导治疗阶段，无论皮下给药还是静脉给药，均应依据患者给药，均应依据患者(hunzh)贫血程度、贫血程度、合并高血压等并发症及应用合并高血压等并发症及应用rHuEPO的规格，的规格，每周每周13次给药。次给药

10、。进入维持治疗期后，无论皮下注射还是静脉给进入维持治疗期后，无论皮下注射还是静脉给药，均应依据患者药，均应依据患者(hunzh)Hb水平的维持水平的维持以及不良反应情况，选择每周以及不良反应情况，选择每周12次给药或次给药或每每12周给药周给药1次。次。rHuEPO 10000单位每周单位每周1次给药，具有相似的次给药，具有相似的疗效，且减少患者疗效，且减少患者(hunzh)的注射次数，的注射次数，增加依从性。增加依从性。第二十页，共37页。解读给药频率(pnl)：长效ESA剂型第一代ESA：EPO 与第2代ESA darbepoetin、第3代ESA CERA均为人促红素或其修饰后产物(ch

11、nw)，分子量分别为30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分别为8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延长半衰期延长(ynchng)糖基化增加糖基化增加EPO受体结合力下降受体结合力下降第二十一页，共37页。不良反应不良反应 应用应用rHuEPO治疗的部分患者需要调整抗高血压治治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案。疗方案。rHuEPO开始治疗到达靶目标值过程开始治疗到达靶目标值过程中，血压应维持适当水平中，血压应维持适当水平接受接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者，可能发生治疗血液透析小部分患者，可能发生血管通路阻塞血管通路阻塞(zs)。这可能与。这可能与rHuEPO治疗治疗

12、改善血小板功能有关，但没有改善血小板功能有关，但没有Hb浓度与血栓形浓度与血栓形成风险之间相关性的证据成风险之间相关性的证据应用应用rHuEPO治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样治疗时，部分患者偶有头痛、感冒样症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生，偶症状、癫痫、肝功能异常及高血钾等发生，偶有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗有过敏、休克、高血压脑病、脑出血及心肌梗死、脑梗死、肺栓塞等死、脑梗死、肺栓塞等第二十二页，共37页。附录(fl)：补充铁剂接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补

13、铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁、右旋糖酐铁。补充静脉铁剂需要做过敏(gumn)试验,尤其是右旋糖酐铁。第二十三页，共37页。铁状态铁状态(zhungti)评估评估 （1）铁状态检测的频率铁状态检测的频率rHuEPO诱导治疗、维持治疗阶段贫血加重诱导治疗、维持治疗阶段贫血加重(jizhng)时时应每月一次；应每月一次；稳定治疗期或未用稳定治疗期或未用rHuEPO治疗的治疗的HD患者，至少每患者，至少每3月一次。月一次。（2）铁状态评估指标铁状态评估指标铁储备评估：血清铁蛋白（铁储备评估：血清铁蛋白（SF）用于红细胞生成的铁充足性评估：推荐采用血清转铁蛋白饱用

14、于红细胞生成的铁充足性评估：推荐采用血清转铁蛋白饱和度（和度（TSAT）和网织红细胞）和网织红细胞Hb量（量（CHr）。）。铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。治疗剂量综合考虑。第二十四页，共37页。铁剂治疗铁剂治疗(zhlio)的靶目标的靶目标值值 rHuEPO治疗期间应该补充足够治疗期间应该补充足够(zgu)的铁剂以的铁剂以维持铁状态的以下参数：维持铁状态的以下参数：HD患者：患者：SF200 ng/ml，且，且TSAT20%或或CHr 29 pg/红细胞。红细胞。非透析患者或非透

15、析患者或PD患者：患者：SF100ng/ml，且，且TSAT20%。第二十五页，共37页。给药途径给药途径(tjng)与剂量与剂量HD患者优先选择静脉使用铁剂。非透析患者或PD患者，可以静脉或口服使用铁剂。若患者TSAT20%和/或SF100 ng/ml，需静脉补铁100125 mg/周，连续810周。若患者TSAT20%，SF水平100 ng/ml，则每周一次静脉补铁25125 mg。若SF500 ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床(ln chun)状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。第二十六页，共37页。给药途径(tjng)Hemoglobin(g

16、/dl)All 37 patients entered study iron replete with Hb 8.5 g/dl *P0.05 vs.EPO+IV iron*P0.005 vs.EPO+IV ironEPO onlyEPO+Oral IronEPO+IV IronWeeksMacdougall et al.Kidney Int 1996*第二十七页，共37页。铁超负荷：血清铁蛋白过高时，铁可沉积于心脏、肝脏和胰腺等器官，造成损害感染发生率增加(zngji)心血管疾病发生率增加(zngji)增加(zngji)氧化应激死亡率增加(zngji)铁剂超负荷所致(su zh)的副作用Cir

17、culation 106:2212-17,2002J ASN 16:3070-3080,2005第二十八页，共37页。其他(qt)辅助治疗对于血液透析患者，应用左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。不推荐常规补充维生素C和雄激素制剂。应该(ynggi)尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不作为输血的标准。以下情况可考虑输注红细胞治疗（推荐输注去白细胞的红细胞）：出现心血管、神经系统症状的严重贫血；合并EPO抵抗的贫血。第二十九页，共37页。rHuEPO低反应(fnyng)性（EPO抵抗）定义定义皮下注射皮下注射rHuEPO达到

18、达到300IU/Kg/W(20000 IU/W)或静脉注射或静脉注射rHuEPO达到达到500IU/Kg/W(30000IU/W)治疗治疗(zhlio)4个月后，个月后，Hb仍不能达到或维持仍不能达到或维持靶目标值，称为靶目标值，称为EPO抵抗。抵抗。第三十页，共37页。解读(ji d)rHuEPO反应性：与死亡率正相关time(months)Fraction survivingESA剂剂量量(jling)越高，反越高，反应应性越性越低，死亡率越高低，死亡率越高2007 FDA exploratory analysis第三十一页，共37页。EPO抵抗的常见抵抗的常见(chn jin)的原因的原

19、因铁缺乏铁缺乏炎症性疾病炎症性疾病慢性失血慢性失血甲状旁腺甲状旁腺(ji zhun pn xin)功能亢进功能亢进纤维性骨炎纤维性骨炎铝中毒铝中毒血红蛋白病血红蛋白病维生素缺乏维生素缺乏多发性骨髓瘤恶性肿瘤营养不良溶血(rn xu)透析不充分ACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）第三十二页，共37页。rHuEPO抗体抗体(kngt)介导的纯红细胞介导的纯红细胞再生障碍性贫血（再生障碍性贫血（PRCA）PRCA的诊断:rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨髓像检查结

20、果支持。Hb以0.51.0g/dL/W的速度快速下降，或需要输红细胞维持Hb水平。血小板和白细胞计数正常(zhngchng)，且网织红细胞绝对计数小于10,000/L。第三十三页，共37页。PRCA的 处 理：因 为 抗 体 存 在 交 叉(jioch)作用且继续接触可能导致过敏反应，所以谨慎起见，在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂。患者可能需要输血支持，免疫抑制治疗可能有效，肾脏移植是有效治疗方法。PRCA的预防：EPO需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率。第三十四页，共37页。生活质量医保费用 副作用死亡率？生活质量医保费用 副作用死亡率？CKD患者贫血治疗(zhlio)的现状第三十五页，共37页。结语(jiy)和展望目前的贫血治疗指南正在逐步完善尚未解决的问题：高靶目标组死亡率增高机制？是否与Hb变异性有关？不同CKD人群的Hb靶目标?新型ESA的临床应用?铁剂的毒副作用?EPO抵抗的早期识别(shbi)与处理?医保政策制定 对某些被忽视环节应加强研究，如尿毒症红细胞生存时间仅为正常50%的机制等第三十六页，共37页。第三十七页，共37页。