第六章芳酸类非甾体抗炎药物.ppt

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1、第六章芳酸类非甾体抗炎药物现在学习的是第1页，共47页第一第一节 典型典型药物的物的结构与性构与性质一、典型一、典型药物与物与结构特点构特点水水杨酸酸阿司匹林阿司匹林对氨基水氨基水杨酸酸钠salycylic acid aspirin sodium aminosalicylate现在学习的是第2页，共47页 双水双水杨酯贝诺酯salsalate benorilate现在学习的是第3页，共47页 苯甲酸及其苯甲酸及其钠盐羟苯乙苯乙酯（benzoic acid and （ethyparoben）sodium benzoate）丙磺舒丙磺舒甲芬那酸甲芬那酸（probenecid）（mefenamic

2、acid）现在学习的是第4页，共47页 氯贝丁丁酯布洛芬布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）现在学习的是第5页，共47页二、主要理化性二、主要理化性质1.酸性酸性l分子分子结构中具有游离构中具有游离羧基而基而显酸性，但酸性，但药物的酸性受苯物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。基或取代基的影响。2.水解性水解性l分子分子结构中具有构中具有酯键或或酰胺胺键，易水解，易水解现在学习的是第6页，共47页（三）吸收光（三）吸收光谱特性特性l分子分子结构中具有苯构中具有苯环和特征官能和特征官能团，均具有紫外和，均具有紫外和红外特征吸收光外特征吸收光谱。（四）基（四）基团或元素特征或元素特征

3、l分子分子结构中的特征基构中的特征基团或元素具有特征的理化特征或元素具有特征的理化特征二、主要理化性二、主要理化性质现在学习的是第7页，共47页第二第二节 鉴别试验一、与一、与铁盐的反的反应l1.水水杨酸及其酸及其盐+现在学习的是第8页，共47页一、与一、与铁盐的反的反应l2.苯甲酸苯甲酸l3.丙磺舒丙磺舒 现在学习的是第9页，共47页二、二、缩合反合反应l酮洛芬具有二苯甲洛芬具有二苯甲酮结构，在酸性条件下雨二硝基苯构，在酸性条件下雨二硝基苯肼缩合成橙色偶氮化合物。合成橙色偶氮化合物。现在学习的是第10页，共47页三、重氮化偶合反三、重氮化偶合反应l凡是分子凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯

4、氨基的构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反物均可反应。现在学习的是第11页，共47页三、重氮化偶合反三、重氮化偶合反应l1.直接反直接反应对氨基水氨基水杨酸酸钠l2.水解后反水解后反应贝诺酯具有潜在芳伯氨基具有潜在芳伯氨基l3.甲芬那酸甲芬那酸与与对-硝基苯重氮硝基苯重氮盐在在NaOH介介质中中偶合偶合产生生橙橙红色色。现在学习的是第12页，共47页 +K2Cr2O7 深深蓝色色棕棕绿色色甲芬那酸甲芬那酸+H2SO4 黄色黄色绿色色荧光光JP(14)四、氧化反四、氧化反应现在学习的是第13页，共47页五、水解反五、水解反应1.阿司匹林阿司匹林现在学习的是第14页，共47页五、水解反五、水

5、解反应2.双水双水杨酸酸3.氯贝丁丁酯现在学习的是第15页，共47页六、特征元素的反六、特征元素的反应1.氯元素的元素的鉴别 2.硫元素的硫元素的鉴别 美美洛洛昔昔康康含含二二价价硫硫，经高高温温分分解解产生生硫硫化化氢其他，遇醋酸其他，遇醋酸铅生生产硫化硫化铅黑色沉淀。黑色沉淀。现在学习的是第16页，共47页七、紫外吸收光七、紫外吸收光谱法法现在学习的是第17页，共47页八、八、红外吸收光外吸收光谱法法水水杨酸的酸的红外吸收外吸收图谱33002300cm-1COO-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H现在学习的是第18页，共47页3

6、7002900cm-1N-H、O-H1640cm-1N-H1580cm-11500cm-1C=C1300cm-1C-N1188cm-1C-O对氨基水氨基水杨酸酸钠的的红外吸收外吸收图谱八、八、红外吸收光外吸收光谱法法现在学习的是第19页，共47页八、色八、色谱法法l薄薄层色色谱法法l高效液相色高效液相色谱法法现在学习的是第20页，共47页第三第三节 特殊特殊杂质检查现在学习的是第21页，共47页一、阿司匹林中特殊一、阿司匹林中特殊杂质的的检查（一）（一）杂质来源来源 l原料残存（生原料残存（生产过程中乙程中乙酰化不完全）、化不完全）、水解水解产生（生（贮存存过程中水解程中水解产生）生）现在学习

7、的是第22页，共47页一、阿司匹林中特殊一、阿司匹林中特殊杂质的的检查（二）（二）检查方法方法1.游离水游离水杨酸酸检查利用利用SA可与可与FeCl3呈色，用比色法呈色，用比色法检查(曾用曾用）。）。ChP2010采采用用1%冰冰醋醋酸酸甲甲醇醇溶溶液液制制备供供试品品溶溶液液（10mg/ml),采采用用高高效效液液相相色色谱法法检查，按按外外标法法 以以峰面峰面积计算，游离水算，游离水杨酸不得酸不得过1%。现在学习的是第23页，共47页一、阿司匹林中特殊一、阿司匹林中特殊杂质的的检查（二）（二）检查方法方法2.有有关关物物质 主主要要检查除除游游离离水水杨酸酸外外的的成成分分，有有苯酚；醋酸

8、苯苯酚；醋酸苯酯；水；水杨酸苯酸苯酯；乙；乙酰水水杨酸苯酸苯酯。ChP2010采采用用HPLC法法检查，以以供供试品品溶溶液液（10mg/ml）的的稀稀释液液（0.5%）为对照照，除除水水杨酸酸外外，其其他他各各杂志志呢呢峰峰面面积的的和和不不得得大大于于对照照溶溶液液主主峰峰面面积（0.5%）。）。现在学习的是第24页，共47页现在学习的是第25页，共47页二、甲芬那酸中特殊二、甲芬那酸中特殊杂质的的检查（一）合成工（一）合成工艺l甲芬那酸是以甲芬那酸是以邻-氯苯甲酸和苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在二甲基苯胺在Cu的催化下的催化下缩合而成，因此成品合而成，因此成品药物中要物中要检查铜盐及及有关

9、物有关物质。现在学习的是第26页，共47页（二）（二）2，3-二甲基苯胺的二甲基苯胺的检查二、甲芬那酸中特殊二、甲芬那酸中特殊杂质的的检查现在学习的是第27页，共47页现在学习的是第28页，共47页三、三、萘普生中普生中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙乙酮等有关物等有关物质的的检查（一）合成工（一）合成工艺现在学习的是第29页，共47页（二）有关物（二）有关物质检查1、溶液制、溶液制备l供供试品溶液：品溶液：0.5mg/ml流流动相溶液相溶液l对照品溶液：照品溶液：6-甲氧基甲氧基-2-萘乙乙酮，50g/mll对对照溶液：供照溶液：供试试品溶液品溶液1ml+对对照品溶液照品溶液2ml200ml2、限

10、度、限度l杂质杂质1：不得大于：不得大于杂质杂质峰峰1面面积积（0.1%）l其他大哥其他大哥杂质杂质：不得大于：不得大于杂质杂质峰峰1面面积积的的2倍（倍（0.2%）l各各杂质总杂质总量：不得大于量：不得大于对对照溶液中照溶液中萘萘普生峰面普生峰面积积（0.5%）现在学习的是第30页，共47页第四第四节含量含量测定定现在学习的是第31页，共47页（一）直接滴定法（一）直接滴定法 基于本基于本类药物物-COOH；可用碱直接滴定，其原；可用碱直接滴定，其原理如下：理如下：1.原理：原理：2.应用：用：多国多国药典用于双水典用于双水杨酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；定；USP

11、和和BP还用于甲芬那酸的用于甲芬那酸的测定。定。一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第32页，共47页一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法在中性乙醇中，以酚在中性乙醇中，以酚酞作指示作指示剂；摩；摩尔比比为1:1。中性乙醇：中性乙醇：溶解供溶解供试品品防止防止酯水解。水解。目的：扣除乙醇中酸的影响。目的：扣除乙醇中酸的影响。现在学习的是第33页，共47页一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第34页，共47页（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法 1.ASA含量含量测定定原理：原理：条件：条件：水溶液水溶液 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第35页，共47页具体具体试验：I 份份N

12、aOHI 份份NaOHVVOVo-V相当于相当于ASA消耗消耗 硫酸的硫酸的ml数数ASA%=(Vo V)FT/W 100%一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第36页，共47页（三）两步滴定法（三）两步滴定法1.ASA片的含量片的含量测定定第一步第一步为中和中和ASA +NaOHASA-Na +H2O水解水解产物物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性酸性稳定定剂+NaOH中性中性盐第二步第二步为水水 解与解与测定定一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法现在学习的是第37页，共47页（四）非水溶液滴定法（四）非水溶液滴定法结果用空白果用空白试验校正校正T为33.14mg/ml现在学习的是第38页，共

13、47页四、紫外分光光度法四、紫外分光光度法现在学习的是第39页，共47页柱分配色柱分配色谱-紫外分光光度法紫外分光光度法 USP(24)采用此法同采用此法同时测定定ASA胶囊中胶囊中 ASA和和SA。1.SA的限量的限量测定定 色色谱柱的制柱的制备；对照品溶液的制照品溶液的制备；供；供试 品溶液的制品溶液的制备。2.ASA的含量的含量测定定 色色谱柱的制柱的制备；对照品溶液的制照品溶液的制备；供；供试品品溶液的制溶液的制备。现在学习的是第40页，共47页供试品液：供试品液：CHCl3液液洗脱液洗脱液1：CHCl3洗脱液洗脱液2：HAC-乙醚乙醚硅藻土，硅藻土，FeCl3-尿素尿素 玻璃棉硅藻土

14、，硅藻土，Na2CO3供试品液：供试品液：CHCl3-HCl液液洗脱液洗脱液1：HAC-CHCl3 (1:10)10ml洗脱液洗脱液2：HAC-CHCl3 (1:100)85ml 1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-SA后洗脱后洗脱 max=306nm AuAs1-杂质先洗脱杂质先洗脱2-ASA后洗脱后洗脱 max=280nmASA(mg)=C(Au/As)现在学习的是第41页，共47页 Ch.P(2010)ASA的胶囊的胶囊剂的含量的含量测定采用此法。定采用此法。USP（24）ASA片、片、对氨基水氨基水杨酸酸钠、甲芬那酸、布、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。，采用

15、此法。五、五、HPLC法法现在学习的是第42页，共47页（一）（一）ASA栓栓剂的含量的含量测定定色色谱条件：条件：色色谱柱柱ODSC18；流；流动相相为甲醇：甲醇：0.1%二乙胺：二乙胺：HAC (40:60:4);检测波波长280nm；内；内标物物为咖啡因。咖啡因。系系统适用性适用性试验：n 2000;ASA与与SA与内与内标物的物的R 1.5具体具体计算：算：Cx=Rx/RRCR W(g)1/50 2/50=Cx W测=1250 Cx标示量示量%=W测/W W平平/标示量示量100%=Cx 1250 W平平/W 标示量示量100%现在学习的是第43页，共47页第五第五节 体内体内药物分析

16、物分析现在学习的是第44页，共47页 一、血清中一、血清中ASA和和SA浓度的度的HPLC法法1.色色谱条件：条件：色色谱柱柱为ODS-C18(150mm 4.6mm,5m)流流动相相为甲醇甲醇-水水-正丁醇正丁醇(30:20:1)检测波波长为237nm；内；内标物物为苯甲酸。苯甲酸。2.血清血清样品品预处理理血清血清100 l +HClO450 l+不同不同浓度度ASA和和SA+内内标液液涡旋混合旋混合2min 离心离心5min 取上清液取上清液20 l进样。现在学习的是第45页，共47页 3.回回归方程：方程：以峰高比（以峰高比（H标/H内内）对浓度回度回归ASA的回的回归方程：方程：Y=5.810-3+5.2910-2X r=0.9996 SA的回的回归方程：方程：Y=6.010-3+8.3310-2X r=0.9981 ASA和和SA的的线性范性范围分分别为：120 g/ml;230 g/ml 4.回收率：回收率：空白血清空白血清+五种不同五种不同浓度度测定，定，ASA为96.0%106.0%;SA为92.0%119.5%;（五种不同（五种不同浓度均度均应在在线性范性范围内）内）5.检测得得H供供/H内内6.利用回利用回归方程求得方程求得Cx一、血清中一、血清中ASA和和SA浓度的度的HPLC法法现在学习的是第46页，共47页现在学习的是第47页，共47页