201107制药企业消毒策略(现状及改进).ppt

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1、制药企业消毒策略回顾及改进威士迪（北京）医疗器械有限公司陈湖波1890107522820110701内容n化学消毒剂相关知识n化学消毒剂验证方案及实施n制药企业消毒理念和策略探讨n制药企业消毒应用和数据分析化学消毒剂相关知识发展趋势资质认证常用消毒剂的性能比较残留问题化学消毒剂的发展趋势近10年中，国际消毒行业优秀消毒剂的发展趋势是：n第一：安全（三个方面的安全性考虑）n第二：环保（排放后不管）n第三：杀毒机理（单一物质化学特性，复配）n第四：杀毒效能（高效，灭菌能力强，作用时间快）无论是欧美还是国内，GMP中清洁消毒领域政策法规的发展，都依赖于新型代表性消毒剂的技术发展水平而确立。而目前GM

2、P的消毒技术规范框架，所基于的消毒剂技术水平，依然大部依赖FDA在1940年代确立的标准。关于消毒剂安全性的表述n三个方面：n对人-生物毒性（LC50，LD50等）n对生产环境-材质腐蚀性n对药品-杂质残留（AB级必须配合有效清洁操作）备注：消毒剂具体可分为烷基化蛋白质，氧化细胞酶失去作用，外部破坏细胞膜等不同作用机理。重要提醒：需对各种消毒剂建立安全性评价体系作用机理优洁消毒液释放醛基与细胞质结合渗透压渗透压细菌+病毒完成杀菌隔断病毒DNA复制十三碳季铵盐六亚甲基四胺十三碳季铵盐从杀毒机理阐述优洁的优点n不作用于多细胞体的安全性（人，生产环境、排放）皮肤、角膜等完全无刺激n六亚甲基四胺带来与

3、甲醛同等的高效杀灭效果安全化的甲醛杀菌过程n解决了游离态醛基高残留高污染问题口服和吸入毒性属于实际无毒n完全不同于季铵盐类消毒剂的作用机理示例表格优洁消毒液的资质n消毒剂批文由卫生部管理n消毒剂通用技术标准和禁限用物质清单n序号国家标准编号国家标准名称n25GB26366-2010二氧化氯消毒剂卫生标准n26GB26367-2010胍类消毒剂卫生标准n27GB26368-2010含碘消毒剂卫生标准n28GB26369-2010季铵盐类消毒剂卫生标准n29GB26370-2010含溴消毒剂卫生标准n30GB26371-2010过氧化物类消毒剂卫生标准n31GB26372-2010戊二醛消毒剂卫生

4、标准n32GB26373-2010乙醇消毒剂卫生标准备注：卫生部批准的消毒剂原始检验报告中具备所有的消毒剂评价指标（杀菌性能，安全性，腐蚀性，稳定性等等）高效、广谱实验菌株药物浓度杀灭对数值卫生部标准大肠杆菌0.2%5(2分钟)5(5分钟)金黄色葡萄球菌0.2%5(2分钟)5(5分钟)白色念珠菌0.2%5(2分钟)4(5分钟)枯草杆菌黑色变种芽孢1%5(20分钟)5(20分钟)黑曲霉1%5(2分钟)4(5分钟)铜绿假单孢菌0.2%5(2分钟)5(5分钟)生孢梭菌0.2%5(2分钟)5(5分钟)枯草芽孢杆菌1%5(20分钟)5(20分钟)黑曲霉的问题菌种培养多为芽孢体和菌体混合体，实验室试验中会

5、出现多次验证效果不一的情况，视具体情况相应酌加消毒剂使用浓度。黑曲霉菌5min3.310505.53.00合格10min3.710505.6合格15min3.610505.6合格黑曲霉菌5min4.4105593.83.00合格10min4.0105194.3合格15min3.4105124.6合格产品检验报告（c附件，具体见下链接）质量稳定性检验报告（c1）江苏省疾控中心无锡市疾控中心毒理安全性检验报告（c2）江苏省疾控中心金属腐蚀性检验报告（c3）江苏省疾控中心重金属含量检验报告（c4）江苏省疾控中心使用后残留检验报告（c5）无锡优洁科技有限公司化学消毒剂相关验证方案科学系统重视整体验证方

6、案的确定重视验证结果数据的统计实验室验证方案生产环境现场验证方案及残留验证手部消毒验证方案常见注意事项 验证内容及目的n1.实验室验证(e附件）验证目的：采用悬液法，验证优洁消毒液各剂型对于指征菌群的定量杀灭效果（杀灭对数值）整体验证包括5个方面菌种（举例）参考型号金黄色葡萄球菌ATCC6538或CMCC26003大肠埃希氏菌ATCC8739或CMCC44102枯草芽孢杆菌ATCC6633或CMCC63501实验室验证的注意点n悬液法定量杀灭试验n验证标准：规定时间内杀灭对数值n芽孢的作用时间较细菌和真菌长n标明菌种来源，注意企业常见菌群问题（耐药菌）n一定要做阳性对照试验，同时也可设置其他常

7、用消毒剂与待验证消毒剂的杀菌对比试验组合验证中和剂和消毒剂组别消毒剂+菌悬液测定消毒剂杀菌能力（消毒剂+菌悬液）+中和剂规定时间内杀菌能力中和剂+菌悬液测定指定中和剂有否杀菌能力（消毒剂+中和剂）+菌悬液测定中和剂中和效能稀释液+菌悬液初始菌悬液的待测菌存活量稀释液+中和剂空白对照组生产环境现场验证（f附件）n2.日常监测试验：验证目的：验证消毒剂在生产环境中对微生物水平（悬浮粒子数，浮游菌，沉降菌）的整体控制能力；n3.挑战性试验：验证目的：验证消毒剂在生产环境中的模拟极限条件下（制作指征菌种平皿涂片），对微生物扩散和污染的控制能力。现场验证的注意点n扬尘大的车间，颗粒吸附作用导致喷雾类消毒

8、剂雾滴加速沉降，需要增加空喷频率。n现场验证标准（卫生部）：现场杀菌率大于等于1个对数值，与GMP监控标准不同现场验证的注意点n模拟物表带菌的生物挑战试验条件，最能反映生产实际n挑战性验证的方式：采用菌种平皿涂片，生物指示剂（菌片成品）不一定适用。现场验证的注意点n现场验证的场所选择：建议质量部实验室环境或生产车间（见环境参数）n现场验证数据统计：地面面积内总表面积，标高内总体积（计算消毒剂工作液使用量）消毒剂对环境参数的工作要求温度-10+60，符合GMP的1826要求。湿度可在2555的范围内取得较好的消毒效果。PH值411稀释剂纯化水，无影响。（过滤问题）浓度不小于1%可有较好的芽孢杀灭

9、效果。有机物基本不受有机物干扰接触时间GMP环境下，物表消毒30min，空气消毒60min，手部消毒1min备注：1.如选择在生产环境之外的模拟环境，则需尽量选择符合GMP生产条件的场所（如空调系统，温湿度控制，墙壁地面）。2.在一般建筑环境下，影响优洁消毒剂消毒效果的主要因素有：a石灰质墙面、水泥地面（强吸湿性，加速工作液蒸发）；b玻璃窗和强日光照射（加速工作液或雾滴蒸发）；c大量灰尘（吸湿，加速雾滴沉降）；d密闭性不好导致的气流扰动（加速工作液或雾滴蒸发）；e不具备缓冲空间（大大增加二次污染的可能性）。手部消毒验证和残留验证n4.手部消毒验证目的：验证消毒剂对于人员手部和皮肤的消毒效果。n

10、5.残留验证目的：验证消毒剂产品在生产环境使用后的残留达标情况。手消验证及残留验证注意点手消验证：n15人，30只手，不少于10人，每一只手510ml工作液须在无菌环境下进行手消验证（层流操作台）残留验证：n空气残留判定标准：测定悬浮粒子数，或直接测定单位体积的空气样（甲醛等）n物表残留判定标准：清洁后擦拭残留样n需多次取样（不少于3个不同位置）关于残留问题（h附件：）n残留是一个相对概念，需进行整体控制生产环境的残留值是多方面影响的，应取决于量化控制标准，而不是传统经验值。n不同消毒剂残留形态各有优劣n固态残留可定量测定，不挥发扩散n气态残留有系统扩散性n抑菌能力来自于消毒剂的有效残留（控制

11、动态过程菌群水平的重要因素）备注：“科学对待消毒剂残留对产品的污染及其正面作用（抑菌），具有同等重要的意义。”GMP生产验证指南残留验证的常用方法n消毒剂厂商提供的针对性残留测定方法n分光光度计法（粗略测定限值）nTOC法备注：任何消毒剂都有残留，在A/B级区域需要相应的清洁流程，不可仅依赖消毒剂本身的低残留。一组有意思的数据（TOC法测定物表消毒剂残留）实验序号测试液实验结果(ppm)均值（ppm）净值（ppm）物质含碳量（%）物质残留量（ppm）12本底（棉签+40ml蒸馏水）5.525.485.50-实验一1%优洁消毒液擦拭5.216.406.855.35783.36实验二1%甲醛溶液擦

12、拭6.826.966.891.39403.48实验三0.1%新洁尔灭擦拭7.918.057.982.48653.82实验四75%酒精擦拭9.659.799.724.22528.12实验五1%优洁消毒液喷洒6.826.626.725.95787.63制药企业车间消毒策略探讨n重视基于物表的消毒剂使用n科学细致的消毒策略n摒弃对单一消毒剂的过度依赖（甲醛熏蒸类）制药车间消毒理念的核心n在警戒线下的稳态微生物控制水平n误区：n过分追求绝对灭菌n过分追求时间点上的绝对检测值（一次性消毒）n新版GMP提出的动态控制概念正在修正上述误区。从污染路径分析消毒重点n可分为两大污染路径：n增量菌群污染新带入的菌

13、群n（人，器具，原辅料）n存量菌群污染生产环境既有菌群n（浮游菌，沉降菌，物表带菌，尤其是体积较大的菌群类型，如霉菌等）n污染路径由高到低：物表人体空气备注：从17家样本企业的统计数据来看，物表的存量菌群污染是最大污染路径。存量菌群存在的最大原因n两类盲区的存在视觉盲区和行为盲区n物表擦拭法的局限性：n以普遍的擦拭法操作水平来看，从统计数据来看，仅能擦拭内总表面积的2/3到1/2。n物表大量使用中低效消毒剂，强调清洁抑菌，而不是消毒灭菌。n大量空消消毒方法的使用，无助于清除物表基质层。n基质层：因清洁不到位导致盲区和死角位置存留的粉尘，杂质，有机质，菌群和菌群繁殖物形成的覆盖层。一份数据（沉降

14、菌重型菌群的累积情况）洁净级别：万级温度：-湿度：-取样点编号消 毒 前 采 样（cfu/皿）平 均 值（cfu/皿）消毒后采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）判定结果原料暂存间110746不合格原料暂存间247二更17864不合格二更2102判定标准静态万级沉降菌3cfu/皿洁净级别：万级温度：-湿度：-取样点编号消 毒 前 采 样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）消毒后采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）判定结果原料暂存间18655不合格原料暂存间245二更110834不合格二更254判定标准静态万级沉降菌3cfu/皿洁净级别：万级温度：-湿度：-取样点编号消 毒 前 采 样（cfu/

15、皿）平均值（cfu/皿）消毒后采样（cfu/皿）平均值（cfu/皿）判定结果原料暂存间17711.5合格原料暂存间272二更1111311合格二更2151判定标准静态万级沉降菌3cfu/皿消毒策略的调整n传统消毒策略：日常物表消毒（大量使用中低效消毒剂如酒精、新洁尔灭等）+空气辅助消毒（臭氧等）+大消（甲醛熏蒸、过氧乙酸喷雾等）+核心区消毒（酒精）n调整后的消毒策略日常物表消毒（1.换用新型高效物表消毒剂，清洁灭菌同时进行；2.定期的物表精细化喷雾清洁消毒）（超低容量喷雾器/气溶胶喷雾器）+空气辅助消毒（臭氧等，控制使用频率，降低腐蚀等副作用）+无限期延长大消（验证数据需要时）+核心区消毒（有

16、效的消毒剂+有效完善的清洁措施）物表喷雾法清洁消毒的优势比较物表擦拭法物表喷雾法消毒操作人员操作可能出现失误：客观存在人工擦拭不到的地方人手擦拭在操作上很难面面俱到（视觉盲区和行为盲区）节省人力可以选用超低容量喷雾器定时定量控制无缝覆盖消毒用品使用抹布和传统消毒剂：抹布的二次污染传统消毒剂不能杀灭芽孢喷雾器的使用，消毒剂充分接触环境中的物体表面，雾滴喷出有较大压力，起到较好的清洁作用消毒结果容易造成二次污染和死角不留死角防止二次污染高效杀灭细菌、真菌、芽孢日常规范的消毒重于“大消”n建立科学的日常消毒周期（从补救性消毒转变为预防式消毒）n尽量避免“大消”依赖性（高残留，忽略日常状态的微生物控制

17、）（大消依然针对物表带菌发挥最大作用）n物表换用高效消毒剂能够大幅提升微生物稳态水平（见1曲线，锯齿图）拟合曲线缓冲区消毒的重要性n降低人体带菌引起污染的几率n降低核心生产区的微生物污染几率n降低交叉污染和二次污染的几率误区：大量不规范的实际操作中，往往将缓冲区缩减到生产设备及周边，已经失去物理缓冲区的作用。重要提示：规范而细致的物表消毒SOP，是大幅加强擦拭法等常规消毒方法效能的关键。科学理解消毒剂的轮替问题nGMP关于轮替的准确表述：“在评估消毒剂使用范围时，应重视交替使用消毒剂。由于事实上没有一种理想的消毒剂，所以考虑使用两种以上消毒剂是明智的。方法之一是当具体实验数据显示需要轮换时就及

18、时轮换消毒剂”n解读：A.GMP没有硬性规定消毒剂必需轮换，前提是“有没有理想的消毒剂”，”轮替”可以起到一定的防止“耐药菌”产生的作用；B.即使轮换时，轮换的依据之一是“当具体实验数据显示需要轮换时”，如果有消毒剂使用控制微生物水平非常稳定，显示数据符合标准则可不轮换。日常监测的重要性n强调人员、设备、方法、灭菌材料（消毒剂）和操作环境的认证，强调质量体系的建设，也注重过程监测。n据此指定科学消毒策略，周期，确定重点消毒区，确定最大可能的污染路径。重要提示：可针对ABCD级区域分别设置清洁消毒区块和重点示意图例，挂于消毒区域内。常见的几个应用问题n喷雾消毒时停风机的问题n空调管路的消毒问题n

19、消毒后核心生产区的清洁不可省略n好的消毒策略一定有细致的消毒实施细则n物表消毒和空气消毒未规定要有明确界限对制药车间现存问题的分析和建议n可以通过实地考察和调研了解车间消毒现状：n关于消毒剂使用的调研；n关于消毒过程中的问题调研；n关于GMP生产环境的调研；n然后提出有针对性的消毒策略和应用方案我们提供微生物整体控制方案n1.针对GMP车间的现状分析和全面调研n2.科学量化确定各部分消毒重点和目标n3.按照消毒策略确定消毒剂类型和其他消毒方式n4.系列验证并确定消毒诸元（浓度，频率等）n5.中试和完善的日常监控（注重数据的系统分析）n6.消毒SOP制定，及生产团队的系列培训n7.逐步反馈完善更为细致的生产区和一般区消毒细则n8.细致的清洁消毒专责体系和监督体系消毒剂成本的实际控制n通过定期的喷雾法可提高消毒操作效率n通过精细计算控制消毒剂实际使用量n降低消毒设备使用的能耗可大大降低隐形消毒成本n（臭氧发生区，甲醛熏蒸等）n可大幅提高控菌水平总体核算，基于物表的调整后消毒策略总体使用成本远低于目前传统的重视空消的消毒策略的使用成本，而效果要优于目前微生物控制水平。谢谢！n威士迪（北京）医疗器械有限公司