药物化学第十章降血糖药物及利尿药.ppt

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1、药物化学第十章降血糖药物及利尿药现在学习的是第1页，共58页 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物1.第二节第二节 利尿药利尿药2.主要内容主要内容现在学习的是第2页，共58页第一第一节 降血糖降血糖药物物hypoglycemic drugs hypoglycemic drugs 现在学习的是第3页，共58页 第一节第一节 降血糖药物降血糖药物一、胰一、胰岛素及其素及其类似物似物三、胰三、胰岛素增敏素增敏剂 二、胰二、胰岛素分泌促素分泌促进剂四、四、-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂五、二五、二肽基基肽酶-抑制抑制剂现在学习的是第4页，共58页糖尿病糖尿病 胰岛素依赖型（胰岛素依赖型（型）型）胰岛素

2、及其类似物胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（非胰岛素依赖型（型）型）胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病（糖尿病（diabetes mellitusdiabetes mellitus，DMDM）是一种糖、蛋白和）是一种糖、蛋白和脂肪代脂肪代谢障碍性疾病，主要表障碍性疾病，主要表现为高血糖及尿糖。高血糖及尿糖。现在学习的是第5页，共58页一、胰一、胰岛素及其素及其类似物似物 1.1.胰胰岛素素是胰是胰脏-细胞分泌的一种胞分泌的一种肽类激素，是治激素，是治疗型糖尿型糖尿病的有效病的有效药物。物。人胰岛素的化学结构由人胰岛素的化学结构由5

3、1个氨基酸组成。个氨基酸组成。分成两个肽链：分成两个肽链：A链含链含21个氨基酸个氨基酸 B链含链含30个氨基酸。个氨基酸。现在学习的是第6页，共58页 药理作用药理作用临床用途临床用途理化性质理化性质白色或类白白色或类白色的结晶粉色的结晶粉末，直径通末，直径通常在常在10m10m以以下与氯化锌下与氯化锌共存时，形共存时，形成胰岛素锌成胰岛素锌结晶有典型结晶有典型的蛋白质性的蛋白质性质质加速葡萄糖加速葡萄糖的酵解和氧的酵解和氧化化 ，促进糖，促进糖原的合成和原的合成和贮存，抑制贮存，抑制糖异生和糖糖异生和糖原分解而降原分解而降低血糖。低血糖。促进脂肪合成促进脂肪合成并抑制其分解。并抑制其分解。

4、用于胰岛细胞用于胰岛细胞受损的受损的型型糖尿病患者糖尿病患者皮下注射皮下注射胰岛素制剂胰岛素制剂根据其作用根据其作用时间的长短，时间的长短，可分为短、可分为短、中、长效三中、长效三类。类。现在学习的是第7页，共58页2 2胰岛素类似物胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在现开发的多数胰岛素类似物均是在B B链C C末端末端2828位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。现在学习的是第8页，共58页主要的胰主要的胰岛素素类似物包括：似物包括：赖脯胰脯胰岛素（素（insulin lis

5、proinsulin lispro）：）：是将人胰是将人胰岛素素B28B28位上的脯氨位上的脯氨酸与酸与B29B29位上的位上的赖氨酸氨酸对换，重，重组成一种新的人胰成一种新的人胰岛素素类似物。似物。门冬胰冬胰岛素（素（insulin aspartinsulin aspart）：）：将胰将胰岛素素B28B28位的脯氨酸替位的脯氨酸替换成成门冬氨酸，其生物活性没有改冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰，但自我聚合能力低于人胰岛素。素。甘精胰甘精胰岛素（素（insulin glargineinsulin glargine）：）：将人胰将人胰岛素的素的A21A21位天冬位天冬酰氨氨换成

6、甘氨酸和在成甘氨酸和在B30B30位位苏氨酸后加两个精氨酸。氨酸后加两个精氨酸。地特胰地特胰岛素（素（insulin detemirinsulin detemir）：）：是将胰是将胰岛素素B29B29位位赖氨酸的氨酸的N N上上14-14-碳肉豆碳肉豆蔻酰化，化，该脂肪酸脂肪酸侧链与血与血浆清蛋白清蛋白结合从而合从而产生生长效作用。效作用。现在学习的是第9页，共58页 二、胰二、胰岛素分泌促素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)(Promoter to Insulin Secretion)胰胰岛素分泌促素分泌促进剂可促可促进胰胰岛分泌胰分泌胰岛素。素。胰胰

7、岛素分泌促素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪第三代：格列美脲第三代：格列美脲 现在学习的是第10页，共58页1 1磺酰脲类磺酰脲类（1 1）发展史：）发展史：19551955年发现具有抗菌活性的年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（氨苯磺丁脲（carbutamidecarbutamide）具有更强的降）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的降血糖药

8、，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。毒性大，后被停用。现在学习的是第11页，共58页7070年代研制出年代研制出第二代第二代磺磺酰脲类口服降糖口服降糖药，如格列本，如格列本脲（glibenclamideglibenclamide）、格列）、格列齐特（特（gliclazidegliclazide）、格列吡）、格列吡嗪（glipizideglipizide）等，降糖作用）等，降糖作用较第一代更第一代更强、副作用更小，、副作用更小，口服吸收更快。口服吸收更快。第一代第一代磺磺酰脲类药物有甲苯磺丁物有甲苯磺丁脲（tolbutamidetolbutamide）、）、氯磺丙磺丙脲（chlorp

9、ropamidechlorpropamide）、乙酸己）、乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）等。）等。8080年代出年代出现了了第三代第三代口服降糖口服降糖药，如格列美，如格列美脲（glimepirideglimepiride）等，特）等，特别适用于适用于对其他磺其他磺酰脲类药物物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。现在学习的是第12页，共58页（2 2）构效关系）构效关系取代基的碳原子数在取代基的碳原子数在3 36 6时，则具有具有显著的降血糖活性；但当碳著的降血糖活性；但当碳原子数超原子数超过1212时，活性消失。，活性消失

10、。磺磺酰基芳基芳环上取代基上取代基R R，通常在，通常在对位。位。R R为简单的取代基的取代基时，如甲，如甲基、氨基、乙基、氨基、乙酰基、基、卤素和三素和三氯甲基等都具有活性。甲基等都具有活性。该取代基能影响取代基能影响药物的作用持物的作用持续时间。脲上的氮原子周上的氮原子周围的空的空间应该合理，合理，脲基上的取代基（基上的取代基（R1R1）应具有一定的体具有一定的体积和和亲脂性。脂性。磺磺酰脲类药物和其他弱酸性物和其他弱酸性药物一物一样能与蛋白能与蛋白质牢固牢固结合。因此，合。因此，该类药物会和其他弱酸性物会和其他弱酸性药物一起物一起竞争蛋白受体争蛋白受体结合位点，如果同服，可合位点，如果同

11、服，可能会使游离能会使游离药物物浓度水平上升。在度水平上升。在临床床联合用合用药时，应注意注意这种种药物物间的相互作用。的相互作用。现在学习的是第13页，共58页（3 3）作用机制）作用机制该类药物均能物均能选择性地作用于胰腺性地作用于胰腺细胞，促胞，促进insulininsulin的分泌。的分泌。磺磺酰脲类化合物与胰腺化合物与胰腺细胞上的受体胞上的受体结合后，会阻断合后，会阻断ATPATP敏感的敏感的钾通道；通道；钾通道的阻断会使通道的阻断会使电压敏感的敏感的钙通道通道开放，而出开放，而出现钙离子内流；离子内流；钙离子的流入会离子的流入会导致致细胞分胞分泌泌insulininsulin。药物

12、与受体物与受体结合的合的亲和力与降血糖作用直接相关。不同磺和力与降血糖作用直接相关。不同磺酰脲类化合物介化合物介导的的insulininsulin分泌模式都是相似的，但分泌模式都是相似的，但与葡萄糖介与葡萄糖介导的的insulininsulin分泌并不相同。分泌并不相同。现在学习的是第14页，共58页化学名化学名:1-:1-丁基丁基-3-3-（对甲苯基磺甲苯基磺酰基）基）脲素素 （1-butyl-3-1-butyl-3-（p-p-tolylsulfonyltolylsulfonyl）ureaurea）tolbutamidetolbutamide现在学习的是第15页，共58页化学名化学名:N N

13、-2-4-2-4-（环己氨基）己氨基）羰基基 氨基氨基 磺磺酰基基 苯基苯基 乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲苯甲酰胺胺 （5-chloro-5-chloro-N N-2-4-2-4-（cyclohexylaminocyclohexylamino）carbonylaminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamidecarbonylaminosulfonylphenylethyl-2-methoxybenzamide）。）。又名又名优降糖、降糖、氯磺磺环己己脲。现在学习的是第16页，共58页2 2非磺非磺酰脲类这类药物和磺物和磺酰脲类药物的化学物的

14、化学结构构虽不同，但有相似不同，但有相似的作用机制，亦可刺激的作用机制，亦可刺激insulininsulin的分泌。的分泌。与磺与磺酰脲类药物不同的是物不同的是该类药物在胰腺物在胰腺细胞上另胞上另有其有其结合位点。此合位点。此类药物主要有瑞格列奈物主要有瑞格列奈（repagliniderepaglinide）和那格列奈（）和那格列奈（nateglinidenateglinide）。）。现在学习的是第17页，共58页 repaglinide repaglinide是氨甲是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子基苯甲酸的衍生物，分子结构中含有构中含有一手性碳原子，其活性有立体一手性碳原子，其活性有立体选择性

15、，（性，（S S）-（+）-异构体是异构体是（R R）-（）（）-异构体活性的异构体活性的100100倍，倍，临床用其（床用其（S S）-（+）-异异构体。构体。被称被称为“膳食葡萄糖膳食葡萄糖调节剂”。临床上主要用于床上主要用于饮食控制、食控制、降低体重及运降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的不能有效控制高血糖的2 2型糖尿病。型糖尿病。现在学习的是第18页，共58页 nateglinide nateglinide为氨基丙酸的衍氨基丙酸的衍生物，生物，该药对细胞的作用更迅胞的作用更迅速，持速，持续时间更短，更短，对周周围葡萄葡萄糖糖浓度更度更为敏感，副作用小。敏感，副作用小。该药可以可以单

16、独用于独用于经饮食和运食和运动不能有效控制高血糖的不能有效控制高血糖的2 2型糖尿型糖尿病。也可用于使用二甲双胍不能病。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的有效控制高血糖的2 2型糖尿病，型糖尿病，采用与二甲双胍采用与二甲双胍联合合应用，但不用，但不能替代二甲双胍。能替代二甲双胍。nateglinidenateglinide不适用于不适用于对磺磺脲类降糖降糖药疗效欠佳的效欠佳的2 2型糖尿型糖尿病患者。病患者。现在学习的是第19页，共58页三、胰三、胰岛素增敏素增敏剂（insulin enhancersinsulin enhancers）大多数大多数2 2型糖尿病患者存在胰型糖尿病患者存在

17、胰岛素抵抗，从而使素抵抗，从而使insulininsulin不能不能发挥其正常生理功能。其正常生理功能。因此，开因此，开发和使用能提高患者和使用能提高患者对胰胰岛素敏感性的素敏感性的药物，物，改善胰改善胰岛素抵抗状素抵抗状态，对糖尿病的治糖尿病的治疗有着非常重要的有着非常重要的意意义。该类药物主要有物主要有噻唑烷二二酮类和双胍和双胍类。现在学习的是第20页，共58页1 1噻唑烷二二酮类噻唑烷二二酮类（thiazolidinedionesthiazolidinediones，TZDTZD）药物是胰物是胰岛素增敏素增敏剂的主要的主要类型，是以型，是以噻唑烷二二酮类化学化学结构构为基基础的一系列衍生

18、物。的一系列衍生物。该类药物不刺激物不刺激insulininsulin分泌，而是通分泌，而是通过减少胰减少胰岛素抵抗起作素抵抗起作用。用。它能增它能增强人体人体组织对insulininsulin的敏感性，增的敏感性，增强insulininsulin的作用，的作用，从而增加肝从而增加肝脏对葡萄糖的葡萄糖的摄取，抑制肝糖的取，抑制肝糖的输出。出。其作用靶点其作用靶点为细胞核的胞核的过氧化物氧化物酶体体-增殖体活化受体（增殖体活化受体（PPARPPAR）。）。该类药物主要包括曲格列物主要包括曲格列酮（troglitazonetroglitazone）、）、罗格列格列酮（rosiglitazonero

19、siglitazone）和吡格列）和吡格列酮（pioglitazonepioglitazone）等。）等。现在学习的是第21页，共58页 troglitazone troglitazone是于是于19971997年上市的第一个年上市的第一个噻唑烷二二酮类胰胰岛素增敏素增敏剂。之后因。之后因陆续出出现肝肝损害害报告而撤告而撤出。出。19991999年年，rosiglitazonerosiglitazone和和pioglitazonepioglitazone上市。上市。rosiglitazonerosiglitazone的降血糖作用是的降血糖作用是troglitazonetroglitazone的

20、的100100倍，倍，被被认为是是现在在临床床应用中用中药效最效最强的的噻唑烷二二酮类药物。物。20072007年年以来，其潜在的心血管以来，其潜在的心血管风险报告不断出告不断出现，引，引起了起了业界的广泛关注。界的广泛关注。20102010年年我国我国SFDASFDA和和卫生部生部联合下合下发通知，要求通知，要求对于于未使用未使用过rosiglitazonerosiglitazone及其复方制及其复方制剂的糖尿病患者，只的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖或使用其他降糖药无法达到血糖无法达到血糖控制目控制目标的情况下，才可考的情况下，才可考虑使用使用ros

21、iglitazonerosiglitazone及其复及其复方制方制剂。现在学习的是第22页，共58页2 2双胍类双胍类双胍双胍类的降糖机制与磺的降糖机制与磺酰脲类不同，不直接促不同，不直接促进胰胰岛素的分泌，而是抑制糖异生，促素的分泌，而是抑制糖异生，促进外周外周组织对葡萄糖葡萄糖的的摄取和利用，改善机体的胰取和利用，改善机体的胰岛素敏感性。素敏感性。它能明它能明显改善患者的糖耐量和高胰改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低素血症，降低血血浆游离脂肪酸和血游离脂肪酸和血浆三三酰甘油水平。因此，双胍甘油水平。因此，双胍类降糖降糖药成成为肥胖伴胰肥胖伴胰岛素抵抗的素抵抗的2 2型糖尿病患者型糖尿病患

22、者的首的首选药。现在学习的是第23页，共58页本本类药物主要有物主要有苯乙双胍（苯乙双胍（phenforminephenformine）和二甲双胍）和二甲双胍（metforminmetformin），前者因可引起乳酸增高，可能），前者因可引起乳酸增高，可能发生乳酸生乳酸性酸中毒，已性酸中毒，已较少使用，在少使用，在临床广泛使用的是毒性床广泛使用的是毒性较低的低的metforminmetformin。苯乙双胍（苯乙双胍（phenformine）二甲双胍（二甲双胍（metformin）现在学习的是第24页，共58页化学名化学名:1:1，1-1-二甲基双胍二甲基双胍盐酸酸盐 （N N，N-N-dim

23、ethylimidodicarbonimidic diamide dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloridehydrochloride）。）。现在学习的是第25页，共58页metforminmetformin可可单独使用或与磺独使用或与磺酰脲类联合用合用药，广泛用于，广泛用于2 2型糖尿病的治型糖尿病的治疗，特，特别适用于适用于过度肥胖并度肥胖并对insulininsulin耐受患者。有耐受患者。有时会出会出现体重减体重减轻的的现象。本品的降糖作用象。本品的降糖作用虽弱于弱于phenforminephenformine，但其副作用小，罕有

24、乳，但其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用较为安全。安全。metforminmetformin主要在小主要在小肠内吸收，吸收快，内吸收，吸收快，半衰期短（半衰期短（1.51.52.8h2.8h），生物利用度大），生物利用度大约为60%60%。与磺。与磺酰脲类化合物不同，它并不与化合物不同，它并不与蛋白相蛋白相结合，也不被代合，也不被代谢，几乎全部以原，几乎全部以原形由尿排出，因此形由尿排出，因此肾功能功能损害者禁用，老害者禁用，老年人慎用。年人慎用。现在学习的是第26页，共58页四、四、-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂（-glucosidase in

25、hibitors-glucosidase inhibitors）-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂（-glucosidase inhibitors-glucosidase inhibitors）可）可竞争性地与争性地与-葡萄糖苷葡萄糖苷酶结合，抑制合，抑制该酶的活性，的活性，从而减慢糖从而减慢糖类水解水解为葡萄糖的速度，并减葡萄糖的速度，并减缓了葡萄糖的吸了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰收，可降低餐后血糖，但并不增加胰岛素的分泌。素的分泌。-葡萄糖苷葡萄糖苷酶抑制抑制剂对碳水化合物的消化和吸收只碳水化合物的消化和吸收只是延是延缓而不是完全阻断，最而不是完全阻断，最终人体人体对碳水化合物

26、的吸收碳水化合物的吸收总量不会减少，因此，不会量不会减少，因此，不会导致致热量量丢失。失。该类药物不抑制蛋白物不抑制蛋白质和脂肪的吸收，故不会引和脂肪的吸收，故不会引起起营养物养物质的吸收障碍。此的吸收障碍。此类药物物对1 1、2 2型糖尿病均型糖尿病均适用。适用。现在学习的是第27页，共58页本本类药物常用的有阿卡波糖（物常用的有阿卡波糖（acarboseacarbose）、伏格列波）、伏格列波糖（糖（voglibosevoglibose）、米格列醇（）、米格列醇（miglitolmiglitol），它），它们的的化学化学结构均构均为糖或多糖衍生物。糖或多糖衍生物。阿卡波糖阿卡波糖（acar

27、bose）伏格列波糖伏格列波糖（voglibose）米格列醇（米格列醇（miglitol）现在学习的是第28页，共58页构效关系构效关系 有活性的抑制有活性的抑制剂含有共同的活性位点，含有共同的活性位点，包括一个取代的包括一个取代的环己己烷及一个及一个4 4，6-6-双脱氧双脱氧-4-4-氨基氨基-D-D-葡萄糖葡萄糖单元，元，该核心核心结构中的构中的二二级氨基基氨基基团阻碍了阻碍了-葡萄糖苷葡萄糖苷酶中的一中的一个重要的个重要的羰基基对底物糖苷氧底物糖苷氧键的的质子化。子化。通通过对小分子的小分子的筛选发现了几种了几种-葡葡萄糖苷萄糖苷酶抑制抑制剂，其中，其中voglibosevoglibo

28、se和和miglitolmiglitol已已经上市。上市。现在学习的是第29页，共58页miglitolmiglitol于于19981998年年问世，它的治世，它的治疗效果与效果与acarboseacarbose类似。似。然而与然而与acarboseacarbose不同的是，不同的是，miglitolmiglitol口服口服给药后能被后能被迅速而且完全地吸收迅速而且完全地吸收进入血液。它主要分布于入血液。它主要分布于细胞外部空胞外部空间，并能迅速被，并能迅速被肾脏清除，不会被清除，不会被转运运进入中枢神入中枢神经系系统。voglibosevoglibose于于19941994年在日本上市。它能

29、降低多聚体物年在日本上市。它能降低多聚体物质释放放单糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖糖的速度，因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平。水平。voglibosevoglibose还可以将可以将遗传性肥胖大鼠体内的葡萄性肥胖大鼠体内的葡萄糖、三糖、三酰甘油以及甘油以及insulininsulin维持在一个持在一个较低的水平，低的水平，这表明除了糖尿病之外，表明除了糖尿病之外，该药对诸如肥胖症等情况也可如肥胖症等情况也可能有效。能有效。现在学习的是第30页，共58页五、二五、二肽基基肽酶-抑制抑制剂（dipeptidyl peptidase-inhibitorsdipeptidyl peptidas

30、e-inhibitors）以二聚体形式存在的高特异性以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白氨酸蛋白酶，由，由766766个氨个氨基酸基酸组成，在血成，在血浆和和许多多组织（血管内皮、肝、（血管内皮、肝、肾、皮肤、前列腺、淋巴皮肤、前列腺、淋巴细胞、上皮胞、上皮细胞）广泛存在。胞）广泛存在。它的天然底物是胰高血糖素它的天然底物是胰高血糖素样肽（GLP-1GLP-1）和葡萄糖促）和葡萄糖促胰胰岛素多素多肽（GIPGIP）。）。GLP-1GLP-1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的的insulininsulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰分泌、抑制胰高

31、血糖素的分泌，使胰岛细胞胞增生；在胃增生；在胃肠道可延道可延缓餐后胃排空，从而延餐后胃排空，从而延缓肠道葡道葡萄糖吸收。萄糖吸收。现在学习的是第31页，共58页 第一阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-的抑制作用强，但对的抑制作用强，但对DPP-、DPP-和和DPP-等相关酶选择性等相关酶选择性不高。不高。第二阶段开发的抑制剂对开发的抑制剂对DPP-具有高抑制活性和具有高抑制活性和高选择性高选择性第三阶段开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，开发的抑制剂，不仅具有高活性和高选择性，还要求药物的作用时间能持续还要求药物的作用时间能持续24h以上。以上。DPP-DPP-抑制抑制剂的的发展可分

32、三个展可分三个阶段段现在学习的是第32页，共58页西他列汀（西他列汀（sitagliptinsitagliptin）是首个上市的是首个上市的DPP-DPP-抑制抑制剂，是一个是一个氨基酸衍生物。氨基酸衍生物。磷酸西他列汀（磷酸西他列汀（sitagliptin phosphatesitagliptin phosphate）20062006年年1010月月获美国美国FDAFDA批准上市，批准上市，20072007年年3 3月磷酸西他列汀与二月磷酸西他列汀与二甲双胍甲双胍盐酸酸盐复方制复方制剂（janumetjanumet）相）相继上市，主要用上市，主要用于于2 2型糖尿病的治型糖尿病的治疗，疗效效

33、显著。著。维达列汀（达列汀（vildagliptinvildagliptin）及其与及其与metforminmetformin的复方制的复方制剂，20072007年年9 9月和月和1111月先后月先后获欧盟委欧盟委员会批准，复方制会批准，复方制剂主要用于主要用于metforminmetformin最大耐受最大耐受剂量仍不能有效控制血量仍不能有效控制血糖水平或糖水平或现已已联合使用合使用维达列汀与达列汀与metforminmetformin治治疗的的2 2型型糖尿病患者。糖尿病患者。现在学习的是第33页，共58页第二第二节 利尿利尿药diureticsdiuretics现在学习的是第34页，共5

34、8页第二第二节 利尿利尿药（diureticsdiuretics）利尿利尿药（diureticsdiuretics）是一）是一类能能够增加尿液生成率的增加尿液生成率的化合物。利尿化合物。利尿药通通过增加尿液的流速，从而增加体增加尿液的流速，从而增加体内内电解解质（尤其是（尤其是钠离子和离子和氯离子）和水的排泄，离子）和水的排泄，而不会影响蛋白而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。吸收。可用于治可用于治疗各种原因引起的水各种原因引起的水肿及及对抗高血抗高血压。也可。也可单独独或或联合使用，用于治合使用，用于治疗高高钙血症、尿崩症、急性高山症、血症、尿崩症、急性

35、高山症、原原发性性醛固固酮增多症及青光眼等增多症及青光眼等许多多临床疾病。床疾病。现在学习的是第35页，共58页利尿利尿药的主要靶器官是的主要靶器官是肾脏，它通，它通过影响影响肾单位位对钠离子及其他离子的重吸收而离子及其他离子的重吸收而发挥其其药理作用。理作用。尿的生成尿的生成过程包括程包括肾小球小球滤过、肾小管与集合管的小管与集合管的重吸收与分泌三个重吸收与分泌三个过程。程。肾单位的每个位的每个组成部分以不同的方式来完成成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功的基本功能，因此它能，因此它们也就成也就成为了不同了不同类型的利尿型的利尿药的作用靶点。的作用靶点。肾单位示意位示意图见图。现在学习的是第

36、36页，共58页利尿利尿药直接作用于直接作用于肾脏的不同部位，影响的不同部位，影响肾小管和集合小管和集合管管对NaNa+、ClCl-等等电解解质、水的重吸收，促、水的重吸收，促进电解解质和水，和水，特特别是是NaNa+的排出，增加的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量尿的排泄速度，使尿量增加。增加。现在学习的是第37页，共58页各各类利尿利尿药作用位点和作用机制作用位点和作用机制 分类分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂近曲小管近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢钠的重吸收钠的重吸收NaNa+-Cl-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂远曲小

37、管前段和髓袢远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质部升支粗段皮质部抑制抑制NaNa+-Cl-Cl-协转运，使原尿协转运，使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减少重吸收减少NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运抑制协转运抑制剂剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运协转运阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮NaNa+通道通道药物药物远曲小管和集合管远曲小管和集合管阻断阻断NaNa+的重吸收和的重吸收和K K+的排出的排出盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合的结合现在学习的是

38、第38页，共58页 利尿利尿药根据作用机制分根据作用机制分类 盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断剂 阻断阻断肾小管上皮小管上皮Na+通道通道药物物Na+-K+-2Cl-协转运抑制运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制运抑制剂碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂现在学习的是第39页，共58页一、碳酸一、碳酸酐酶抑制抑制剂（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors）碳酸碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbonic anhydrase，CACA）是一种）是一种锌金属金属酶，它是体内广泛存在的一种，它是体内广泛存在的一种酶，大量存

39、在于近曲小管的，大量存在于近曲小管的上皮上皮细胞中，碳酸胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。的作用。碳酸可离解碳酸可离解为氢离子和碳酸离子和碳酸氢根离子，而根离子，而氢离子分泌到离子分泌到肾小管腔与小管腔与钠离子交离子交换以促以促进钠离子的重吸收。离子的重吸收。当碳酸当碳酸酐酶作用被抑制作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与小管内能与钠离子交离子交换的的氢离子减少，离子减少，钠离子、碳酸离子、碳酸氢根重吸收减少，根重吸收减少，结果增加了果增加了钠离子的排出量，从而呈离子的排出量，从而呈现利尿作用。利尿作用。现在

40、学习的是第40页，共58页化学名化学名:N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺 （N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-ylacetamide）现在学习的是第41页，共58页AcetazolamideAcetazolamide是第一个口服有效的碳酸是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制抑制剂。其抑制碳酸其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺的能力是磺胺药物的物的10001000倍。倍。长时间使用碳酸使用碳酸酐酶利尿利尿剂，尿液碱性增加，体液酸，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出性增加，当机体出现酸中毒酸中毒时，碳酸，碳酸酐酶抑制抑

41、制剂就失就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。重新具有利尿作用。acetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用的利尿作用是有限的，目前主要用于治于治疗青光眼。青光眼。现在学习的是第42页，共58页醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamidemethazolamide）是是acetazolamideacetazolamide的衍生物，的衍生物，它是将它是将acetazolamideacetazolamide中的中的活性氢用甲基取代，降低了活性氢用甲基取代，降低了极性，容易进入眼内抑制

42、碳极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。酸酐酶，降低眼内压。醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamide）现在学习的是第43页，共58页 双双氯非那胺（非那胺（dichlorphenamidedichlorphenamide）的作用）的作用较acetazolamideacetazolamide缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，胺基，因此，对碳酸碳酸酐酶的抑制作用的抑制作用较强，除了可抑制，除了可抑制钠离子、离子、钾离子的再吸收离子的再吸收外，外，还能增加能增加氯离子的排出。在离子的排出。在临床上主要用于治床上主要用于治疗原原发性性青光眼、青

43、光眼、继发性青光眼急性期和性青光眼急性期和术前控制眼内前控制眼内压，尤其适用，尤其适用于于对acetazolamideacetazolamide有耐有耐药性的患者。性的患者。现在学习的是第44页，共58页二、二、NaNa+-Cl-Cl-协转运抑制运抑制剂（NaNa+-Cl-Cl-cotransport inhibitors cotransport inhibitors）本本类药物分子中多含物分子中多含噻嗪核，因此又被称核，因此又被称为噻嗪类利尿利尿药。主要作用于髓袢升支皮。主要作用于髓袢升支皮质部和部和远曲小管前段，通曲小管前段，通过抑制抑制NaNa+-Cl-Cl-协转运系运系统，从而使原尿，

44、从而使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减重吸收减少而少而发挥利尿作用。利尿作用。为最常用的利尿最常用的利尿药物和抗高血物和抗高血压药物。物。该类药物不会引起体位性低血物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血物的效能和减少其他抗高血压药物的体液潴留等副作物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治用，也可用于尿崩症的治疗。现在学习的是第45页，共58页 在磺在磺酰胺基的胺基的强吸吸电子作用下，子作用下，2 2位的位的氢原子酸性最原子酸性最强，7 7位也位也可以可以产生呈生呈现酸性，但酸性，但较2 2位弱。位弱。这些酸性些酸性质子能子能够形成水溶形成水溶性

45、性盐。现在学习的是第46页，共58页化学名化学名:6-:6-氯-3-3，4-4-二二氢-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并苯并噻二二嗪-7-7-磺磺酰胺胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物 （6-chloro-36-chloro-3，4-dihydro-24-dihydro-2H-H-1 1，2 2，4-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide1-dioxide）。又名双）。又名双氢克尿克尿噻。现在学习的是第47页，共58页hydrochlorothiazidehydroch

46、lorothiazide为利尿降压药，用于为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。治疗。还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。症。大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用用KClKCl来补充钾。来补充钾。现在学习的是第48页，共58页美托拉宗（美托拉宗（metolazone）吲达帕胺（吲达帕胺（indapamide）该类抑制抑制剂中非苯并中非苯并噻嗪类药物主要有物主要有美托拉宗（美托拉宗（metolazonemetolazone）吲达帕胺（达帕胺（inda

47、pamideindapamide）metolazonemetolazone为将苯并将苯并噻嗪类分子中的分子中的砜基用基用酮基置基置换的的化合物化合物indapamideindapamide分子中含有极性的分子中含有极性的氯苯苯酰胺和非极性甲基胺和非极性甲基吲哚啉啉结构，它含有磺构，它含有磺酰胺基但没有胺基但没有噻嗪环。现在学习的是第49页，共58页三、三、NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运抑制运抑制剂（NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-cotransport inhibitors cotransport inhibitors）此此类药物作用于物作用于肾髓袢升支粗段，在髓袢升支粗段

48、，在NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶的作用下，抑的作用下，抑制制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运，干运，干扰肾的稀的稀释功能和功能和浓缩功能，作用功能，作用强而快，所以又被称而快，所以又被称为高效能利尿高效能利尿药。此此类药物能增加物能增加肾血流量，血流量，对电解解质平衡有平衡有较大影响，主要大影响，主要用于其他利尿用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰衰竭在早期的无尿症或急性肺水竭在早期的无尿症或急性肺水肿。本本类药物按化学物按化学结构可分构可分为 含磺含磺酰胺基胺基结构的利尿构的利尿药 苯氧乙酸苯氧乙酸类利尿利尿药 4-4-噻

49、唑啉啉酮类利尿利尿药现在学习的是第50页，共58页化学名：化学名：2-2-（2-2-呋喃甲基）氨基喃甲基）氨基-5-5-（氨磺（氨磺酰基）基）-4-4-氯苯甲酸苯甲酸 2-2-（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino-5-amino-5-（aminosulfonylaminosulfonyl）-4-chloro-4-chloro-benzoic acidbenzoic acid。又名速尿。又名速尿。含磺含磺酰胺基的典型胺基的典型药物物现在学习的是第51页，共58页furosemidefurosemide结构中含有一个游离的构中含有一个游离的羧基，基，亲水性水性

50、强，利尿作用，利尿作用起效快，是一种起效快，是一种强效利尿效利尿药。从从结构衍构衍变方面看，方面看，furosemidefurosemide属磺属磺酰胺胺类利尿利尿药。磺。磺酰胺胺类利尿利尿药是在磺胺是在磺胺类药物的研究物的研究过程中程中发现的。的。临床上用于床上用于严重水重水肿（心（心脏性、肝硬化性、性、肝硬化性、肾性）、急性肺水性）、急性肺水肿和和脑水水肿，防止，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。石的排出。本品本品还具有温和的降具有温和的降压作用。作用。对原原发性高血性高血压患者的降患者的降压效效能与能与氯噻嗪类似，但起效更快。可似，