肿瘤个体化治疗分子检测临床意义上课讲义.ppt

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1、肿瘤个体化治疗分子检测临床意义主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义3一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 NSCLC从组织学到分子学分型的变革治疗前多基因检测是大势所趋 Zheng D,Wang R,et al,Oncotarget.2016 May 214EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中国NSCLC目前主要检测靶点易瑞沙（吉非替尼）特罗凯（厄洛替尼）凯美纳（埃克替尼）Gilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奥希替尼）克唑替尼Lindeman et al.J Mol Diagn.2

2、013以EGFR为靶标的TKIs疗效显著优于化疗。EGFR-TKIs疗效的临床研究四大临床研究：晚期ALK阳性患者2年生存率可达55%有效性有效性参数参数PROFILE PROFILE 10011001(N=149)(N=149)PROFILE PROFILE 10051005(N=261)(N=261)PROFILE PROFILE 10071007(N=350)(N=350)PROFILE PROFILE 1014(N=343)1014(N=343)ORR ORR(%)(%)60.8%60.8%59.8%59.8%65.0%65.0%74%74%中位中位PFSPFS(月月)9.79.78.

3、18.17.77.710.910.9晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC使使用克唑替尼用克唑替尼晚期晚期ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC未未使用克唑替尼使用克唑替尼AT Shaw,et al.Lancet Oncol 2011;12:1004126Alice T.Shaw et al.N Engl J Med.2014ROS1+N=50ORR72%mPFS19.2月月mOS16.4月月PROFILE 1001-ROS1阳性I期扩大队列临床研究结果ROS1阳性患者从克唑替尼临床研究中获益主要终点8多靶标同步联合检测的必要性p病人有获得多个靶向药物治疗的潜在机会p医生需要为患者

4、快速制定精准治疗方案p晚期肿瘤患者可供检测组织标本常常有限指南/共识意见ESMO1对于EGFR和ALK均为阴性的患者建议检测ROS1、RET和BRAF基因状态CAPIASLC2AMP建议常规进行EGFR基因突变和ALK融合基因检测，也计划新增ROS1、RET重排等驱动基因检测NCCN3建议对腺癌、大细胞和非小细胞肺癌NOS进行EGFR、ALK、ROS1检测；对鳞状细胞癌进行ROS1检测，对鳞状细胞癌中不吸烟者，或小活检标本，或混合组织学类型进行EGFR和ALK检测China4建议常规进行EGFR基因突变和ALK融合基因检测，如有必要可进行ROS1/RET/K-RAS/BRAF/HER2/MET

5、等基因的检测EGFRALKROS1检测的重要性已形成共识1.Reck M,et al.Ann Oncol.20142.Lindeman Ni,et al.J Mol Diagn.20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4.20174.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识.2016主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义1.血液检测背景2.血液检测临床研究回顾3.血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 组织靶基因检测是目前的金标准但亦存局限 15%临床样本无法取得！112015十大突破技术：液体活检入选肿

6、瘤细胞在凋亡、坏死、外泌过程中，会释放肿瘤DNA至血液中，成为血液用于肿瘤个体化诊断的理论基础。液体活检技术被列为肿瘤治疗领域下一个十年趋势之一。ASCO年度报告：年度报告：2015临床肿瘤学进展临床肿瘤学进展血浆cfDNA包含了完整的23对染色体的信息Translational Oncology.2013Nature Volume.2013EGFR血液检测可普及每一位患者作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性匀质标本主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液

7、EGFR检测意义1.血液检测背景2.血液检测临床研究回顾3.血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 EGFR M-cfDNA与肿瘤组织EGFR突变的比较Plasma Tumor TissueTotalEGFR M+EGFR-EGFR+69170EGFR-36546582Total105547652-IFUM研究研究p Sensitivity:65.7%(69/105)p Specificity:99.8%(546/547)ORR (%)2014.9.30：基 于A Z I F U M研 究 中A R M S法 检 测 的 数 据，EU EMA批 准 通 过 血

8、液ctDNA检 测E G F R突 变 指 导Iressa治 疗Douillard J et al.J Thorac Oncol.2014主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义1.血液检测背景2.血液检测临床研究回顾3.血液检测临床应用依据三.一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识中华医学杂志中华医学杂志2015年95卷46期2015-12-08非小细胞肺癌患者EGFR基因突变检测流程图血浆检测EGFR的注意事项p肺癌晚期IIIB期以上病人p全血量要足，至少10ml；pEDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝

9、管p第一次离心力2000g,是rcf，不是rpmp第一次取血浆时，操作不应取到白细胞层p第二次取血浆时，操作不应取到底部残留物p核酸洗脱体积50L主要内容1EGFR/ALK/ROS1同步联合检测意义2血液EGFR检测意义3一代EGFR-TKIs耐药后T790M检测意义 一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制EGFR-T790M突变旁路激活 表型转化旁路激活继发耐药机制目前认为主要分为3大类：1.Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2.Takezawa et al Cancer Disc

10、overy 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.T790M突变表型转化AURA3研究：T790M阳性患者 可从奥希替尼中显著获益随机分组后，分别接受奥希替尼（80mg/d）或含铂两药方案（铂类/培美曲塞）化疗。T.S.Mok,et al.NEJM.2016EGFR TKI耐药后T790M检测已成共识经EGFR TKI治疗后病情进展 的患者，应进行T790M检测如果不可能进行组织活检，应 考虑血浆活检NCCN Guidelines,NSCLC,V2.201722小结 EGFRALKROS1三基因同步联合检测已成专家共识；血液可作为不可获得组织时的补充；血液

11、EGFR检测 已被专家认同；EGFR T790M突变是继发性耐药的主要原因；一代EGFR TKI耐药后T790M检测已成专家共识。结直肠癌个体化治疗分子检测chapter2 2结直肠癌-严重威胁人类健康的癌症之一GLOBOCAN官网HE J,et al.CA Cancer J Clin.2016 Mar-Apr;66(2):115-32.25结直肠癌主要治疗方式及5年生存率手术治疗化疗放疗靶向治疗分期分期比例5年生存率(%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%6083*IIIb4264*IIIc2744*IV26%10%以手术治疗为主的综合治疗是目前比较有效的治疗手段*S

12、EER database OConnell J et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al.Ann Surg 2002;236:41621 26NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化疗+手术治疗KARS/NARS所有转移性CRC患者均需检测BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；无分子标记物不断涌现新的分子标记物NCCN结直肠癌

13、指南Biomarker变迁BRAF突变预后更差MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）MSI：所有50 岁（Lynch）II 期患者；RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF转移性CRC患者同时检测RAS/BRAFMSI：所有II期患者/转移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者27PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗结直肠癌的Biomarker28CRYSTAL研究-结直肠癌基于分子亚型靶向治疗的里程碑所有患者首个mCRC分子标记物KRAS(外显子 2)野

14、生型患者Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:2011201929RASCRYSTAL研究亚组数据再更新 -从KRAS扩展到RASVan Cutsem E,et al.J Clin Oncol 201530RASRAS全野生型RAS任意一种突变RAS全野生型mCRC患者是西妥昔单抗+化疗方案的最大获益人群存在V600E BRAF突变的患者的预后较差n engl j med 361;1 nejm.org july 2,2009BRAF野生BRAF突变BRAF野生BRAF突变31BRAFPIK3CA突变检测与AspirinPIK3CA 或是或是Aspiri

15、n药物疗效的分子靶标药物疗效的分子靶标32Liao X,et al.N Engl J Med.2012 Oct 25;367(17):1596-606.PIK3CAMSI-H/dMMR mCRC患者可从免疫治疗中获益Good response of MSI-H patients to Keytruda(MSD)Le DT,et al.N Engl J Med.2015 Jun 25;372(26):2509-20 MSI/MMR指南意见NCCN2017所有所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS（KRAS和和NRAS）及）及BRAF基因检测。具有个人结直肠癌史的所有所有患者均需要进行MMR或或MS

16、I检测，用于鉴定Lynch综合症。ASCO2017应该对考虑行抗EGFR治疗的患者，进行结直肠癌组织的RAS突变检测。(KRAS 2/3/4外显子和NRAS外显子2/3/4)结直肠癌患者需进行肿瘤组织的BRAF V600突变检测，及MMR/MSI状态。ESMO2016在进行抗-EGFR治疗前必须进行RAS检测。(KRAS和NRAS外显子2的密码子12、13;外显子3的密码子59、61;外显子4的密码子117、146)肿瘤BRAF基因检测需与RAS检测同时进行，以评估预后。建议进行MSI检测，帮助临床进行遗传咨询及预测免疫治疗的疗效。在使用伊立替康前建议检测UGT1A1基因。CSCO2016病理学诊断原则：活检及腺瘤局部切除标本建议检测MMR状态；根治术标本建议检测MSI；转移性结直肠癌手术活检标本需检测RAS和和BRAF基因突变。(RAS检测位点包括KRAS和NRAS基因的第2、3、4号外显子)所有 II 期患者均应考虑进行MMR检测。34RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南/共识此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢