遗传与肿瘤发生讲稿.ppt
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1、关于遗传与肿瘤发生第一页,讲稿共九十页哦肿肿 瘤瘤(Tumor)定义:定义:泛指由一群生长失去正常调控的细胞形泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物成的新生物(neoplasm)。tumor:泛指肿瘤(包括良性、恶性)肿物。泛指肿瘤(包括良性、恶性)肿物。cancer:恶性肿瘤的总称恶性肿瘤的总称 。第二页,讲稿共九十页哦肿瘤会遗传吗?肿瘤会遗传吗?第三页,讲稿共九十页哦 种族种族 家族家族 个体个体第一第一节节 肿肿瘤的瘤的遗传现遗传现象象第四页,讲稿共九十页哦不同种族中肿瘤发病率的差异不同种族中肿瘤发病率的差异例如:例如:鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度人印度人 13.
2、3 :3 :0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高34倍。倍。松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。第五页,讲稿共九十页哦肿瘤的发生存在着家族聚集现象,此肿瘤的发生存在着家族聚集现象,此现象表现为现象表现为癌家族癌家族和和家族性癌家族性癌。肿肿瘤的家族聚集瘤的家族聚集现现象象第六页,讲稿共九十页哦癌家族癌家族(cancer family)一一个个家家族族的的几几代代中中有有多多个个成成员员患患相相同同或或不不同同器官的肿瘤。器官的肿瘤。特特 点:点:腺癌;腺癌;发发病年病年龄较龄较早;早;按按AD方式方式进进行。行。第七页,讲稿共九十页哦Lyn
3、ch癌家族部分系谱图癌家族部分系谱图典型的癌家族典型的癌家族G家族:家族:历经历经80余年(余年(18951976)共)共5次次调查调查,传传7代共代共10个支系,个支系,842名后裔中有名后裔中有95名癌症患者,分名癌症患者,分别为结肠别为结肠癌、子癌、子宫宫内膜癌、腺癌等。内膜癌、腺癌等。第八页,讲稿共九十页哦家族性癌(家族性癌(familial carcinoma)指一个家族中多个成员患同一类型的指一个家族中多个成员患同一类型的肿瘤肿瘤。特特 点:点:一般为较常见瘤;一般为较常见瘤;家族聚集或易感性高;家族聚集或易感性高;患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 3
4、34 4倍;倍;遗传方式不明了。遗传方式不明了。第九页,讲稿共九十页哦家族性癌家族性癌第十页,讲稿共九十页哦 后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗?后代从父母那遗传的是肿瘤本身吗?遗传的只是对肿瘤的易感性。遗传的只是对肿瘤的易感性。肿肿瘤的瘤的遗传现遗传现象象第十一页,讲稿共九十页哦一一些些恶恶性性肿肿瘤瘤是是由由单单个个基基因因的的突突变变引引起起,常常以以孟孟德德尔式遗传方式尔式遗传方式传递,称为遗传性肿瘤传递,称为遗传性肿瘤。三种遗传性肿瘤:三种遗传性肿瘤:1、视视网膜母网膜母细细胞瘤胞瘤2、肾肾母母细细胞瘤胞瘤 3、神、神经经母母细细胞瘤胞瘤遗传遗传性性肿肿瘤瘤第十二页,讲稿共九十页哦 儿童
5、期(多在儿童期(多在4岁以前)发病的一种眼内的恶性肿瘤岁以前)发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约发生率约1/210001/10000。临床表现:临床表现:早期为眼底灰白色肿块,多无自觉症状,以后肿瘤长入早期为眼底灰白色肿块,多无自觉症状,以后肿瘤长入玻璃体,使瞳孔呈黄色光反射时,才容易被发现,称为玻璃体,使瞳孔呈黄色光反射时,才容易被发现,称为“猫眼猫眼”。1、视视网膜母网膜母细细胞瘤胞瘤(retinoblastoma,RB)第十三页,讲稿共九十页哦 遗传性家系遗传性家系 散发性家系散发性家系视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系第十四页,讲稿共九十页哦视网膜母细胞瘤类类型型遗传遗传型型散散发发
6、型型发发病病时间时间早早发发晚晚发发遗传遗传方式方式AD非非AD发发病部位病部位双双侧侧单侧单侧致病基因致病基因RB基因定位基因定位13q14视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤第十五页,讲稿共九十页哦2、肾肾母母细细胞瘤(胞瘤(WT)婴幼儿恶性胚胎肿瘤,患者腹部有无症状的肿块。婴幼儿恶性胚胎肿瘤,患者腹部有无症状的肿块。发发病病率率为为1/10000,3/4的的肿肿瘤瘤发发生生在在4岁岁以以前前,可分为遗传型和非遗传型。可分为遗传型和非遗传型。第十六页,讲稿共九十页哦类类型型遗传遗传型型散散发发型型发发病病时间时间遗传遗传方式方式发发病部位病部位致病基因致病基因WT基因定位基因定位11p13 肾肾母
7、母细细胞瘤胞瘤第十七页,讲稿共九十页哦3、神、神经经母母细细胞瘤(胞瘤(NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤,一种儿童常见的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,发病率约起源于神经嵴,发病率约1/10000,有的有的NB还并发神经纤维瘤,神经节瘤,嗜铬细还并发神经纤维瘤,神经节瘤,嗜铬细胞瘤等。胞瘤等。第十八页,讲稿共九十页哦类类型型遗传遗传型型散散发发型型发发病病时间时间遗传遗传方式方式发发病部位病部位神神经经母母细细胞瘤胞瘤第十九页,讲稿共九十页哦遗传突变遗传突变散发性肿瘤散发性肿瘤 不是从父母继承而来不是从父母继承而来 环境致突变环境致突变 发病年龄宽发病年龄宽遗传性肿瘤遗传性肿瘤 由父母双亲传给子女由父
8、母双亲传给子女,出现在后代所有细胞中出现在后代所有细胞中 垂直传递垂直传递发病较早发病较早致癌突变致癌突变散发突变散发突变遗传遗传性性肿肿瘤的瘤的发发病机制病机制第二十页,讲稿共九十页哦Knudson(1971),连续两次基因突连续两次基因突变使变使正常细胞正常细胞转化为癌细胞。转化为癌细胞。生殖细胞生殖细胞突变突变+体细胞体细胞突变突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤体细胞体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤 二次突变理论二次突变理论(two mutation theory)第二十一页,讲稿共九十页哦二次突变理论二次突变理论第二十二页,讲稿共九十页哦二次突变理论二次突变理论malignantt
9、ransformation二次突变理论二次突变理论第二十三页,讲稿共九十页哦肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 在大多数情况下,人类癌症不能用单基因遗传方式解在大多数情况下,人类癌症不能用单基因遗传方式解释,复杂的多基因基础和环境因子共同作用,在决定释,复杂的多基因基础和环境因子共同作用,在决定肿瘤易患性上起重要作用,就是说上一代遗传给下一肿瘤易患性上起重要作用,就是说上一代遗传给下一代的只是对肿瘤的代的只是对肿瘤的易感性易感性,即,即易感基因易感基因。第二十四页,讲稿共九十页哦染色体水平染色体水平基因水平基因水平肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 第二十五页,讲稿共九十页哦染色体异常与染色体异常
10、与肿肿瘤瘤 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。在一些染色体病患者中,某些肿瘤的发在一些染色体病患者中,某些肿瘤的发生率高于一般人群。生率高于一般人群。第二十六页,讲稿共九十页哦 肿瘤的染色体理论肿瘤的染色体理论(Boveri假说假说)肿瘤的染色体理论认为:肿瘤细胞来源于正常细肿瘤的染色体理论认为:肿瘤细胞来源于正常细胞,胞,染色体畸变染色体畸变使其成为有使其成为有缺陷细胞缺陷细胞,缺陷细,缺陷细胞再发生恶性转化成为胞再发生恶性转化成为肿瘤细胞肿瘤细胞。第二十七页,讲稿共九十页哦肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞的染色体畸变第二十八页,讲稿共九十页哦(一)染色体的数目畸
11、变(一)染色体的数目畸变 超二倍体超二倍体亚二倍体亚二倍体亚三倍体亚三倍体亚四倍体亚四倍体1.非整倍体非整倍体2.异倍体异倍体实体瘤:多在三倍体左右实体瘤:多在三倍体左右胸、腹水中转移的癌细胞:可见到六、八倍体胸、腹水中转移的癌细胞:可见到六、八倍体第二十九页,讲稿共九十页哦(二)染色体结构畸变(二)染色体结构畸变 结结构畸构畸变变:染色体裂隙、断染色体裂隙、断裂、缺失、各种易裂、缺失、各种易位、环状染色体、位、环状染色体、双微体、内复制和双微体、内复制和双着丝粒染色体等。双着丝粒染色体等。第三十页,讲稿共九十页哦标记标记染色体染色体标记标记染色体(染色体(marker chromosome)
12、:):如果某一如果某一肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变肿瘤的大部分细胞中都具有某种特定类型的畸变染色体,这种畸变染色体则成为标记染色体。染色体,这种畸变染色体则成为标记染色体。第三十一页,讲稿共九十页哦特异性特异性标记标记染色体染色体(marker chromosome)特特异异性性标标记记染染色色体体:是是指指某某一一类类型型的的肿肿瘤瘤所所特特有有的的标标记记染染色色体体,经经常常出出现现在在某某一一类类肿肿瘤瘤细细胞胞,对对该该肿肿瘤瘤具具有代表性,有代表性,如:如:(1)慢性粒细胞性白血病(慢性粒细胞性白血病(CML)的)的Ph染色体染色体 (2)Burkitt 淋巴瘤的淋巴
13、瘤的14q染色体染色体第三十二页,讲稿共九十页哦(1)Ph染色体染色体 1960年,年,Nowell和和Hungerford在在CML患者患者的外周血细胞中发现一的外周血细胞中发现一条比条比22号染色体还小的号染色体还小的近端着丝粒染色体,最近端着丝粒染色体,最初认为是初认为是22号染色体的号染色体的长臂缺失所致。长臂缺失所致。第三十三页,讲稿共九十页哦t(9;22)(q34;q11)Ph染色体染色体 1973年年Rowley用显带技术证明用显带技术证明Ph染色染色体是体是9号和号和22号的易位染色体,即号的易位染色体,即t(9;22)(q34;q11),导致,导致9q+和和22q-。约约95
14、的慢性粒细胞性白血病细胞携有的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体,所以染色体,所以Ph染色体是染色体是CML的特异性的特异性标记染色体标记染色体。第三十四页,讲稿共九十页哦Ph染色体染色体1 1第三十五页,讲稿共九十页哦慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体:染色体:9q34上原癌基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因 酪氨酸激酪氨酸激酶酶活性活性第三十六页,讲稿共九十页哦第三十七页,讲稿共九十页哦 Ph染色体的发现不仅为染色体的发现不仅为Boveri的假说提供了主的假说提供了主要的实验证据,而且首次证明了要的实验证据,而且首次证明了一种染色体畸一种染色
15、体畸变与一种肿瘤之间特定关系变与一种肿瘤之间特定关系,故被认为是肿瘤,故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑。细胞遗传学研究的里程碑。Ph染色体发现的意义染色体发现的意义第三十八页,讲稿共九十页哦(2)14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)见见于于75的的Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。第三十九页,讲稿共九十页哦(2)14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)形成图解形成图解第四十页,讲稿共九十页哦肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体第四十一页,讲稿共九十页哦染色体不稳定性综合征与肿瘤染色体不稳定性综合征与肿瘤 由于由于DNA修复系统缺陷修复系统缺陷导致染色体不
16、稳定,以导致染色体不稳定,以体细胞体细胞染色体断裂或重排染色体断裂或重排为主要表现的疾病或为主要表现的疾病或综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不综合征称为染色体不稳定综合征。患者具有不同程度的同程度的易患恶性肿瘤易患恶性肿瘤的倾向。的倾向。第四十二页,讲稿共九十页哦1.临临床特征:床特征:Bloom综综合征合征(Blooms syndrome,BS)身材短小、慢性感染,有免身材短小、慢性感染,有免疫功能缺陷;疫功能缺陷;面部暴露于日光的部位毛细面部暴露于日光的部位毛细血管扩张,出现蝴蝶状红斑血管扩张,出现蝴蝶状红斑皮疹;皮疹;多在多在30岁以前伴发白血病岁以前伴发白血病和其他恶性肿瘤。和其
17、他恶性肿瘤。第四十三页,讲稿共九十页哦 Bloom综合征患者具有显著的综合征患者具有显著的染色体染色体或或基基 因组因组不稳定性不稳定性的遗传学特征的遗传学特征。主要表现在主要表现在:姐妹染色单体交换率增高姐妹染色单体交换率增高微核率增高微核率增高染色体结构畸变增加染色体结构畸变增加 2.细胞遗传学改变细胞遗传学改变第四十四页,讲稿共九十页哦指指姐姐妹妹染染色色单单体体同同源源部部位位发发生生的的片片段段互互换换。可可用用差差别别显显色显示色显示。正常细胞的正常细胞的SCE率率10,Bloom综合征患者介综合征患者介于于50-100,高于正常人的,高于正常人的10倍。倍。(1)姐妹染色单体交换
18、率增高姐妹染色单体交换率增高第四十五页,讲稿共九十页哦 微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体,内含微核是位于细胞质中的边缘清晰的浓染小体,内含DNA,是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结,是无着丝粒的染色体断片丢失在胞质中形成的结构。构。(2)微核(微核(micronuclear)率增加)率增加第四十六页,讲稿共九十页哦(3)染色体结构畸变增加染色体结构畸变增加 体外培养的体外培养的Bloom综合征细胞株染色体易发综合征细胞株染色体易发生断裂并形成结构畸变,生断裂并形成结构畸变,4-27的培养细的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排,如胞中可以看到染色体断裂和重排,如四射体四射体。第四十
19、七页,讲稿共九十页哦染色体断裂与重排染色体断裂与重排 第四十八页,讲稿共九十页哦 姐妹染色单体交换律增高、微核率增姐妹染色单体交换律增高、微核率增高、染色体结构畸变增加的根本原因是高、染色体结构畸变增加的根本原因是染染色体的断裂色体的断裂。Bloom综综合征的合征的发发病机理病机理第四十九页,讲稿共九十页哦 Bloom综合征是一种综合征是一种AR遗传病;遗传病;致病基因致病基因BLM定位在定位在15q26.1;BLM基因突变基因突变RecQ DNA解链酶活性解链酶活性降低或降低或缺乏,缺乏,细胞表现为有丝分裂过程中的细胞表现为有丝分裂过程中的染色体重排增染色体重排增加加,染色体,染色体错误分离
20、率升高错误分离率升高,对,对DNA诱变剂敏感诱变剂敏感等。等。3.分子遗传学基础分子遗传学基础 第五十页,讲稿共九十页哦第二节第二节 基因突基因突变变与与肿肿瘤瘤癌基因癌基因 1肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3第五十一页,讲稿共九十页哦(一)(一)癌基因癌基因(oncogene)癌癌基基因因:是是指指正正常常人人体体和和动动物物细细胞胞内内以以及及致致瘤瘤病病毒毒体体内内所所固固有有的的能能导导致致细细胞胞恶恶性性转转化化的的核核酸酸片片段段,它它们们一一旦旦异异常常活活化化便便能能促促使使人人或或动物的正常细胞发生癌变。动物的正常细
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