药物微粒分散系制备技术 PPT课件.ppt
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1、关于药物微粒分散系的制备技术 第一张,PPT共四十一页,创作于2022年6月第一节第一节 概述概述分散系分散系(disperse system):一种或几种物质分散在另一:一种或几种物质分散在另一种介质中所形成的体系称为散体系。种介质中所形成的体系称为散体系。分散系分散系分散质直径分散质直径溶溶 液液1nm(能透过半透膜)能透过半透膜)胶胶 体体1nm100nm亚微粒、亚微乳亚微粒、亚微乳1001000nm悬浊液悬浊液1100m(不透过滤纸)不透过滤纸)乳浊液乳浊液第二张,PPT共四十一页,创作于2022年6月微粒分散体系在药剂学中的意义微粒分散体系在药剂学中的意义粒径小,可提高药物的溶解速率
2、及溶解度,有粒径小,可提高药物的溶解速率及溶解度,有利于提高难溶性药物的生物利用度;利于提高难溶性药物的生物利用度;改善药物在体内外的稳定性;改善药物在体内外的稳定性;不同大小微粒在体内分布具有一定的选择性;不同大小微粒在体内分布具有一定的选择性;具有一定的缓释作用,减少剂量和降低副作具有一定的缓释作用,减少剂量和降低副作用用第三张,PPT共四十一页,创作于2022年6月第第二二节节 聚合物胶束聚合物胶束一、概述一、概述聚合物胶束聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成是由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。的一
3、种热力学稳定的胶体溶液。第四张,PPT共四十一页,创作于2022年6月聚合物胶束在医药中的应用:聚合物胶束在医药中的应用:增溶疏水性药物溶解度(增溶)增溶疏水性药物溶解度(增溶)实现靶向给药实现靶向给药实现大分子药物的口服给药实现大分子药物的口服给药运送药物通过血脑屏障运送药物通过血脑屏障在医学影像中作为造影剂在医学影像中作为造影剂第五张,PPT共四十一页,创作于2022年6月例:例:难难溶于水的两性霉素溶于水的两性霉素B B,用,用PEG-PEG-聚(聚(-苯甲苯甲酰酰-天冬氨天冬氨 酸酸酯酯)制成聚合物胶束,溶解度)制成聚合物胶束,溶解度可提高到可提高到5 g/L5 g/L,是原来溶,是原
4、来溶 解度的解度的1 1万倍。万倍。将将P388P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进进行行药药理理对对照照实验实验,阿霉素中毒,阿霉素中毒剂剂量是量是30 30 mg/kgmg/kg,而其聚合物胶束是,而其聚合物胶束是600 mg/kg600 mg/kg,即胶,即胶束使其毒性大束使其毒性大为为降低。降低。第六张,PPT共四十一页,创作于2022年6月二、二、聚合物胶束的聚合物胶束的载体材料载体材料两亲性两亲性聚合物聚合物亲水区材料亲水区材料:聚乙二醇(聚乙二醇(PEGPEG)、聚氧乙烯()、聚氧乙烯(PEOPEO)或聚乙烯吡咯烷酮()或聚乙烯吡咯烷酮(PV
5、PPVP)疏水区材料疏水区材料:聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、短链磷脂等。聚乳酸、短链磷脂等。这两类材料可以构成各种二嵌断(这两类材料可以构成各种二嵌断(ABAB)或三嵌断)或三嵌断(BABBAB)两亲性共聚物。)两亲性共聚物。第七张,PPT共四十一页,创作于2022年6月三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类1.1.嵌段聚合物胶束:嵌段聚合物胶束:两亲性嵌段聚合物在两亲性嵌段聚合物在水性环境里自组装形成的聚合物胶束。水性环境里自组装形成的聚合物胶束。2.2.接枝聚合物胶束:接枝聚合物胶束:通常由疏水骨架链和通常由疏水骨架链和亲水支链构成的两亲性接枝聚合物
6、胶束。亲水支链构成的两亲性接枝聚合物胶束。第八张,PPT共四十一页,创作于2022年6月三三、聚合物胶束的分类聚合物胶束的分类3.3.聚电解质胶束:聚电解质胶束:将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚将嵌段聚电解质与带相反电荷的另一聚电解质混合时,形成以聚电解质复合物为核,以溶解电解质混合时,形成以聚电解质复合物为核,以溶解的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。的不带电荷的嵌段为壳的水溶性胶束。4.4.非共价键胶束:非共价键胶束:一种基于大分子间氢键作用,促使多一种基于大分子间氢键作用,促使多组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方组分高分子在某种选择性溶剂中自组装形成胶束的方法。法。第九张,P
7、PT共四十一页,创作于2022年6月四四、聚合物胶束的形成原理聚合物胶束的形成原理1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似理相似疏水核心与亲水区疏水核心与亲水区2.临界临界聚集聚集浓度浓度(CAC)小,疏水核心小,疏水核心更稳定,故聚合物胶束可以更稳定,故聚合物胶束可以 经稀释而不经稀释而不易解聚合易解聚合,因而可以用作药物载体。因而可以用作药物载体。第十张,PPT共四十一页,创作于2022年6月五五、聚合物胶束的形态聚合物胶束的形态浓度稍大于浓度稍大于CACCAC时,呈球形;时,呈球形;浓度增加,变为棒状、六角束状;浓度增加,变为棒状、六角束状;浓度更大时,
8、成为平型排列的板层状浓度更大时,成为平型排列的板层状 与表面活性剂胶束相似与表面活性剂胶束相似第十一张,PPT共四十一页,创作于2022年6月六、聚合物胶束的载药方法和释药机制六、聚合物胶束的载药方法和释药机制(一)载药方法(一)载药方法1.1.物理包裹法物理包裹法(1 1)直接溶解法)直接溶解法(2 2)透析法:)透析法:两亲性聚合物溶解在两亲性聚合物溶解在N,N-N,N-二甲基甲二甲基甲酰胺(酰胺(DMFDMF)、二甲基亚砜()、二甲基亚砜(DMSODMSO)或)或N,N-N,N-二甲基乙二甲基乙酰胺(酰胺(DMAcDMAc)中,溶解后加入难溶于水的被载药物,)中,溶解后加入难溶于水的被载
9、药物,搅拌过夜,再将混合溶液置透析袋中,用水透析搅拌过夜,再将混合溶液置透析袋中,用水透析5-9 5-9 h h,透析后冷冻干燥即得。,透析后冷冻干燥即得。第十二张,PPT共四十一页,创作于2022年6月(3 3)乳化)乳化-溶剂挥发法溶剂挥发法 将难溶药物溶于有机将难溶药物溶于有机溶剂,同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶溶剂,同时将聚合物以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液,再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束水溶液,再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中,形成束溶液中,形成O/WO/W型乳状液,继续搅拌使有机溶剂型乳状液,继续搅拌使有机溶剂挥发,滤去游离的药物及其它小分子后,
10、冷冻干燥即挥发,滤去游离的药物及其它小分子后,冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。(4 4)自组装溶剂蒸发法)自组装溶剂蒸发法 将材料与药物溶于将材料与药物溶于有机溶剂中,再逐渐加到搅拌的水中,形成聚合物胶有机溶剂中,再逐渐加到搅拌的水中,形成聚合物胶束后,加热将有机溶剂蒸发除去,即得。束后,加热将有机溶剂蒸发除去,即得。第十三张,PPT共四十一页,创作于2022年6月2.2.化学结合法化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应,将药物共价结合在聚合物上,发生化学反应,将药物共价结合
11、在聚合物上,所制得载药聚合物胶束。所制得载药聚合物胶束。3.3.静电作用静电作用 药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区通过静电作用结合,将药物包封在胶束内。通过静电作用结合,将药物包封在胶束内。制备简单,制的胶束稳定。制备简单,制的胶束稳定。第十四张,PPT共四十一页,创作于2022年6月(二)胶束释药机制(二)胶束释药机制1.1.扩散;扩散;2.2.胶束解离;胶束解离;3.3.化学键断裂。化学键断裂。第十五张,PPT共四十一页,创作于2022年6月七、聚合物胶束的影响因素七、聚合物胶束的影响因素1.聚合物材料的种类及组成聚合物材料的种类及组成2.温度温度3.外
12、加电解质外加电解质第十六张,PPT共四十一页,创作于2022年6月八、聚合物胶束的质量评定八、聚合物胶束的质量评定1.形态和粒径及分布形态和粒径及分布形态表征:电镜形态表征:电镜(TEM,SEM),原子力显微原子力显微镜。镜。粒径分布:激光散射粒度分析仪。粒径分布:激光散射粒度分析仪。2.CAC的测定的测定CAC的测定多用荧光探针法,芘。的测定多用荧光探针法,芘。3.载药量与包封率测定:载药量与包封率测定:参考药典参考药典4.有机溶剂的限度有机溶剂的限度 第十七张,PPT共四十一页,创作于2022年6月第三节第三节 纳米乳与亚纳米乳纳米乳与亚纳米乳纳米乳纳米乳(nanoemulsion)(na
13、noemulsion)是粒径为是粒径为10-100nm10-100nm的的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统。透明或半透明,可滤过除菌、热压灭菌。统。透明或半透明,可滤过除菌、热压灭菌。亚微乳亚微乳(submicroemulsion)(submicroemulsion)粒径在粒径在100-100-1000nm1000nm之间,外观不透明。之间,外观不透明。第十八张,PPT共四十一页,创作于2022年6月二、常用乳化剂与助乳化剂二、常用乳化剂与助乳化剂(一)乳化剂(一)乳化剂1.1.天然乳化剂天然乳化剂如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、如多糖类的阿拉
14、伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等胆固醇等第十九张,PPT共四十一页,创作于2022年6月2.2.合成乳化剂合成乳化剂纳米乳常用非离子型乳化剂,如脂肪酸山纳米乳常用非离子型乳化剂,如脂肪酸山梨坦(亲油性)、聚山梨酯梨坦(亲油性)、聚山梨酯(亲水性)、亲水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(亲水性)、聚氧乙烯聚氧乙烯脂肪酸酯(亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、脂肪醇醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。蔗糖脂肪酸酯类和单硬脂酸甘油酯等。第二十张,PPT共四十一页,创作于2022年6月合成乳化剂一
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