药物效应动力学12讲课讲稿.ppt

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1、药物效应动力学12受体的概念起源于受体的概念起源于受体的概念起源于受体的概念起源于2020世纪初。世纪初。世纪初。世纪初。LangleyLangley分分分分别于别于别于别于18781878年和年和年和年和19031903年在研究阿托品和匹年在研究阿托品和匹年在研究阿托品和匹年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用的作用中发现，这些药物不是通过作用的作用中发现，这些药物不是通过作用的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于

2、于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些生物体内的某些生物体内的某些生物体内的某些“接受物质接受物质接受物质接受物质”（以后又有（以后又有（以后又有（以后又有人称之为人称之为人称之为人称之为“作用点作用点作用点作用点”）而起效的，并且认）而起效的，并且认）而起效的，并且认）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。为药物必须先与之结合才能产生作用。为药物必须先与之结合才能产生作用。为药物必须先与之结合才能产生作用。19101910年又发现，肾上腺素对去交感神年又发现，肾上腺素对去交感神年又发现，肾上腺素对去交感

3、神年又发现，肾上腺素对去交感神经的动物仍有作用，进一步证实了经的动物仍有作用，进一步证实了经的动物仍有作用，进一步证实了经的动物仍有作用，进一步证实了“接接接接受物质受物质受物质受物质”的存在。受体这一名称是的存在。受体这一名称是的存在。受体这一名称是的存在。受体这一名称是19091909年由年由年由年由EhrlichEhrlich首先提出，他以首先提出，他以首先提出，他以首先提出，他以“受体受体受体受体”这这这这个名词来表示生物原生质分子上的某个名词来表示生物原生质分子上的某个名词来表示生物原生质分子上的某个名词来表示生物原生质分子上的某些化学基团，并提出药物只有与些化学基团，并提出药物只有

4、与些化学基团，并提出药物只有与些化学基团，并提出药物只有与“受体受体受体受体”结合才能发生作用。结合才能发生作用。结合才能发生作用。结合才能发生作用。同时还指出，受体具有识别特异性同时还指出，受体具有识别特异性同时还指出，受体具有识别特异性同时还指出，受体具有识别特异性药物（或配体，药物（或配体，药物（或配体，药物（或配体，ligandligand）的能力，药的能力，药的能力，药的能力，药物物物物-受体复合物可以引起生物效应等受体复合物可以引起生物效应等受体复合物可以引起生物效应等受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比，生物活性物质观点。与受体相比，生物活性物质观点。与受体相比，生物活性

5、物质观点。与受体相比，生物活性物质的分子量往往很小，故通称为配体。的分子量往往很小，故通称为配体。的分子量往往很小，故通称为配体。的分子量往往很小，故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调配体包括神经递质、激素、自身调配体包括神经递质、激素、自身调配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。节物质或药物等。节物质或药物等。节物质或药物等。19261926年年年年ClarkClark以乙酰胆碱抑制心脏为例，以乙酰胆碱抑制心脏为例，以乙酰胆碱抑制心脏为例，以乙酰胆碱抑制心脏为例，计算了药物发生作用时药量所含的分计算了药物发生作用时药量所含的分计算了药物发生作用时药量所含的分计算了药物发生作用

6、时药量所含的分子数及其面积，并与心肌总表面积进子数及其面积，并与心肌总表面积进子数及其面积，并与心肌总表面积进子数及其面积，并与心肌总表面积进行比较，表明药物分子只能覆盖心肌行比较，表明药物分子只能覆盖心肌行比较，表明药物分子只能覆盖心肌行比较，表明药物分子只能覆盖心肌面积的面积的面积的面积的0.016%0.016%，从定量计算领域为受，从定量计算领域为受，从定量计算领域为受，从定量计算领域为受体学说提供了支持。体学说提供了支持。体学说提供了支持。体学说提供了支持。19351935年年年年DaleDale根据植物神经末梢释放递根据植物神经末梢释放递根据植物神经末梢释放递根据植物神经末梢释放递质

7、的不同，将传出神经分为两类，即质的不同，将传出神经分为两类，即质的不同，将传出神经分为两类，即质的不同，将传出神经分为两类，即肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。19481948年年年年AhlquistAhlquist提出了提出了提出了提出了-和和和和-两种肾两种肾两种肾两种肾上腺素受体亚型的概念；上腺素受体亚型的概念；上腺素受体亚型的概念；上腺素受体亚型的概念；同年，

8、同年，同年，同年，PawellPawell及及及及SlaterSlater合成了第一个合成了第一个合成了第一个合成了第一个-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素受体阻断剂二氯异丙肾上腺素受体阻断剂二氯异丙肾上腺素受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)DCI)，进一步确认了进一步确认了进一步确认了进一步确认了-肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素受体的存在，支持了受体的存在，支持了受体的存在，支持了受体的存在，支持了AhlquistAhlquist的假说。的假说。的假说。的假说。由于科学技术的发展使得对受体的分离由于科学技术的发展使得对受体的分离由于科学技术的发展使得对受体的分离由于科学技术的发展使得对受体的分

9、离和鉴定成为可能，这样可以直接认识受和鉴定成为可能，这样可以直接认识受和鉴定成为可能，这样可以直接认识受和鉴定成为可能，这样可以直接认识受体，例如通过超速离心等技术分离细胞体，例如通过超速离心等技术分离细胞体，例如通过超速离心等技术分离细胞体，例如通过超速离心等技术分离细胞及其亚细胞结构；以放射性同位素标记及其亚细胞结构；以放射性同位素标记及其亚细胞结构；以放射性同位素标记及其亚细胞结构；以放射性同位素标记和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴定或定位，再以化学方法确定其立体分定或定位，再以化学方

10、法确定其立体分定或定位，再以化学方法确定其立体分定或定位，再以化学方法确定其立体分子结构等。子结构等。子结构等。子结构等。受体主要分为以下几种类型，即神受体主要分为以下几种类型，即神受体主要分为以下几种类型，即神受体主要分为以下几种类型，即神经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高受体（如胰岛素、甲状腺素、胰

11、高血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素类等），自身调节物质受体（如前类等），自身调节物质受体（如前类等），自身调节物质受体（如前类等），自身调节物质受体（如前列腺素、组胺、列腺素、组胺、列腺素、组胺、列腺素、组胺、5-5-HTHT等）以及中枢等）以及中枢等）以及中枢等）以及中枢神经系统中的某些受体（如吗啡、神经系统中的某些受体（如吗啡、神经系统中的某些受体（如吗啡、神经系统中的某些受体（如吗啡、苯二氮卓、苯二氮卓、苯二氮卓、苯二氮卓、GABAGABA受体等）。受体等）。受体等）。受体等）。受体的性质如下：受体的

12、性质如下：受体的性质如下：受体的性质如下：灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。显著的效应。显著的效应。显著的效应。选择性：不同化学异构体的反应可以完选择性：不同化学异构体的反应可以完选择性：不同化学异构体的反应可以完选择性：不同化学异构体的反应可以完全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。专一性：同一类型的激动剂与同一类型专一性：同一类型的激动剂与同一类型专一性：同一类型的激动剂与同一类

13、型专一性：同一类型的激动剂与同一类型的受体结合时产生的效应类似。例如普的受体结合时产生的效应类似。例如普的受体结合时产生的效应类似。例如普的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为萘洛尔为萘洛尔为萘洛尔为-受体阻断剂，它阻断肾上受体阻断剂，它阻断肾上受体阻断剂，它阻断肾上受体阻断剂，它阻断肾上腺能腺能腺能腺能-受体而起到降压、抗心绞痛、受体而起到降压、抗心绞痛、受体而起到降压、抗心绞痛、受体而起到降压、抗心绞痛、抗心律失常的作用。抗心律失常的作用。抗心律失常的作用。抗心律失常的作用。二、受体学说二、受体学说二、受体学说二、受体学说 药物分子与受体结合的一般表达式如下：药物分子与受体结合的一般

14、表达式如下：药物分子与受体结合的一般表达式如下：药物分子与受体结合的一般表达式如下：其中其中其中其中D D代表药物，代表药物，代表药物，代表药物，R R为受体，为受体，为受体，为受体，DRDR为药为药为药为药物受体复合物，物受体复合物，物受体复合物，物受体复合物，E E为效应，为效应，为效应，为效应，KK为反应速为反应速为反应速为反应速率常数。药物和受体的结合反应由它率常数。药物和受体的结合反应由它率常数。药物和受体的结合反应由它率常数。药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力们之间的亲和力们之间的亲和力们之间的亲和力(affinity)(affinity)所决定。由所决定。由所决定。由所决定。

15、由上式可见，药物与受体的相互作用首上式可见，药物与受体的相互作用首上式可见，药物与受体的相互作用首上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的先是药物与受体结合，结合后产生的先是药物与受体结合，结合后产生的先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。复合物仍可解离。复合物仍可解离。复合物仍可解离。配体（包括药物）与受体结合的化学配体（包括药物）与受体结合的化学配体（包括药物）与受体结合的化学配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极力主要通过共价键、离子键、偶极力主要通过共价键、离子键、偶极力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物

16、键、氢键，以及范德华引力。药物键、氢键，以及范德华引力。药物键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各与受体结合部位不止一个，因此各与受体结合部位不止一个，因此各与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来部位可能以不同的结合力（键）来部位可能以不同的结合力（键）来部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和受体结合产生效应有结合。药物和受体结合产生效应有结合。药物和受体结合产生效应有结合。药物和受体结合产生效应有以下学说：以下学说：以下学说：以下学说：占领学说占领学说占领学说占领学说(occupationtheory)occupationtheory)占领学说

17、分别由占领学说分别由占领学说分别由占领学说分别由ClarkClark和和和和GaddumGaddum于于于于19261926年和年和年和年和19371937年提出，该学说认为：年提出，该学说认为：年提出，该学说认为：年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产受体只有与药物结合才能被激活并产受体只有与药物结合才能被激活并产受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的生效应，而效应的强度与占领受体的生效应，而效应的强度与占领受体的生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现数量成正比，全部受体被占领时出现数量成正比，全部受体被占领时出现数量成正比，

18、全部受体被占领时出现最大效应。最大效应。最大效应。最大效应。当当当当50%50%受体被占领时，所产生的效受体被占领时，所产生的效受体被占领时，所产生的效受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，应就是最大效应的一半。但实际上，应就是最大效应的一半。但实际上，应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物其最大效应作用于同一受体的药物其最大效应作用于同一受体的药物其最大效应作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。并不都相等。并不都相等。并不都相等。19541954年年年年AriensAriens修正了占领学说，他把修正了占领学说，他把修正了占领学说，他把修正了占领学说，他把

19、决定药物与受体结合时产生效应的大决定药物与受体结合时产生效应的大决定药物与受体结合时产生效应的大决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性小称为内在活性小称为内在活性小称为内在活性(intrinsicactivity,)(intrinsicactivity,)。药物与受体结合不仅需要有亲和力，药物与受体结合不仅需要有亲和力，药物与受体结合不仅需要有亲和力，药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而且还需要有内在活性才能激动受体而且还需要有内在活性才能激动受体而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。而产生效应。而产生效应。而产生效应。只有亲和力而没有内在活性的药物

20、，只有亲和力而没有内在活性的药物，只有亲和力而没有内在活性的药物，只有亲和力而没有内在活性的药物，虽可与受体结合，但不能激动受体故虽可与受体结合，但不能激动受体故虽可与受体结合，但不能激动受体故虽可与受体结合，但不能激动受体故不产生效应。亲和力以药物不产生效应。亲和力以药物不产生效应。亲和力以药物不产生效应。亲和力以药物-受体复合受体复合受体复合受体复合物解离常数（物解离常数（物解离常数（物解离常数（KKDD）的倒数（的倒数（的倒数（的倒数（1/1/KKDD）来来来来表示。表示。表示。表示。KKDD是引起最大效应的一半时是引起最大效应的一半时是引起最大效应的一半时是引起最大效应的一半时(即即即

21、即50%50%受体被占领受体被占领受体被占领受体被占领)的药物剂量。的药物剂量。的药物剂量。的药物剂量。19561956年年年年StephensonStephenson认为，药物只占领认为，药物只占领认为，药物只占领认为，药物只占领小部分受体即可产生最大效应，未经小部分受体即可产生最大效应，未经小部分受体即可产生最大效应，未经小部分受体即可产生最大效应，未经占领的受体称为储备受体占领的受体称为储备受体占领的受体称为储备受体占领的受体称为储备受体(spare(sparereceptor)receptor)。因此，当非可逆性结合或。因此，当非可逆性结合或。因此，当非可逆性结合或。因此，当非可逆性结

22、合或其它原因而丧失一部分受体时，并不其它原因而丧失一部分受体时，并不其它原因而丧失一部分受体时，并不其它原因而丧失一部分受体时，并不会立即影响最大效应。会立即影响最大效应。会立即影响最大效应。会立即影响最大效应。进一步研究发现，内在活性不同的同进一步研究发现，内在活性不同的同进一步研究发现，内在活性不同的同进一步研究发现，内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时，所占领类药物产生同等强度效应时，所占领类药物产生同等强度效应时，所占领类药物产生同等强度效应时，所占领受体的数目并不相等。激动剂占领的受体的数目并不相等。激动剂占领的受体的数目并不相等。激动剂占领的受体的数目并不相等。激动剂占领的受体

23、必须达到一定阈值后才开始出现受体必须达到一定阈值后才开始出现受体必须达到一定阈值后才开始出现受体必须达到一定阈值后才开始出现效应。效应。效应。效应。当达到阈值后被占领的受体数目增当达到阈值后被占领的受体数目增当达到阈值后被占领的受体数目增当达到阈值后被占领的受体数目增多时，激动效应随之增强。阈值以多时，激动效应随之增强。阈值以多时，激动效应随之增强。阈值以多时，激动效应随之增强。阈值以下被占领的受体称为沉默受体下被占领的受体称为沉默受体下被占领的受体称为沉默受体下被占领的受体称为沉默受体（silentreceptorsilentreceptor）。）。）。）。根据上述学说，根据上述学说，根据上

24、述学说，根据上述学说，可将与受体相互作用的药物分为激可将与受体相互作用的药物分为激可将与受体相互作用的药物分为激可将与受体相互作用的药物分为激动剂和拮抗剂。动剂和拮抗剂。动剂和拮抗剂。动剂和拮抗剂。激动剂激动剂激动剂激动剂(agonist)(agonist)：为既有亲和力又：为既有亲和力又：为既有亲和力又：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体有内在活性的药物，它们能与受体有内在活性的药物，它们能与受体有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据结合并激动受体而产生效应。根据结合并激动受体而产生效应。根据结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂亲和力和

25、内在活性的不同，激动剂亲和力和内在活性的不同，激动剂亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂又分为完全激动剂又分为完全激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和有较强的亲和有较强的亲和有较强的亲和力和较强的内在活性，力和较强的内在活性，力和较强的内在活性，力和较强的内在活性，=1)=1)和部和部和部和部分激动剂分激动剂分激动剂分激动剂(partialagonist(partialagonist，有较强，有较强，有较强，有较强的亲和力，但内在活性不强，的亲和力，但内在活性不强，的亲和力，但内在活性不强，的亲和力，但内在活性不强，1)1)。完全激动剂（如吗啡）可产生较强的完全激动剂（如吗啡）可产生

26、较强的完全激动剂（如吗啡）可产生较强的完全激动剂（如吗啡）可产生较强的效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）只引起较弱的效应，有时还可以对抗只引起较弱的效应，有时还可以对抗只引起较弱的效应，有时还可以对抗只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动剂的部分效应，即表现部分阻断激动剂的部分效应，即表现部分阻断激动剂的部分效应，即表现部分阻断激动剂的部分效应，即表现部分阻断活性；活性；活性；活性；有少数受体还存在另一种类型的配有少数受体还存在另一种类型的配有少数受体还存在另一种类型的配有少数受体还存在另一种类型的配体

27、，这类配体与受体结合后可引起体，这类配体与受体结合后可引起体，这类配体与受体结合后可引起体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，受体的构型向非激活状态方向转变，受体的构型向非激活状态方向转变，受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理因而引起与原来激动剂相反的生理因而引起与原来激动剂相反的生理因而引起与原来激动剂相反的生理效应。这类配体称做反向激动剂效应。这类配体称做反向激动剂效应。这类配体称做反向激动剂效应。这类配体称做反向激动剂（inverseagonistinverseagonist）。（）。（）。（）。（有图）有图）有图）有图）拮抗剂拮抗剂拮抗

28、剂拮抗剂(antagonist)antagonist)：为只有较强为只有较强为只有较强为只有较强的亲和力，无内在活性的亲和力，无内在活性的亲和力，无内在活性的亲和力，无内在活性(=0)=0)的的的的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还兼具若以拮抗作用为主，同时还兼具若以拮抗作用为主，同时还兼具若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体内在活性并表现一定的激动受体内在活性并表现一定的激动受体内在活性并表现一定的激动受体的效应，则为部分拮抗剂如氧烯的效应，则为部分拮抗剂如氧烯的效应，则

29、为部分拮抗剂如氧烯的效应，则为部分拮抗剂如氧烯洛尔。（有图）洛尔。（有图）洛尔。（有图）洛尔。（有图）拮抗剂与受体结合并不激活受体。根拮抗剂与受体结合并不激活受体。根拮抗剂与受体结合并不激活受体。根拮抗剂与受体结合并不激活受体。根据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其分为两类：即竞争性拮抗剂分为两类：即竞争性拮抗剂分为两类：即竞争性拮抗剂分为两类：即竞争性拮抗剂(competitiveantagonists)(competitiveantagonists)和非竞争性和非竞争性和非竞争性和非竞争性拮抗剂拮抗

30、剂拮抗剂拮抗剂(noncompetitiveantagonists)(noncompetitiveantagonists)。竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受体，且结合是可逆的，增加激动剂的体，且结合是可逆的，增加激动剂的体，且结合是可逆的，增加激动剂的体，且结合是可逆的，增加激动剂的剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终仍能使量效曲线的最大作用强度达到仍能使量效曲线的最大作用强度达到仍能使量效曲线的最大作用强度

31、达到仍能使量效曲线的最大作用强度达到原来的高度。原来的高度。原来的高度。原来的高度。当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用，抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用，抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用，

32、抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用，阿托品可使此曲线平行右移，但不影响阿托品可使此曲线平行右移，但不影响阿托品可使此曲线平行右移，但不影响阿托品可使此曲线平行右移，但不影响药物的最大效能。药物的最大效能。药物的最大效能。药物的最大效能。pApA2 2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力的大小，的大小，的大小，的大小，pApA2 2值表示竞争性拮抗剂对相应值表示竞争性拮抗剂对相应值表示竞争性拮抗剂对相应值表示竞争性拮抗剂对相应激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如激动剂的拮抗

33、强度。加入拮抗剂后，如激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮抗剂摩尔浓度的负对数即称为抗剂摩尔浓度的负对数即称为抗剂摩尔浓度的负对数即称为抗剂摩尔浓度的负对数即称为pApA2 2值。值。值。值。非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合是不可逆的

34、情况，它能引起受体构型的是不可逆的情况，它能引起受体构型的是不可逆的情况，它能引起受体构型的是不可逆的情况，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动剂与受体的正常结改变，从而干扰激动剂与受体的正常结改变，从而干扰激动剂与受体的正常结改变，从而干扰激动剂与受体的正常结合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，因此，增大激动剂的剂量也不能使量效因此，增大激动剂的剂量也不能使量效因此，增大激动剂的剂量也不能使量效因此，增大激动剂的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原来的水平。曲线的最大作用强度达到原

35、来的水平。曲线的最大作用强度达到原来的水平。曲线的最大作用强度达到原来的水平。随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量效曲线表现为下移。效曲线表现为下移。效曲线表现为下移。效曲线表现为下移。速率学说速率学说速率学说速率学说(ratetheory)ratetheory)19611961年由年由年由年由PatonPaton提出，速率学说认为，药提出，速率学说认为，药提出，速率学说认为，药提出，速率学说认为，药物作用最重要的因素是药物分子与受体物作用最重要的因素是药物分子与受体物作用最重要的因素是药物分子

36、与受体物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有结合的速率。药物作用的效应与其占有结合的速率。药物作用的效应与其占有结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少受体的速率成正比，而与其占有的多少受体的速率成正比，而与其占有的多少受体的速率成正比，而与其占有的多少无关，效应的产生是一个新药分子和受无关，效应的产生是一个新药分子和受无关，效应的产生是一个新药分子和受无关，效应的产生是一个新药分子和受点相碰时产生一定量的刺激，并传递到点相碰时产生一定量的刺激，并传递到点相碰时产生一定量的刺激，并传递到点相碰时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果。效

37、应器的结果。效应器的结果。效应器的结果。二态模型学说二态模型学说二态模型学说二态模型学说(twomodeltheory)twomodeltheory)此学说认为受体的构象分活化状态此学说认为受体的构象分活化状态此学说认为受体的构象分活化状态此学说认为受体的构象分活化状态(R*)R*)和失活状态和失活状态和失活状态和失活状态(R)R)。两态处于动态平衡，可两态处于动态平衡，可两态处于动态平衡，可两态处于动态平衡，可相互转变。在不加药物时，受体系统处相互转变。在不加药物时，受体系统处相互转变。在不加药物时，受体系统处相互转变。在不加药物时，受体系统处 于无自发激活的状态。加入药物时则药于无自发激活

38、的状态。加入药物时则药于无自发激活的状态。加入药物时则药于无自发激活的状态。加入药物时则药物均可与物均可与物均可与物均可与R*R*和和和和R R两态受体结合，其选择两态受体结合，其选择两态受体结合，其选择两态受体结合，其选择性决定于亲和力。性决定于亲和力。性决定于亲和力。性决定于亲和力。激动剂与激动剂与激动剂与激动剂与R*R*态的受体亲和力大，结合态的受体亲和力大，结合态的受体亲和力大，结合态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗剂与后可产生效应；而拮抗剂与后可产生效应；而拮抗剂与后可产生效应；而拮抗剂与R R态的受态的受态的受态的受体亲和力大，结合后不产生效应。当体亲和力大，结合后不产生效

39、应。当体亲和力大，结合后不产生效应。当体亲和力大，结合后不产生效应。当激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞争受体，效应取决争受体，效应取决争受体，效应取决争受体，效应取决R*-R*-激动剂复合物激动剂复合物激动剂复合物激动剂复合物与与与与R-R-拮抗剂复合物的比例。拮抗剂复合物的比例。拮抗剂复合物的比例。拮抗剂复合物的比例。如后者较多时，则激动剂的作用被如后者较多时，则激动剂的作用被如后者较多时，则激动剂的作用被如后者较多时，则激动剂的作用被减弱或阻断。部分激动剂对减弱或阻断。部分激动剂对减弱或阻断。部

40、分激动剂对减弱或阻断。部分激动剂对R*R*与与与与R R有不同程度的亲和力，因此它既可有不同程度的亲和力，因此它既可有不同程度的亲和力，因此它既可有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂引起较弱的效应，也可阻断激动剂引起较弱的效应，也可阻断激动剂引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。的部分效应。的部分效应。的部分效应。三、受体的类型三、受体的类型三、受体的类型三、受体的类型 根据受体的结构、信号传导过程、位根据受体的结构、信号传导过程、位根据受体的结构、信号传导过程、位根据受体的结构、信号传导过程、位置及其细胞反应等可将其分为离子通置及其细胞反应等可将其分为离子通置及其

41、细胞反应等可将其分为离子通置及其细胞反应等可将其分为离子通道受体、道受体、道受体、道受体、GG蛋白偶联受体、跨膜激酶蛋白偶联受体、跨膜激酶蛋白偶联受体、跨膜激酶蛋白偶联受体、跨膜激酶活性受体和细胞内受体。前三者为膜活性受体和细胞内受体。前三者为膜活性受体和细胞内受体。前三者为膜活性受体和细胞内受体。前三者为膜受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们可划分为三个区域：可划分为三个区域：可划分为三个区域：可划分为三个区域：膜外侧面肽链膜外侧面肽链膜外侧面肽链膜外侧面肽链N-N-末端区域，多由亲末端区域，多由亲末

42、端区域，多由亲末端区域，多由亲水性氨基酸组成，而且有时形成水性氨基酸组成，而且有时形成水性氨基酸组成，而且有时形成水性氨基酸组成，而且有时形成S-SS-S键，以联系同一受体的不同部分或键，以联系同一受体的不同部分或键，以联系同一受体的不同部分或键，以联系同一受体的不同部分或其它受体。其它受体。其它受体。其它受体。跨膜部位，多由疏水性氨基酸组跨膜部位，多由疏水性氨基酸组跨膜部位，多由疏水性氨基酸组跨膜部位，多由疏水性氨基酸组成，形成螺旋结构。成，形成螺旋结构。成，形成螺旋结构。成，形成螺旋结构。细胞内部细胞内部细胞内部细胞内部分，受体肽链分，受体肽链分，受体肽链分，受体肽链C-C-末端位于细胞内

43、。末端位于细胞内。末端位于细胞内。末端位于细胞内。离子通道受体离子通道受体离子通道受体离子通道受体离子通道受体又称为直接配体门控通道离子通道受体又称为直接配体门控通道离子通道受体又称为直接配体门控通道离子通道受体又称为直接配体门控通道受体，存在于快速反应细胞的膜上。这受体，存在于快速反应细胞的膜上。这受体，存在于快速反应细胞的膜上。这受体，存在于快速反应细胞的膜上。这类受体由若干亚单位组成，这些亚单位类受体由若干亚单位组成，这些亚单位类受体由若干亚单位组成，这些亚单位类受体由若干亚单位组成，这些亚单位围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放围绕一个膜上的孔道排布，当

44、孔道开放围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放时可通过离子，故称为离子通道。时可通过离子，故称为离子通道。时可通过离子，故称为离子通道。时可通过离子，故称为离子通道。药物与受体结合后受体被激动，影响药物与受体结合后受体被激动，影响药物与受体结合后受体被激动，影响药物与受体结合后受体被激动，影响并改变了离子的跨膜转运，导致膜电并改变了离子的跨膜转运，导致膜电并改变了离子的跨膜转运，导致膜电并改变了离子的跨膜转运，导致膜电位或胞内离子浓度的变化而引起生理位或胞内离子浓度的变化而引起生理位或胞内离子浓度的变化而引起生理位或胞内离子浓度的变化而引起生理效应，其典型例子是肌肉神经接头的效应，其典型例子是肌肉

45、神经接头的效应，其典型例子是肌肉神经接头的效应，其典型例子是肌肉神经接头的N-N-乙酰胆碱受体，当其被激动后可使乙酰胆碱受体，当其被激动后可使乙酰胆碱受体，当其被激动后可使乙酰胆碱受体，当其被激动后可使钠内流增多。钠内流增多。钠内流增多。钠内流增多。-氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸氨基丁酸(GABA)GABA)受体，甘氨酸受受体，甘氨酸受受体，甘氨酸受受体，甘氨酸受体、谷氨酸受体也都属于这一类型。体、谷氨酸受体也都属于这一类型。体、谷氨酸受体也都属于这一类型。体、谷氨酸受体也都属于这一类型。苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过苯二氮卓类、巴比妥类

46、药物是通过作用于中枢的作用于中枢的作用于中枢的作用于中枢的GABAGABA受体受体受体受体-ClCl-通道而通道而通道而通道而发挥作用的。（有图）发挥作用的。（有图）发挥作用的。（有图）发挥作用的。（有图）根据通道对离子的选择性，可以将根据通道对离子的选择性，可以将根据通道对离子的选择性，可以将根据通道对离子的选择性，可以将离子通道分为两类，即阳离子通道离子通道分为两类，即阳离子通道离子通道分为两类，即阳离子通道离子通道分为两类，即阳离子通道和阴离子通道。这与各亚单位靠近和阴离子通道。这与各亚单位靠近和阴离子通道。这与各亚单位靠近和阴离子通道。这与各亚单位靠近通道出、入口的氨基酸组成有密切通道

47、出、入口的氨基酸组成有密切通道出、入口的氨基酸组成有密切通道出、入口的氨基酸组成有密切的关系。阳离子通道如乙酰胆碱的关系。阳离子通道如乙酰胆碱的关系。阳离子通道如乙酰胆碱的关系。阳离子通道如乙酰胆碱-NaNa+通道，该处氨基酸多带负电荷，通道，该处氨基酸多带负电荷，通道，该处氨基酸多带负电荷，通道，该处氨基酸多带负电荷，而阴离子通道如而阴离子通道如而阴离子通道如而阴离子通道如GABAGABA受体受体受体受体-ClCl-通通通通道则多带正电荷。道则多带正电荷。道则多带正电荷。道则多带正电荷。G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋白偶联类受体最多，而且与药理学蛋白偶联类

48、受体最多，而且与药理学蛋白偶联类受体最多，而且与药理学蛋白偶联类受体最多，而且与药理学的关系最密切。这些受体与其效应器都的关系最密切。这些受体与其效应器都的关系最密切。这些受体与其效应器都的关系最密切。这些受体与其效应器都经经经经G-G-蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、5-5-羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等受体。它们前列腺素及一些多肽激素等受体。它们前列腺素及一些多肽激素

49、等受体。它们前列腺素及一些多肽激素等受体。它们在结构上有很大相似性。在结构上有很大相似性。在结构上有很大相似性。在结构上有很大相似性。G-G-蛋白偶联受体是由一条肽链组成，蛋白偶联受体是由一条肽链组成，蛋白偶联受体是由一条肽链组成，蛋白偶联受体是由一条肽链组成，其其其其N-N-末端在细胞外，末端在细胞外，末端在细胞外，末端在细胞外，C-C-末端在细胞末端在细胞末端在细胞末端在细胞内；而且肽链形成内；而且肽链形成内；而且肽链形成内；而且肽链形成7 7个跨膜螺旋结构。个跨膜螺旋结构。个跨膜螺旋结构。个跨膜螺旋结构。胞内部分有胞内部分有胞内部分有胞内部分有G-G-蛋白结合区。蛋白结合区。蛋白结合区。

50、蛋白结合区。G-G-蛋白蛋白蛋白蛋白由由由由3 3个不同的亚单位个不同的亚单位个不同的亚单位个不同的亚单位、组成组成组成组成（有图）。（有图）。（有图）。（有图）。具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体具有酪氨酸激酶活性的受体这一类膜受体由三个部分组成，细这一类膜受体由三个部分组成，细这一类膜受体由三个部分组成，细这一类膜受体由三个部分组成，细胞外有一段是与配体结合区，与之胞外有一段是与配体结合区，与之胞外有一段是与配体结合区，与之胞外有一段是与配体结合区，与之相联的是一段跨膜结构，其氨基酸相联的是一段跨膜结构，其氨基酸相联的是一段跨膜结构，其氨基酸相联的是一