立体化学基础药学.pptx

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1、构造异构：分子组成相同而原子（团）相互连接方式和顺序不同立体异构：分子中原子（团）在空间排列方式不同第1页/共81页3 3、不对称合成(手性催化合成药物)，20012001年诺贝尔化学奖（美）诺尔斯、（日）野依良治。学习立体化学的意义1、生命物质多具有立体结构上的专一性；2、药物的构效关系十分重要，如（+）-葡萄糖具有营养价值，而（-）-葡萄糖无营养；左旋氯霉素有抗菌作用，而右旋体几乎无效。第2页/共81页第一节第一节 平面偏振光及平面偏振光及旋光性旋光性光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂直。直。如果让光通过一个象栅栏一样的如果让光通过

2、一个象栅栏一样的 Nicol 棱镜棱镜(起偏镜起偏镜)就不是所有方向的光都能通过，而只有与棱镜晶轴就不是所有方向的光都能通过，而只有与棱镜晶轴方向平行的光才能通过。方向平行的光才能通过。透过棱晶的光就只能在一个方向上振动，只在一个平面振动的光，称为平面偏振光，简称偏振光或偏光。第3页/共81页Nicol棱镜棱镜(偏振片偏振片)偏振光偏振光与棱镜晶与棱镜晶轴平行的轴平行的振动平面振动平面晶轴晶轴a ab bc cd d只有一个振动平面的光只有一个振动平面的光 旋光度旋光度旋光度旋光度无旋光物质无旋光物质旋光性物质旋光性物质光活性物质光活性物质光活性物质光活性物质第4页/共81页乳酸、葡萄糖、果糖

3、、蛋白质等第5页/共81页结论：结论：物质有两类：物质有两类：（1）旋光性物质）旋光性物质能使偏振光振动面旋转的性质，能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性物质叫做旋光性物质。乳酸、葡萄糖等。乳酸、葡萄糖等（2）非旋光性物质）非旋光性物质不具有旋光性的物质，叫做不具有旋光性的物质，叫做非旋光性物质。水、乙醇、乙酸等非旋光性物质。水、乙醇、乙酸等旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为旋光性物质使偏振光旋转的角度，称为旋光度，旋光度，以以“”表示。表示。第6页/共81页注意：注意：旋光度旋光度“”受温度、光源、浓度、管长等许受温度、光源、浓度、管长等许多因素的影响，为了便于比较，就要使其成为一个常多因

4、素的影响，为了便于比较，就要使其成为一个常量，故用比旋光度量，故用比旋光度来表示：来表示：第7页/共81页问题？为什么物质有旋光性？什么样的物质有旋光性？旋光性与那分子结构有什么关系吗？兰色为COOH红色为OH粉红为CH3浅绿为H（-）左旋乳酸（+）右旋乳酸第8页/共81页2-羟基羟基-丙酸丙酸(乳酸乳酸)第9页/共81页分子分子镜像镜像2-羟基羟基-丙酸丙酸(乳酸乳酸)第10页/共81页分子分子镜像镜像第11页/共81页第12页/共81页第二节 对映异构和手性*1919世纪发现了许多天然有机化合物具有旋光性，世纪发现了许多天然有机化合物具有旋光性，*Pasteur 1848Pasteur 1

5、848年研究酒年研究酒石酸钠铵的不对称性，进而提出了分子结构的不对称性。石酸钠铵的不对称性，进而提出了分子结构的不对称性。*18741874年范特霍夫和勒贝尔分别提出了碳的四面体学说，指出当有机化合物具年范特霍夫和勒贝尔分别提出了碳的四面体学说，指出当有机化合物具有有有有C C*结构时，具有对映异构体，即物质具有旋光性结构时，具有对映异构体，即物质具有旋光性 对映异构现象（旋光异构现象）第13页/共81页手性（手性（chirality）：实物与镜像不重合，像左右手，：实物与镜像不重合，像左右手，称为手性分子，具有手性。称为手性分子，具有手性。手性分子：分子有对映异构现象。第14页/共81页对映

6、体分子对映体分子具有相同具有相同的构造，的构造，即他们在原子即他们在原子或基团连接方式上完全或基团连接方式上完全相同，只是原子或相同，只是原子或 基团基团在在空间的排列方式不同空间的排列方式不同。异构体之间互变，必须异构体之间互变，必须断裂分子中的两个键。断裂分子中的两个键。u对映异构体（对映异构体（enantiomers）：一个化合物的分子与）：一个化合物的分子与其镜像不能相互重合，称这两个分子为其镜像不能相互重合，称这两个分子为对映对映异构异构体体(对对映体映体)。u对映异构体的对映异构体的旋光性旋光性不同不同，也称，也称旋光异构体。旋光异构体。什么样的分子有手性呢？第15页/共81页一、

7、一、对称因素对称因素1、对称面、对称面(symmetry plane,)：假如有一个平面可假如有一个平面可以把分子分割成两部分，而一部分正好是另一以把分子分割成两部分，而一部分正好是另一部分的镜像，这个平面就是分子的对称面。部分的镜像，这个平面就是分子的对称面。第三节第三节 分子的对称性和手性分子的对称性和手性第16页/共81页凡具有对称面凡具有对称面的分子，实物和镜象可重叠，因此，的分子，实物和镜象可重叠，因此，该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。第17页/共81页(2).对称中心对称中心(symmetric center,i )若分子中有一点，通

8、过该点画任何直线，如若分子中有一点，通过该点画任何直线，如果在离此点等距离的两端有相同的原子，则该点称果在离此点等距离的两端有相同的原子，则该点称为分子的对称中心。为分子的对称中心。i具有对称中心的分子和它的镜像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性第18页/共81页(3).对称轴对称轴(symmetry axis,(symmetry axis,C C)：以设想直线为：以设想直线为轴旋转轴旋转360。/n，得到与原分子相同的分子，该直，得到与原分子相同的分子，该直线称为线称为n重对称轴重对称轴(又称又称n阶对称轴阶对称轴)。第19页/共81页具有二重对称轴，有对具有二重对称轴，有对称面，没有旋

9、光性称面，没有旋光性结论：结论：n n阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性具有二重对称轴，有具有二重对称轴，有旋光性旋光性对称轴与分子旋光性判定对称轴与分子旋光性判定第20页/共81页分子的对称性和手性小结1.具有对称面的分子，实物和镜象可重叠，因此，该分子无手性，无旋光性，无对映异构现象。2.具有对称中心的分子和它的镜像能重合，因此它不具有手性，不具有旋光性3.N 阶对称轴有无不能决定分子有无旋光性既没有对称面，也没有对称中心的分子具有手性第21页/共81页练习：下列化合物有无手性？练习：下列化合物有无手性？有对称中心有对称中心有对称中心、有对称平面有对称中心

10、、有对称平面两者都有对称平面、中心两者都有对称平面、中心有手性有手性有对称平面有对称平面第22页/共81页二、手性因素二、手性因素 分子的手性常与处于手性部分的一个或以上特定分子的手性常与处于手性部分的一个或以上特定因素有关。使分子具有手性的几何因素称为因素有关。使分子具有手性的几何因素称为手性因素手性因素。手性中心特点：手性原子各手性中心特点：手性原子各连有不同的原子或基团。连有不同的原子或基团。（1）手性中心（chiral center）：能引起分子具有手性的一个特定原子或分子骨架。常见的手性中心有C*，P*，N*等。（手性原子。一般是碳原子）孤对电子也可看成一个原子或基团第23页/共81

11、页（2）手性面（）手性面（chiral plane）：）：分子的手性由于某些基团对分子中某一平面的不分子的手性由于某些基团对分子中某一平面的不同分布而引起，此平面称为手性面。同分布而引起，此平面称为手性面。第24页/共81页具有镜像与实物关系的具有镜像与实物关系的一对旋光异构体。一对旋光异构体。(S)-(+)-乳酸乳酸 (R)-(-)-乳酸乳酸 ()-乳酸乳酸 mp 53oC mp 53oC mp 18oC D=+3.82 D=-3.82 D=0 pKa=3.79(25oC)pKa=3.83(25oC)pKa=3.86(25oC)外消旋乳酸外消旋乳酸第四节第四节 含一个手性碳的化合物的旋光异构

12、含一个手性碳的化合物的旋光异构第25页/共81页（一）对映异构体的性质（一）对映异构体的性质 结构：镜影与实物关系。结构：镜影与实物关系。物理性质和化学性质在非手性环境中相物理性质和化学性质在非手性环境中相同，在手性环境中有区别。同，在手性环境中有区别。旋光能力相同，旋光方向相反。旋光能力相同，旋光方向相反。（二）外消旋体（二）外消旋体（二）外消旋体（二）外消旋体(dl,(dl,(dl,(dl,)一对对映体等量混合，得到外消旋体。一对对映体等量混合，得到外消旋体。外消旋体与纯对映体的物理性质不同，旋外消旋体与纯对映体的物理性质不同，旋光为零。光为零。第26页/共81页立体结构锲形式投影式Fis

13、cherFischer投影式（三）对映异构体的表示方法第27页/共81页费歇尔（费歇尔（Fischer)Fischer)投影式的投影规则如下：投影式的投影规则如下：（1 1）将碳链）将碳链竖起来，把竖起来，把氧化态较高的碳原子氧化态较高的碳原子或或命名时编号最小的碳原子放在命名时编号最小的碳原子放在最上端最上端。（2 2）与手性碳原子相连的）与手性碳原子相连的两个横键伸向前两个横键伸向前方，方，两个两个竖键伸向后方竖键伸向后方。（横前竖后）。（横前竖后）（3 3）横线与竖线的交点代表）横线与竖线的交点代表手性碳原子手性碳原子。第28页/共81页使用使用Fischer 投影式的注意事项：投影式的

14、注意事项：（1）可以沿纸面旋转，但不能离开纸面翻转。）可以沿纸面旋转，但不能离开纸面翻转。(2).(2).基团互换偶数次构型保持,互换奇数次构型改变.第29页/共81页（3 3）可以旋转180180。，但不能旋转9090。或270270。第30页/共81页练习3-2：将将 2-丁醇转换成丁醇转换成Fischer投影式投影式答案：(1)3个；(2)3个；(3)1个。练习3-1：下列化合物，各有几个手性碳原子？第31页/共81页练习3-3 写出下列3个透视式的Fischer投影式第32页/共81页（四）对映异构体构型的标示（四）对映异构体构型的标示D/L D/L 标示法标示法 和和 R/S R/S

15、 标示法标示法D-(+)-甘油醛甘油醛 L-(-)-甘油醛甘油醛1相对构型标示法（相对构型标示法（D/L标示法）标示法）主链竖向排列，高氧化态碳在上方，得甘油醛主链竖向排列，高氧化态碳在上方，得甘油醛Fisher投影式，人为规定投影式，人为规定OH在右为右旋在右为右旋,记记为型；为型；OH在左为左旋，记为型在左为左旋，记为型D、L与与“+、-”没有必然的联系没有必然的联系第33页/共81页1906年，年，M.A.Rosanoff提议提议:其它的化合物与甘油醛相联系或相比较来确定第34页/共81页2 2、绝对构型标示法（、绝对构型标示法（R/SR/S标示法）标示法）当利用当利用Cahn-Ingo

16、ld-Prelog提出的次序规则提出的次序规则(1956年提年提出，出，1970年年IUPAC接受接受),给给C*标定构型标定构型,因为它反应的因为它反应的是分子中的原子或基团在空间的真实排列状况是分子中的原子或基团在空间的真实排列状况,所以叫所以叫绝对构型绝对构型.按照次序规则，将手性碳原子上的四个原子或基按照次序规则，将手性碳原子上的四个原子或基团按先后次序排列，较优的原子或基团排在前面。团按先后次序排列，较优的原子或基团排在前面。将排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置，将排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置，其余三个原子或基团放在离眼睛最近的平面上。其余三个原子或基团放在离眼睛最

17、近的平面上。按先后次序观察其余三个原子或基团的排列走向，按先后次序观察其余三个原子或基团的排列走向，若为顺时针排列，叫做若为顺时针排列，叫做R-构型，若为逆时针排列，构型，若为逆时针排列，叫做叫做S-构型构型第35页/共81页C*a,b,c,d.如优先次序为如优先次序为abcd排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置排在最后的原子或基团放在离眼睛最远的位置第36页/共81页（1）将与手性碳原子直接相连的原子按原子序数大小排列，原子序数大者为“较优”基团；若为同位素，则质量高者为“较优”基团。例如：I Br Cl S P F O N C D H（2）与手性碳原子直接相连的原子的原子序数相同，则用

18、外推法看与该原子相连的其它原子的原子序数，比较时，按原子序数由大到小排列，先比较最大的，如相同，再顺序比较居中的、最小的。如仍相同，再依次外推，直至比较出较优基团为止。“次序规则”第37页/共81页常见烷基次序：常见烷基次序：第38页/共81页（3 3）当基团含有重键时，可以把与双键或叁键相连的原子看作是以单键与两个或三个原子相连（）取代基互为对映体时，型优先型，取代（）取代基互为对映体时，型优先型，取代基互为几何异构体时，型段于型基互为几何异构体时，型段于型第39页/共81页第40页/共81页最小基在竖键上时最小基在竖键上时:大大中中小小 顺时针排列为顺时针排列为R构型构型对对Fischer

19、投影式的观察投影式的观察：第41页/共81页最小基在横键上时 大中小 顺时针排列为 S S 构型 逆时针排列为 R 构型第42页/共81页1、如果固定某一个基团，而依次改变另三个基团如果固定某一个基团，而依次改变另三个基团的位置，则分子的位置，则分子 构型不变。构型不变。SSSSFischer投影式具有下列几个性质：投影式具有下列几个性质：第43页/共81页2、将投影式在纸平面上旋转将投影式在纸平面上旋转90o,则成它的对映体。则成它的对映体。RS3、将投影式中与手性碳相连的任意两个基团对调将投影式中与手性碳相连的任意两个基团对调,对调对调一（或奇数次）则转变成它的对映体；对调二次则为一（或奇

20、数次）则转变成它的对映体；对调二次则为原化合物。原化合物。第44页/共81页答案：答案：(1)(1)与与(2)(2)、(3)(3)与与(4)(4)互为相同构型。互为相同构型。答案：(1)S；(2)S；(3)R。练习3-4 下面是乳酸的4个Fischer投影式，指出互为相同的构型。练习3-4 用R/S构型命名法标记下列分子构型第45页/共81页第五节 含两个手性碳原子的化合物（1）旋光异构体的数目）旋光异构体的数目 （2）非对映体）非对映体 （3）赤式和苏式）赤式和苏式 （4）差向异构体）差向异构体1 1、含两个不同手性碳原子的化合物、含两个不同手性碳原子的化合物指两个手性碳上所连接的基团不指两

21、个手性碳上所连接的基团不具有一一对应的关系具有一一对应的关系第46页/共81页对映体对映体对映体对映体对映关系：对映关系：与与；与与非对映关系：非对映关系：与与、与与、与与、与与 .1-.1-9.39.3第47页/共81页非对映体：不呈镜影关系的旋光异构体为非对映体。非对映体具有不同的旋光能力，不同的物理性质和不同的化学性质。旋光异构体的数目 2 2n n差向异构体：差向异构体：两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。其它情况，分别根据C C原子的位置编号称为C Cn n差向异

22、构体。第48页/共81页赤式和苏式：(i)与与(ii)对映体对映体 (iii)与与(iv)对映体。对映体。第49页/共81页2 2、含两个相同手性碳原子的化合物（1）内消旋体）内消旋体（2）假手性碳原子）假手性碳原子相同是指两个手性碳原子上所连接的基团具有一相同是指两个手性碳原子上所连接的基团具有一一对应的关系一对应的关系内消旋体内消旋体(meso)：分子内部形成对映两半的化：分子内部形成对映两半的化合物。合物。(有平面有平面 对称因素对称因素)。纯净物；纯净物；比旋光度为零。比旋光度为零。第50页/共81页洒石酸第51页/共81页 mp D(水水)溶解度溶解度(g/100ml)pKa1 pK

23、a2(+)-酒石酸酒石酸 170oc +12.0 139 2.98 4.23(-)-酒石酸酒石酸 170oc -12.0 139 2.98 4.23()-酒石酸酒石酸(dl)206oc 0 20.6 2.96 4.24meso-酒石酸酒石酸 140oc 0 125 3.11 4.80内消旋体和外消旋体的差别第52页/共81页旋转旋转180oC3右旋右旋60oC2左旋左旋60o交叉式交叉式(I)有对称中心有对称中心交叉式交叉式(II)交叉式交叉式(III)内消旋洒石酸构象分析交叉式(II)与(III)是一对对映体，其内能相等，在构象平衡中所占的百分含量相等第53页/共81页第54页/共81页含n

24、个手性中心的分子最多可能有2n个立体异构体假手性碳原子：一个碳原子（A）若和两个相同取代的手性碳原子相连而且当这两个取代基构型相同时。该碳原子为对称碳原子(非手性碳);而若这两个取代基构型不同时，则该碳原子为手性碳原子(假手性碳原子)。假不对称碳原子的构型用小r,小s表示。在顺序规则中，R 优先于S，顺优先于反。含多个手性碳的分子第55页/共81页3-C 非手性碳 3-C 假手性碳三羟基戊二酸三羟基戊二酸第56页/共81页 1848年 Pasteur（巴斯德,法国化学家）在显微镜下用镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。1 1、手工法 2 2、化学法:第六节 外消旋体的拆分（简介）第57页

25、/共81页第58页/共81页（1）拆分剂与外消旋体之间易反应合成）拆分剂与外消旋体之间易反应合成,又易被又易被分解。分解。（2）两个非对映立体异构体在溶解度上有可观的）两个非对映立体异构体在溶解度上有可观的差别。差别。（3）拆分剂）拆分剂 应当尽可能地达到旋光纯度。应当尽可能地达到旋光纯度。（4）拆分剂必须是廉价的，易制备的，或易定量）拆分剂必须是廉价的，易制备的，或易定量回收的。回收的。拆分试剂的条件拆分试剂的条件第59页/共81页3、生物法:在酶的作用下进行的拆分 4.4.色谱法:手性的固定相或手性流动相第60页/共81页含手性碳原子的单环化合物含手性碳原子的单环化合物 判别单环化合物旋光

26、性的方法判别单环化合物旋光性的方法实验证明：单环化合物有否旋光性可以通过其平实验证明：单环化合物有否旋光性可以通过其平面式的对称性来判别，凡是有对称中心和对称平面的面式的对称性来判别，凡是有对称中心和对称平面的单环化合物无旋光性，反之则有旋光性。单环化合物无旋光性，反之则有旋光性。无旋光（对称面）无旋光（对称面）有旋光有旋光第七节第七节 取代环烷烃的立体异构取代环烷烃的立体异构一、顺反异构和对映异构一、顺反异构和对映异构第61页/共81页无旋光（对称中心）无旋光（对称中心）有旋光有旋光无旋光无旋光(对称面对称面)无旋光（对称面）无旋光（对称面）第62页/共81页无旋光（对称面）无旋光（对称面）

27、有旋光有旋光无旋光（对称面）无旋光（对称面）有旋光有旋光第63页/共81页二、取代环己烷的稳定构象5%95%第64页/共81页第65页/共81页大基团在大基团在a键上不稳定键上不稳定100%第66页/共81页14.56 kJ/molucis-1,4-Dimethylcyclohexanetrans-1,4-Dimethylcyclohexane二取代环已烷的构象二取代环已烷的构象第67页/共81页顺-1-甲基-4-叔丁基环已烷反-1-甲基-4-叔丁基环已烷优势构象优势构象第68页/共81页第69页/共81页反式顺式第70页/共81页例例1：顺：顺-1,2-二甲基环己烷二甲基环己烷旋转旋转120

28、o(1)(2)(1)的构象转换体的构象转换体(1)和和(2)既是构既是构象转换体，又象转换体，又是对映体。能是对映体。能量相等，所以量相等，所以构象分布为构象分布为(1):(2)=1:1。结论：用平面式分析，化合物是内消旋体。结论：用平面式分析，化合物是内消旋体。用构象式分析，化合物是外消旋体。用构象式分析，化合物是外消旋体。三、取代环己烷旋光性的情况分析三、取代环己烷旋光性的情况分析第71页/共81页SS结论：用平面式分析，结论：用平面式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲基二甲基 环己烷是一种有旋光的化合物。环己烷是一种有旋光的化合物。用构

29、象式分析，用构象式分析，(1R,2R)-1,2-二甲基环己烷或二甲基环己烷或(1S,2S)-1,2-二甲二甲基基 环己烷是无数种有旋光的构象式环己烷是无数种有旋光的构象式 组合而成的组合而成的混混 合物。合物。例例3:（1S，2S）-1,2-二甲基环己烷二甲基环己烷例例2：（：（1R，2R）-1,2-二甲基环己烷二甲基环己烷RR反-1,2-二甲基环己烷第72页/共81页例例4:顺顺-1,3-二甲基环己烷二甲基环己烷分子中有一对称面分子中有一对称面,因此没有手性因此没有手性。其椅式构象有两种情况其椅式构象有两种情况a，ae，e在两种构象中，两取代基都取平伏键的e，e构象为优势构象。第73页/共8

30、1页例例5：反：反-1,3-二甲基环己烷二甲基环己烷分子中没有对称面或对称中心分子中没有对称面或对称中心,因此具有手因此具有手性。性。1R,3R1S,3S一对对映体中一对对映体中,两个手性碳的构型分别为两个手性碳的构型分别为1R,3R和和1S,3S。环转化前后的两种构象能量相同。如：环转化前后的两种构象能量相同。如：1R,3Ra，ee，a第74页/共81页十氢化萘十氢化萘顺式反式顺式有构象异构体顺式有构象异构体反式无构象异构体反式无构象异构体二环环烷烃的构象第75页/共81页第76页/共81页第九节 烷烃卤代反应的立体化学第77页/共81页反应发生在手性碳原子上反应不涉及手性碳原子时第78页/共81页旋光异构在研究反应历程中的应用举例旋光异构在研究反应历程中的应用举例确立烷烃卤代机理确立烷烃卤代机理:在在1940年以前，认为烷烃卤代年以前，认为烷烃卤代链增长步骤是：链增长步骤是：实际的机理认为是：实际的机理认为是：(1)(2)第79页/共81页H.C.Brown的证明的证明：按按(1)的的方方式式反反应应，氯氯直直接接与与R结结合合释释放放出出H自自由由基基，得得到构型反转的产物。到构型反转的产物。按按照照(2)的的方方式式反反应应，有有碳碳自自由由基基中中间间体体形形成成，这这将将生生成外消旋的产物成外消旋的产物。第80页/共81页感谢您的观看！第81页/共81页