细菌耐药性综述幻灯片.ppt

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1、细菌耐药性综述细菌耐药性综述第1页，共20页，编辑于2022年，星期一什么是细菌耐用性什么是细菌耐用性bacterial drug resistancebacterial drug resistance细菌产生对抗生素不敏感或敏感性降低的现象第2页，共20页，编辑于2022年，星期一 细菌耐药性现状细菌耐药性现状 新药的开发速度明显跟不上细菌产生新药的开发速度明显跟不上细菌产生耐药性的速度耐药性的速度 美国在1998年间报告了4013例侵犯性肺炎双球菌病例，其中3478例(87)分离菌中24是对青霉素有耐受性的。青霉素 抗药性分离菌的比例从1995年的21增加到1998年的25。头孢曲松抗药性

2、沙门氏菌的流行从1996年的01增加到1997年 的04和1998年的05。保加利亚的调查表明，224的肺炎双球菌菌株对青霉素有抗药性，对四环素有抗药性的为376，对氯霉素为106，对红霉素为212，对克林霉素和林可霉素为94，而对TMP一磺胺甲恶唑则达423。第3页，共20页，编辑于2022年，星期一监测发现耐药的葡萄球菌，5 年前是17%，现在上升到34%；耐药的凝固酶阴性葡萄球菌5 年前为25%，现在超过77%。监测专家发现一些细菌已产生了超广谱酶，这种酶能水解抗生素，可以抵抗人类费尽心机研制出来的78种广谱抗生素3。甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)达70%，甲氧西林耐药凝固酶阴性

3、葡萄球菌(MRCNS)达80%，红霉素耐药肺炎链球菌达70%以上，均居全球首位；喹诺酮类抗生素进入我国仅20多年,可其耐药率己经达80%,居全球首位4。第4页，共20页，编辑于2022年，星期一超级细菌 是一种耐药性细菌，抗生素一般对它们不起作用，携带有NDM-1基因，能够编码型新德里金属-内酰胺酶，对绝大多数抗生素（替加环素、多粘菌素除外）不再敏感的细菌。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、抗万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌（MDRSP）、多重抗药性结核杆菌（MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。第5页，共20页，编辑于2022年，星期一耐药性产生机制耐药性产

4、生机制归纳起来，主要有八种情况：干扰或阻断抗菌药物输入细菌细胞的能力。如磷酸霉素与磷酸烯醇式丙酮酸的结构相似，运送磷酸烯醇式丙酮酸的运输系统可用于磷酸霉素的运输。细菌细胞的药物作用位点发生改变，因而降低或失 去抗菌药物与细菌的结合能力。如对红霉素、链霉素、春雷霉素、氯霉素、磷酸霉素及利福平等产生的抗药性，均与细菌细胞的药物作用位点的改变有关 使抗菌药物失活或钝化而失去作用。如某些酶使抗生素灭活或钝化，青霉素酶使青霉素失去作用。许多酶可使抗生索失去作用，这些酶受染色体基因或质粒控制。第6页，共20页，编辑于2022年，星期一耐药性产生机制耐药性产生机制对抗菌药抑制的代谢途径形成替代途径，或称旁路

5、；细菌的酶发生改变，对抗菌药物不敏感;产生对药物作用有抑制作用的颉抗药:细菌对药物抑制的代谢产物需要量降低:改变细胞膜对药物的通透性。第7页，共20页，编辑于2022年，星期一抗茵药物渗透障碍抗茵药物渗透障碍l细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗菌药物进入人体有重要作用。革兰阴性菌外膜上有亲水性的药物通过蛋白一外膜蛋白，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，如铜绿假单胞菌失去特异性外膜蛋白D2后对亚胺培南发生耐药。细菌生物被膜(SSV)的形成BBF是指细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖蛋白复合物，并将自身包绕其中形成的膜样物质，细菌在BBF的保护下可逃避抗菌药物的杀伤作用和免疫细胞的吞

6、噬作用，如粘液型铜绿假单胞菌可产生BBF。第8页，共20页，编辑于2022年，星期一药物作用靶住的改变药物作用靶住的改变l菌体内有许多抗菌药物结合的靶位，细菌通过靶位的改变使抗菌药物不易结合是耐药发生的重要机制。B一内酰胺类抗菌药物作用机制为干扰细菌肽聚糖合成，此类抗菌药物通过与茵体内青霉紊结合蛋白(PBP)结合发挥作用。PBP改变，抗菌药物不能与之结合或亲和力降低，则产生耐药。第9页，共20页，编辑于2022年，星期一耐药性产生的遗传机制耐药性产生的遗传机制l遗传机制分为染色体耐药性和质粒耐药性，前者是由染色体基因突变而产生，多数能对一种抗生素耐药，由核蛋白体的蛋白质改变而产生。细菌与药物接

7、触较易获得该种耐药性。后者是临床上细菌发生耐药性的主要方式，耐药因子(质粒、转座子、噬菌体、整合子基因盒系统)可携带多种耐药基因，除遗传给下一代细菌外，还可通过转化、转导、接合和溶原性转化方式转移给其他种属的细菌，质粒耐药性是引起细菌耐药性散播的主要原因。l细茵的突变选择 当使用抗菌药物时，有突变的耐药菌株与敏感菌同时存在的条件下，敏感菌被控制或被杀灭，耐药菌则保留下来，称为突变选择学说。但是，细菌的自发突变率约为lo一lO一，机率小，且不稳定，因此在无持续选择压力的环境下，细菌不可能形成稳定的耐药菌株，因此突变造成的耐药菌在自然界中仅居次要地位.第10页，共20页，编辑于2022年，星期一细

8、菌耐药性扩散的机制l细菌具有多种携带耐药基因的可转移遗传因子l自然条件下耐药基因可以多种途径在细菌间进行水平转移l环境中存在有利于耐药性诱导及耐药基因转移的条件l空气介导传递第11页，共20页，编辑于2022年，星期一细菌具有多种携带耐药基因的可转移遗传因子细菌具有多种携带耐药基因的可转移遗传因子 我们知道，抗生素耐药基因可以位于染色体上，但染色体上的耐药基因还占不到5，而更多的耐药基因则位于非染色体可转移遗传因子上。细菌可转移遗传因子包括质粒、转座子、整合子基因盒系统及噬菌体等，正是这些具可塑性的遗传因子使细菌基因具可变性，从而造成细菌耐药性的广泛传播。质粒是最早发现的细菌染色体外遗传DNA

9、，带有各种各样的决定簇(Determinants)，使得它们的宿主菌能在不利环境中更易生存。对抗生素耐药性编码的质粒R质粒最常见，其可对一种抗生素耐药性编码，也可对两种或更多种抗生素耐药性编码。细菌质粒可独立存在，也可部分或全部整合进细菌染色体中。细菌质粒可通过接合(Conjugation)、转化(Transformation)、转导(Transduction)等方式在细菌间传递第12页，共20页，编辑于2022年，星期一自然条件下耐药基因可以多种途径在细菌间进行水平转移 研究表明，耐药质粒可在同属细菌，亦可在不同属细菌间转移。接合(Conjugation)是质粒最主要的转移方式；转化是仅次于

10、接合的质粒重要转移方式；转导作用是由噬菌体介导的细之间的基因转移，分普通转导和特异性转导。由于质粒自身可携带耐药基因，亦可作为转座子及整合3=基因盒的载体，因此在耐药基因的扩散过程中，质粒扮演着关键角色。接合转座子首先在革兰氏阳性球菌及拟杆菌内发现，现在许多细菌属内亦有发现，包括肠道杆菌。Adam等引通过膜发酵罐里的牙斑微宇宙试验证明Tn5397接合性转座子(携带有四环素耐药基因)可在不同属细菌间转移。已在接合转座子上发现了许多耐药基因(如tetM，tetQ，ermF，andermG等)，说明接合转座子在耐药基因扩散过程中亦担负着重要角色】。第13页，共20页，编辑于2022年，星期一空气介导

11、传递空气介导传递l英国数学物理学家艾仑帕森斯和生物学家理查德西尔发现：细菌可以通过空气传递一种神秘信息，而这种信息可激活其同伴体内的抵御抗生素能力，这一发现为解开细菌抗药性之谜提供了线索。试验中分别培育了两个细菌群落，一个置于普通营养物中，另一个置于含抗生素的食物中，在两个群落中间用一道塑料屏障隔开。结果：最初接触抗生素的细菌开始死亡，但几个小时后，这些奄奄一息的细菌又逐渐恢复活力。科学家称，对此现象唯一可能的解释是，由于塑料隔离屏障上有缝隙可以让空气穿过，屏障另一侧的健康细菌通过空气向隔壁的同伴传递了如何对抗抗生素的信息，这些信息激活了细菌体内的抵御抗生素能力，从而使它们死里逃生。如果塑料屏

12、障能使它们与健康细菌完全隔绝，这些细菌将全部死亡。科学家称，起初他们曾以为这些细菌是通过电磁场传递信息的，但经过大量的对比试验后，排除了这种可能。因为他们发现，这种现象只有在空气流通时才会发生，为此他们猜测，这些细菌可能是利用散发到空气中的分子相互沟通的。第14页，共20页，编辑于2022年，星期一细菌耐药性出现原因细菌耐药性出现原因l抗茵药物广泛应用 自然界中存在的天然耐药菌只占少数，难与占大多数的优势敏感菌竞争，只有敏感菌因抗菌药物的选择作用而被大量杀灭后，耐药菌才能大量繁殖成为优势菌而产生耐药。广谱抗菌药物的发现使临床医生在治疗感染性疾病时不采用针对某种病原菌的抗菌药物治疗，而是一开始即

13、用广谱抗菌药物，导致了大量耐药菌株的产生。另外，抗菌药物在农业、畜牧、水产方面的滥用实际上是杀灭了敏感菌株选择了耐药菌株，这些耐药菌株可通过直接接触或通过食物链传递给人“。因此，细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物的广泛应用、特别是无指征滥用的结果。第15页，共20页，编辑于2022年，星期一细菌耐药性出现原因细菌耐药性出现原因l细茵的耐药性存在地区差异性细菌的耐药方式和耐药 率医院和医院问、地区和地区间均不同，缺乏本地区细菌耐药 性的流行情况，盲目应用广谱抗菌药物导致耐药性的产生。l缺少联合用药缺少联合应用抗菌药物是耐药性产生的 重要原因之一，防止耐药性传播最确切的方法是彻底清除病原 菌，所以对

14、病人完整的治疗过程是必要的。个体化联合用药治 疗方案可以缩短疗程、减少每日用药剂量，减少耐药性的产 生。第16页，共20页，编辑于2022年，星期一细菌耐药性出现原因细菌耐药性出现原因l医学新技术的推广应用促进了耐药茼的产生静脉导管、人工瓣膜、介人治疗等新技术成果的广泛应用为一些机会致病菌提供了进人人体的通道，这些机会致病菌比有毒力的致病菌更易产生耐药性。l细茵本身因素 细菌可通过突变或获得耐药质粒而产生耐药性，一种细菌可通过多种耐药机制对抗菌药物产生耐药。第17页，共20页，编辑于2022年，星期一控制细菌耐药性的对策一.抗茵药物的应用策略(1)抗菌药物的控制程序(2)了解本地区病原菌的耐药

15、性(3)迅速开始经验性治(4)合适的剂量(5)经验性治疗及时转变为目标性治疗第18页，共20页，编辑于2022年，星期一控制细菌耐药性的对策二.严格执行消毒隔离制度是防止院内耐药菌交叉感染的重要措施，病人如为耐药菌感染原则上应予隔离。医护人员诊查病人要穿隔商衣，注意手的卫生，以骑院内耐药茵的传播。三.建立细菌耐筠监潮网掌握本地区、本单位重要的常见致病菌对抗菌药物的耐药性变迁。为临床选用抗菌药物提供参考。第19页，共20页，编辑于2022年，星期一控制细菌耐药性的对策四.研制开发新型抗茵药物目前主要针对革兰阳性菌所研发的新的抗菌药物【101有链阳菌素类、Synercid等。五.破坏耐药基因随着基因组研究的进展，学者们发现破坏耐药基因就可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性，目前此项研究尚在进行中。第20页，共20页，编辑于2022年，星期一