肠道屏障肠粘膜与免疫.pptx

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1、第1页/共35页目录（一）肠道屏障1 肠道屏障2 肠道屏障功能3 肠道屏障功能与致病因素4 肠上皮屏障5 紧密连接的分子组成（实质：两种跨膜蛋白-claudin,occludin)ZO(Zonula Occluden,紧密连接蛋白)6 紧密连接的功能7 肠粘膜屏障的评价方法第2页/共35页目录（二）肠粘膜与免疫1 组成2 机体内的军事基地3 免疫系统从3个方面发挥它的“国防”功能4 人体内的“安检设防”点5 免疫助手6 免疫应答类型7 Toll样受体及其信号转导7.1 病原体相关的分子模式（pathogen-associated molecular pattern,PAMP）与模式识别受体（p

2、attern recoganition receptor)PAMP与PRR7.2 Toll样受体（Toll-like receptor，TLR)第3页/共35页肠道屏障肠道屏障（1）机械屏障肠上皮屏障、菌膜、粘液层（2）化学屏障胃酸、胆汁、溶菌酶、粘多糖、抗菌肽（3）生物屏障（常驻菌群微生态平衡）维持肠道微生态平衡激活肠道免疫系统活性促进营养素消化吸收（4）免疫屏障肠道相关淋巴组织：派伊尔结、固有层淋巴细胞和上皮内淋巴细胞各种分泌性抗体第4页/共35页the intestinal barrierintestinal lumenH20nutrientspathogenstoxins(1)extr

3、insic barrier（mucus Cl-、HCO3-、antimicrobial peptides、microbiota)(2)intrinsic barrier(tight junctions)(3)immunological barrierepithelial cellslamina propriaenteric nervous systemcirculationimmune cells第5页/共35页肠道屏障肠腔水、营养物质、病原体、毒素外部屏障（粘液、抗菌肽、Cl-、HCO3-、微生物区系）内在屏障（紧密连接）肠上皮细胞自我统一体薄层（lamina propria）肠道神经系统循

4、环免疫细胞第6页/共35页肠道屏障功能肠道屏障功能不全（1）病原微生物入侵（pathogens)（2）营养物质消化吸收障碍（nutrients)（3）日粮抗原过敏反应（4）肠粘膜缺血缺氧（5）自由基损伤肠粘膜细胞第7页/共35页Intestinal mucosal barrier function and intestinal pathogenic factors内毒素及细菌（损伤肠粘膜）肠粘膜屏障（对抗肠粘膜损害）通过淋巴管或血管的移位GALT（gut associated lymphoid tissues,肠道相关淋巴样组织）第8页/共35页肠粘膜屏障功能与致病因素内毒素与细菌（损伤肠粘膜

5、）肠粘膜屏障（抵抗肠粘膜损伤）通过淋巴管或血管的移位（肠道相关淋巴样组织，gut associated lymphoid tissues,GALT）第9页/共35页肠上皮屏障 intestinal epithelial barrier包括肠上皮细胞和细胞间连接transcellular pathwayparacellular pathwaystight junctionsadhension junctionsgap junctionsdesmosomes第10页/共35页肠上皮屏障包括肠上皮细胞和细胞间连接肠上皮细胞跨细胞转运（途径）旁细胞转运（途径）细胞间连接紧密连接粘附连接缝隙连接桥粒de

6、smosome第11页/共35页紧密连接的分子组成4 分子组成：跨膜蛋白封闭蛋白（claudin)密封蛋白（occludin,咬合蛋白）以上两种蛋白为4次穿膜的膜螯合蛋白。C-末端和N-末端均伸向细胞质，对紧密连接的形成和功能起重要作用。Zonula occluden(ZO）蛋白紧密连接蛋白紧密连接蛋白模式图A相邻质膜上蛋白颗粒连成的封闭素B 紧密连接中的两种跨膜蛋白（封闭蛋白claudin和咬合蛋白/密封蛋白occludin)第12页/共35页紧密连接的功能12 形成上皮细胞质膜蛋白与膜脂分子侧向扩散的屏障，从而维持上皮细胞的极性。第13页/共35页肠粘膜屏障评价的方法1 血内毒素内毒素是革

7、兰氏阴性菌G-细胞壁的脂多糖（LPS，lipopolysaccharides)成分，正常情况下肠腔（intestinal lumen)内含有大量细菌和内毒素。肠粘膜屏障功能障碍时，内毒素穿过肠粘膜，进入血循环（circulation)，形成内毒素血症。监测外周血中的内毒素水平，成为评价肠粘膜屏障功能的重要手段。第14页/共35页肠粘膜屏障评价的方法2血D-乳酸D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产生。正常情况下，D-乳酸很少被吸收，并且哺乳动物不具备将其快速降解的酶系统。肠粘膜通透性增加时，肠道细菌产生的D-乳酸通过受损粘膜入血。故检测血浆D-乳酸水平可及时反映肠粘膜损害程度和通透性

8、变化。第15页/共35页肠粘膜屏障评价的方法3 血二胺氧化酶（diamine oxidase,DAO)二胺氧化酶（DAO)是哺乳动物肠绒毛标志酶，空肠和回肠活性最高。该酶在小肠绒毛中国含量高，活性强，在其他组织含量少，活性低。肠粘膜受损后，该酶入血或随坏死脱落的肠粘膜细胞入肠腔内，导致血浆和肠腔FAO活性增高。溶血因素对其结果有影响。第16页/共35页肠粘膜屏障评价的方法4 血肠脂肪酸结合蛋白IFABP（intestinal fatty acid binding protein,IFABP)IFABP是一组低分子量胞液蛋白，在长链脂肪酸的摄取、转运及代谢调节中发挥着重要作用。正常情况下，周围血

9、中检测不到IFABP,肠上皮细胞通透性增加时，IFABP释放，通过毛细血管及乳糜管进入血液循环。第17页/共35页肠粘膜屏障评价的方法USSING CHAMBER(尤斯灌流室，利用体外扩散池法）Transepithelial electrical Resistance(TER）R=V/IParacellular flux of radiolabeled probe2H-Mannitollow flux rate=good-intact epithelial barrierhigh flux rate=bad-leaky epithelial epithelial barrier第18页/共35

10、页肠粘膜屏障评价的方法尤斯灌流室法（利用体外扩散池法）跨上皮电阻(TER）R=V/I放射性标志探针的旁细胞流动2H-甘露聚糖低流速意味着良好的完整的上皮屏障高流速意味着损坏的有漏缝的上皮屏障第19页/共35页细胞因子（1）一氧化氮（nitric oxide,NO）神经递质，具有舒展血管，保护肠粘膜的作用，能调节粘膜血流，促进粘液释放，加快粘膜损伤的修复，还能抑制中性粒细胞的附着及刺激肥大细胞的脱颗粒。（2）白介素（interleukin,IL）IL-10在维持肠道屏障功能上起关键作用。（3）粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CS

11、F）可改善中性粒细胞的吞噬作用，对肠粘膜有一定的保护作用。第20页/共35页生长因子表皮生长因子（EGF)转化生长因子（TGF)参与调节胃肠道粘膜上皮的更新和损伤粘膜的修复，维持肠粘膜完整性的重要介质。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）来源于内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等间质细胞，参与肠粘膜修复过程中的上皮重建和增殖的主要内源性刺激物。胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor,IGF-1）促进肠粘膜DNA和蛋白质的合成。第21页/共35页（二）肠道粘膜与免疫第22页/共35页免疫免疫（immunity):机体对“自己”和“

12、异己”识别、应答的过程。表现为清除“异己”，耐受“自己”，维持机体的生理平衡。第23页/共35页组成1 中枢淋巴器官：包括胸腺、骨髓和法氏囊（禽类）2 外周淋巴器官包括脾脏、淋巴结、粘膜相关淋巴组织、皮肤相关淋巴组织第24页/共35页机体内的军事基地士兵工厂骨髓训练场地胸腺战场淋巴结第25页/共35页免疫系统从三个方面来发挥它的”国防“作用1 保护使机体免于病毒、细菌、污染物质及疾病的攻击。2 清除新陈代谢后的废物及免疫细胞与敌人打仗时遗留下来的病毒死伤尸体，都必须借由免疫细胞加以清除。3 防御第26页/共35页人体内的”安检设防“点咽喉守卫者血液过滤器肠道守护者第27页/共35页免疫助手盲肠

13、场所：B细胞成熟，抗体产生。盲肠扮演着交通指挥员的角色，生产分子来指挥白血球到身体的各个部位。“通知”白血球在消化道内存在入侵者，参与局部免疫和控制抗体的过度免疫反应。第28页/共35页免疫应答类型1 固有免疫/先天免疫/非特异免疫innate immunity在长期进化过程中形成第一道防线。个体出生时即具备，作用时间短和范围广，并非针对特定抗原。包括：皮肤、粘膜及其分泌的抑菌/杀菌物质的屏障效应，非特异性免疫效应细胞（粒细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞）和效应分子的生物学作用。2 适应性免疫/获得性免疫/特异性免疫 adaptive immunity第29页/共35页Toll样受体及其信号转导

14、Toll like receptor(TLR）and its cell signaling transduction第30页/共35页病原体相关的分子模式模式识别受体PAMPPRR小偷小摸治安联防/片警交通违规交通警察违章摆摊铁血城管官员腐败中纪委劫持人质防暴警察外敌入侵陆海空三军第31页/共35页病原体相关的分子模式（PAMP)定义：模式识别受体（PRR)识别结合的配体受体。病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构。G-菌的脂多糖（LPS)，G+菌的寡肽糖和真菌的酵母多糖等；包括宿主凋亡细胞表面某些共有的分子结构。磷脂酰丝氨酸phosphatidyserine等。PAMP数量有限，但在病原微生物中分布广泛。第32页/共35页模式识别受体（PRR)种类与分布体液中的模式识别分子：PRR的游离形式五聚体蛋白识别PAMP成分中的磷酸胆碱phosphorylcholine;甘露聚糖识别PAMP成分中的碳水化合物碳水化合物脂多糖识别蛋白第33页/共35页your name第34页/共35页感谢您的观看。第35页/共35页