肾素血管紧张素系统药理.pptx

《肾素血管紧张素系统药理.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肾素血管紧张素系统药理.pptx（21页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、肾素血管紧张素-醛固酮系统药理 一、肾素血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解）二、肾素血管紧张素-醛固酮系统阻断药 1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）共性（掌握）常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂 作用特点及应用（掌握）ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉）常用药（熟悉）3、醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）第1页/共21页 参与心血管系统功能调节的主要因素神经调节:Sympathetic nervous system NA,AD体液调节:RAAS-BK-PGS ET（endothelin 内皮素）：收缩血管，正性肌力，心室重构 EDRF(endothelium derived relax

2、ing factor NO)：扩血管，逆转心肌血管重构，抑制心肌收缩，抗血小板聚集AVP（arginine vasopressin 精氨酸加压素）：收缩血管ANP、BNP（atrial natriuretic polypeptide 心房利钠肽、brain natriuretic peptide 脑利钠肽）：舒血管、减少水钠潴留第2页/共21页 肾素血管紧张素肾素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 激肽系统激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)(kinin system)(Renin-angiotensin-aldosterone sys

3、tem RAAS)(kinin system)血浆血浆 组织组织 血管紧张素原血管紧张素原(肝肝)激肽原激肽原 肾素肾素 (肾肾)激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素(血浆血浆)缓激肽缓激肽(BK)(BK)心心,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE(肺肺/血浆血浆)ACEACE 血管紧张素血管紧张素(Ang)(Ang)肾肾,心心,脑脑,血管分布血管分布 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管紧血管紧 多数多数 ATAT1 1-R-R 少数少数 ATAT2 2-R-R张素张素 长期长期 NOS+NOS+胞内钙胞内钙 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 CA NA CA NA

4、 心血管心血管 细胞凋亡细胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+,+,心心+增生增生 水钠潴留水钠潴留 血管扩张血管扩张 PGIPGI2 2 血压血压 血压血压 ,抗心抗心,血管增生血管增生 ACEIATAT1 1-R-R阻断剂阻断剂螺内酯螺内酯交感张力(cAMP)肾内压力Na+扩血管因素(Ang)(Ca2+拮抗剂)(NO/DAANP/BK)第3页/共21页AngIIAngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngIIAngII）促生长作用：）促生长作用：1 1、直接促生长作用：增加胞内直接促生长作用：增加胞内DNADNA及及RNARNA的含

5、量及代谢转换；增加胞内的含量及代谢转换；增加胞内 蛋白质合成，导致心肌肥厚。蛋白质合成，导致心肌肥厚。2 2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆 AngII 组织 AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG 介导核内转录因子激活 核蛋白磷酸化 胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos

6、激活 调节细胞周期中重要基因 促进细胞生长第4页/共21页意义:1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿，后期失代偿。2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢 进，引起心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液因素。第5页/共21页第6页/共21页ACEI一、化学结构与分类（了解）ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。现有药物与Zn2+结合的基团有三类：巯基（SH）结合：如卡托普利 羧基（COOH）结合：如依那普利、雷米普利、培哚普利等 磷酸基（POO）结合：如福辛普利 药物与Zn2+亲和力及“附加结合

7、点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。含羧基的ACEI作用强、持久。活性药与前药：与Zn2+结合的必须是SH、POO、COOH，有些药（依那普利、福辛普利等）为前体，须在体内转化后才能起效。第7页/共21页 应用 醛固酮减少 血管扩张 NA，CA减少 阻止心血管病理性重构 NO 及 PGI2合成增加 保护血管内皮细胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用高血压高血压 CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病肾病糖尿病肾病及其它肾病及其它肾病血压 缓激肽 堆积减少减少AngAng生成生成 心、血管保护作用 二、药理作用第8页/共21页高血压:降压的一线药.

8、对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单纯加 量更有效.重症/顽固性高血压，合用利尿药/-R阻断剂。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性，停药不反跳。第9页/共21页 保护血管内皮细胞与抗AS作用逆转高血压、心衰、AS引起的内皮细胞损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂质过氧化作用，产生抗AS作用，第10页/共21页充血性心衰及心肌梗死：阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环，在降低病死率，提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好，为近代治疗心衰的一大进步。有抗心肌缺血及心肌

9、保护作用，能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。第11页/共21页糖尿病肾病及其它肾病：有舒张肾出球小动脉+缓激肽作用，使囊内压降低 对糖尿病肾病有改善；对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎（多 囊肾除外)等引起的肾功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿；对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤。第12页/共21页 三、不良反应：轻微。三、不良反应：轻微。首剂低血压（首剂低血压（首剂低血压（首剂低血压（3%3%3%3%）：）：）：）：POPOPOPO吸收快，吸收快，吸收快，吸收快，F F F F高，宜小量开始。高，宜小量开始。高，宜小量开始。高，宜小量开始。肾

10、功能损伤：肾功能损伤：对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病，肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于用后会加重肾功能损伤，由于影响影响AngAng对出对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低滤过率与肾功能降低 。咳嗽（咳嗽（咳嗽（咳嗽（5-20%5-20%5-20%5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原

11、因，可）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和能与肺内缓激肽和PGPGPGPG积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸积聚有关，吸入色甘酸 二钠可缓解，二钠可缓解，二钠可缓解，二钠可缓解，依那普利依那普利依那普利依那普利,赖诺普利赖诺普利赖诺普利赖诺普利 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利 福辛普利。福辛普利。福辛普利。福辛普利。血管神经性水肿：用药血管神经性水肿：用药1 1月内出现，多发生在面、口腔、鼻月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。部与缓激肽增多有关。5.5.低血糖：低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏

12、感性。特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少醛固酮减少 高血钾高血钾高血钾高血钾:AngIIAngII减少，引起醛固酮减少，减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在有个体差异，在有个体差异，在有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEIACEI可经乳汁分泌。可经乳汁分泌。含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 AngAn

13、gAngAng减少减少减少减少缓激肽增多缓激肽增多第13页/共21页卡托普利（captopril):第一个用于临床的ACEI1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。第14页/共21页依那普利（enalapril):1、口服易吸收，不受食物影响。2、在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（A

14、CE抑制作用是卡托普利10倍)。3、可用于高血压、CHF。4、毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH，味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。第15页/共21页 赖诺普利（lisinopril):1、口服吸收30%，不受食物影响。2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。3、应用及不良反应同依那普利。第16页/共21页 福辛普利（福辛普利（fosinopril):fosinopril):1 1 1 1、口服吸收、口服吸收、口服吸收、口服吸收36%36%36%36%，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。，属前药，需转化起效。2 2 2 2、亲

15、脂性高亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短 3 3 3 3、经、经、经、经肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄，在肝，在肝，在肝，在肝/肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。量，较少引起蓄积中毒。4 4 4 4、应用及不良反应同依那普利、应用及不良反应同依那普利、应用及不良反应同依那普利、应用及不良反应同依那普利。第17页/共21页血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一

16、。代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。特点及应用1、直接阻断AngII 与受体的结合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全（2）拮抗AngII的促生长作用（3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激肽-NO途径，舒张血管，降低血压。2、用途似ACEI。3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。第18页/共21页AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。3、但缺乏对心血管保护作用。ACEI作用特点刚好相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增加，有一定使用前景。第19页/共21页氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F为33%，14%可代谢为活性比氯沙坦强10-40倍的EXP3174。2、高度选择性阻断AT1受体，对肾血流影响同ACEI，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。3、可用于高血压、CHF。4、不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。第20页/共21页感谢您的观看！第21页/共21页