药物工艺路线设计.pptx

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1、23 二月 20231药物工艺路线的设计药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。其意义：1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。第1页/共62页23 二月 20232药物工艺路线设计药物结构的

2、剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。第2页/共62页23 二月 202332）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）若系手性药物，还必须同时考虑立体构型的要求和不对称合成等问题。第3页/共62页23 二月 20234化学结

3、构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。以合成子（synthon）和切断（disconnection)，为手段的合成子法，自1964年由Corey创立以来已引起有机化学家极大的兴趣和高度重视，在药物合成设计领域也正发挥越来越大的作用。第4页/共62页23 二月 20235 药物合成路线设计方法一般有利用类型反应法、分子对称法、追溯求源法（倒推法或逆向合成分析法）和模拟类推法四种，这里主要介绍倒推法，就是将一个药物的化学结

4、构式，根据有机化学的基本概念，在不同部位切断成多个碎片，将其合成过程一步一步地往前推导和演绎，即首先以药物的最后一个结合点考虑前一步的中间体是什么，并经过什么反应得到最终产物；接着考虑前一步的中间体是什么，并经过什么反应得到终产物；接着再从这中间体的结合点考虑其前一步的中间体是什么和利用什么反应得到的。如此继续推导上去，直到最初一步是可购得的化工原料为止。因为一个比较大的分子切断的部位较多，再以碎片为起点，逐步倒推可设计出不同的合成路线来。第5页/共62页23 二月 20236应用沃氏（Stuart Warren）在“有机合成设计”一书中用的术语，如：切断（Disconnection）就是将一

5、个分子的某一个键切断，使分子分成某种中间体或原料，用“”表示这个化学反应的逆过程“”表示键的切断。官能团转换（Functional Group Interconversion，FGI）即将经过化学反应，一个官能团转化成另一个官能团，使切断成为可能，用符号“”表示。第6页/共62页23 二月 20237如何选择较适宜的切断部位，取决于对有机化学的熟悉程度，对有机化学反应越熟悉，切断的部位就越多，特别是这二十年来有机合成方法发展很快，因而新的反应往往可以提供更多的新的切断部位。有机化合物中常具碳原子杂原子键（如CN，CO，CS键等）的结构，这一类化学键的形成切断均较CC键为容易，故可从碳一杂键入手

6、，选择连接的部位（或称结合点）考虑合成路线。第7页/共62页23 二月 20238例如甲硝唑：第8页/共62页23 二月 20239 值得指出的是应用倒推法设计工艺路线时，若出现二个或二个以上连接部位的形成顺序，即各接合点的单元反应顺序可以有不同安排时，不仅要从理论上合理安排，而且必要时还须通过实验研究加以比较选定。例如抗霉菌药物克霉唑(Clotrimazole,I)(Clotrimazole,I)，首先切断C-N键，得到二个中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷()和咪唑(III)。关键中间体()有不同的合成方法，卤素可由羟基卤代而得，前一步中间体是第三醇，可以用酯与格氏试剂作用或酮与格氏试剂作用制得。

7、第9页/共62页23 二月 202310 此法所得产品的质量较好，但化合物()对人体有时产生不良的过敏反应。还因这条路线中应用到格氏试剂，无水要求高，并且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上应有相应的安全措施，而使生产受到限制。第10页/共62页23 二月 202311化合物()也可通过卤烃与苯傅-克反应合成。第11页/共62页23 二月 202312邻氯甲苯在五氯化磷催化作用下氯化得邻氯代苯基三氯甲烷，该合成路线较为简捷，收率也良好，已为生产上采用。但由于氯化一步不仅温度高(180左右)，而且反应时间长，氯化尾气中未反应的氯气含量高，致使氯气的消耗量大大超过了理论量，并需采取安全措施处理尾气，增加

8、了成本，因此，又设计了二次氯化和二次傅克反应的路线。这条合成路线的合成步骤虽然较长，但反应条件较为缓和，而且收率较高，四步总收率为60%。第12页/共62页23 二月 202313克霉唑的这三条工艺路线各有特点，生产上可根据实际情况，因地制宜地加以选用。从上述例子看出，所谓合成路线，实际上是各种单元反应的合理应用和排列，因此，一个复杂的化学结构，随着切断的部位不同，就有不同的合成路线，只要掌握结构的特点，应用相应的单元反应，设计出不同的合成路线。第13页/共62页23 二月 202314结构特点与形成键的方法C-NC-N键的形成上述例子谈到碳氮键的形成由于结构特点不同，因而所用的方法和原料不同

9、，掌握结构特点，熟悉有机反应是掌握倒推法的基础，下面将合成药物中的C-N键形成的方法作一归纳。第14页/共62页23 二月 202315(1)(1)氮原子烃化第一（伯）、第二(仲)氮原子与卤代烃缩合，可以形成以C-N键，例如抗菌药克霉唑、甲硝唑。归纳为：RCl+RRCl+R1 1R R2 2NHRNRNHRNR1 1R R2 2第15页/共62页23 二月 202316（2 2）氰基与氨基反应氰基与氨基加成，例如2,4二氨基-6-羟基嘧啶合成。第16页/共62页23 二月 202317(3)(3)酰卤的氨(胺)解反应酰卤氨(胺)解生成酰胺结构的碳氮键，例如抗抑郁药吗氯贝胺RCOCl+RRCOC

10、l+R1 1R R2 2NHRCONRNHRCONR1 1R R2 2镇痛药芬太尼第17页/共62页23 二月 202318(4)(4)曼尼希(Mannish)(Mannish)反应在芳酮的碳和酚羟基邻位碳上通过曼尼希反应，很方便地引入氨甲基，例如盐酸苯海索的中间体合成。第18页/共62页23 二月 202319(5)Leuckart(5)Leuckart反应用胺和甲酸处理醛和酮，可以引入胺甲基如扑尔敏最后一步胺化。第19页/共62页23 二月 202320实际生产上用缩醛和DMFDMF作用得到扑尔敏。第20页/共62页23 二月 202321(6)(6)氨(胺)与活泼双键加成氨(胺)与丙烯酸

11、酯加成是药物合成非常有用的中间体，例如芬太尼中间体。赛庚啶中间体第21页/共62页23 二月 202322(7)(7)氨(胺)与环氧化物加成氨(胺)与环氧乙烷加成可在氮上引上羟乙基第22页/共62页23 二月 202323具有结构的化合物，都具有-受体阻滞剂的作用，它的合成都是通过胺与环氧化物作用，例如心得安美散痛的中间体第23页/共62页23 二月 2023242 2、C-OC-O键和C-SC-S键的形成C-O键主要是以酯和醚(包括缩醛酮)的形式存在于药物结构中，所以C-O键的形成主要是酯和醚的合成。第24页/共62页23 二月 202325通常羧酸与醇在脱水剂的存在下生成酯，也可用羧酸盐与

12、卤代化合物脱卤化钠合成酯，羧酸 衍生物与醇作用制得酯。例如咳必清：(1)(1)酯的合成第25页/共62页23 二月 202326又如治疗肺损伤药物西维来司钠（I I，可用于防治非典）的合成方法一方法一第26页/共62页23 二月 202327第27页/共62页23 二月 202328方法二:第28页/共62页23 二月 202329(2)(2)醚的合成醚键在药物结构中是普遍存在的，它的合成可以通过醇脱水，醇或酚的钠盐与卤代化合物反应，醇或酚与环氧化合物反应，醛、酮与醇反应生成缩醛酮，酚与甲醇或硫酸二甲酯反应生成芳甲醚等。例如慢心率（I）的合成，其中间体（II）第29页/共62页23 二月 20

13、2330又如利尿酸中间体第30页/共62页23 二月 202331苄达赖氨酸：第31页/共62页23 二月 202332庚铂：第32页/共62页23 二月 202333C-SC-S键除了可用C-OC-O键类似方法合成外，还可以通过重氮盐与硫酚反应或在碘的催化下，硫直接与芳环反应又如泰尔登中间体：如噻嗪环的合成。第33页/共62页23 二月 2023343 3、C=CC=C键的形成 碳碳双键在药物结构中是经常见到的，而且有些碳碳双键的形成和转换是药物合成的重要过程，所以掌握碳碳双键的形成和通过碳碳双键转化成其他化合物，是合成药物的一个重要方面，形成碳碳双键有如下方法：第34页/共62页23 二月

14、 202335(1)(1)醇羟基脱水醇羟基特别是第三醇羟基在盐酸中回流极易脱水形成双键.例如抗精神病药阿米替林的合成又如泰尔登的合成：第35页/共62页23 二月 202336(2)(2)醛醛缩合 具有,-不饱和醛结构特点的化合物，往往可以通过二分子醛在碱性条件下缩合而得，例如呋喃丙胺的中间体：第36页/共62页23 二月 202337(3)Perkin(3)Perkin反应 具有,-不饱和酸结构特点的化合物可以通过芳醛、酐作用制得，例如心可定中间体桂皮酸的合成第37页/共62页23 二月 202338(4)Wittig(4)Wittig反应利用Wittig试剂与醛基反应可得到双键化合物，例如

15、苯噻啶中间体第38页/共62页23 二月 202339(5)(5)醛酮与活泼亚甲基缩合醛酮的羰基与活泼亚甲基缩合，得到含有双键的化合物，例如乙琥胺的中间体合成第39页/共62页23 二月 202340原甲酸酯与活泼亚甲基脱去二分子醇得到双键化合物例如来氟米特中间体(6)(6)原甲酸酯与活泼亚甲基化合物缩合第40页/共62页23 二月 202341来氟米特:第41页/共62页23 二月 2023424 4、C-CC-C键的形成碳碳单键形成的方法很多，但不同特点的碳碳键由不同反应所生成，根据不同的特点选择不同的反应，对设计合成路线是很有意义的。第42页/共62页23 二月 202343（1 1）芳

16、环上的碳相连的C CC C键可通过芳环的傅克（FriedelFriedelCraftsCrafts）反应形成如克霉唑的中间体第43页/共62页23 二月 202344 那格列奈（NateglinideNateglinide）:第44页/共62页23 二月 202345洛美利嗪:第45页/共62页23 二月 202346(2)(2)与带有羟基或羰基碳相连的碳碳单键碳原子上的醇羟基一般是通过格氏反应而来的，例如抗胆碱药安克痉的合成第46页/共62页23 二月 202347又如抗真菌药克霉唑中间体第47页/共62页23 二月 202348(3)(3)在羰基和碳间的碳碳单键，尤其是甲基酮，通常是由乙酰

17、乙酸乙酯的活泼亚甲基烃化，引上所需的烃基，再水解脱羧得到增长碳链的甲基酮。第48页/共62页23 二月 202349（4 4）在羧基,碳之间的碳碳单键，可由丙二酸酯进行MichaelMichael加成后经水解脱羧得到戊二酸。第49页/共62页23 二月 202350(5)(5)在羧基和碳间的碳碳单键，可由卤代烃与丙二酸乙酯缩合，经水解脱羧得到增长碳链的羧酸。第50页/共62页23 二月 202351(6)(6)与羧基碳相连的碳碳单键，可由卤代物与氰化钠作用，再水解得羧酸第51页/共62页23 二月 202352又如StreckerStrecker法合成氨基酸：醛酮与氰化氢和过量氨作用生成-氨基

18、腈，再经酸或碱水解得到氨基酸。第52页/共62页23 二月 202353(7)7)带羧基或羟基的脂肪环中，与羰基或羟基相连的碳碳单键，可由羧酸双酯经狄克曼缩合，再水解脱羧得环酮，例如赛庚啶中间体。第53页/共62页23 二月 202354(8)(8)带有一个双键的六圆环，在双键二侧的二个和碳间的碳碳键。双烯组分与烯烃通过Diels-AlderDiels-Alder反应得到含有双键的六圆环，例如安克痉中间体。第54页/共62页23 二月 202355又如止血药氨甲环酸（凝血酸，Tranexamic acidTranexamic acid，I I）的合成以上仅举很少一部分例子，还有各种重排反应，芳以上仅举很少一部分例子，还有各种重排反应，芳香环上的取代反应。各种杂环的合成，通过熟悉各香环上的取代反应。各种杂环的合成，通过熟悉各类有机反应自己归纳。类有机反应自己归纳。第55页/共62页23 二月 202356第56页/共62页23 二月 202357第57页/共62页23 二月 202358第58页/共62页23 二月 202359第59页/共62页23 二月 202360第60页/共62页23 二月 2023611.请用倒推法设计出吗氯贝胺的合成路线2.试用倒推法设计盐酸洛美利嗪的工艺路线第61页/共62页23二月202362感谢您的观看！第62页/共62页