药理学总论11学习.pptx

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1、药理学任务为临床合理用药提供依据药与毒物，药物滥用，药原性疾病。药品开发及基础研究与其他生命科学的研究相互促进。药理学的研究方法实验药理学方法实验治疗学方法临床药理学方法第1页/共60页药物学与药理学的发展简史传统本草学阶段最早的一部药物学著作是神农本草经。公元1世纪前后著成的，书中记载了动物、植物、矿物药365种，其中有不少药物沿用至今，如大黄导泻、麻黄治喘等。唐代新修本草是我国第一部由政府颁发的药典，全书共收载药物884种。明代李时珍著的本草纲目是世界闻名的一部药物学巨著。全书52卷，约190万字，共收载药物1892种，已译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等7种文字近代药理学阶段1803年德

2、国药剂师F.W.Serturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡。现代药理学阶段1940年英国H.W.Florey提取出了青霉素。第2页/共60页第二章 药物效应动力学药物的基本作用药物作用与药理效应：基本作用：调节靶器官功能：兴奋（excitation）：机体功能活动增强或提高抑制（inhibition）：机体的功能活动减弱或降低作用方式：直接和间接；局部作用和吸收作用特异性（specificty）和选择性（selectivity）特异性：化学反应的专一性，选择性：药理效应的专一性。第3页/共60页药物作用的结果（两重性）治疗作用（therapeutic effect）：指符合用药

3、目的，达到防治疾病的作用。对因治疗（etiological）消除原发病因，又叫治本。对症治疗（symtomatic）改善疾病病症，又叫治标。遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则。第4页/共60页不良反应（adverse reaction）：指凡不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应。1）副作用（side effect）：药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。产生的原因与药物的选择性不高或作用范围广泛有关。问：副作用可否预知？能否避免？第5页/共60页毒性反应（toxic reaction):指用药剂量不当（过大、时间过长）或机体对药物敏感性过高产生的对机体有明显损害性反应。

4、急性毒性反应：用药剂量过大而迅速发生危及生命的严重反应。慢性毒性反应：长期用药在体内蓄积逐渐发生的毒性反应。特殊毒性反应：三致反应（致突变、致癌、致畸）减少毒性反应的发生应严格掌握药物的剂量、用法及疗程。第6页/共60页后遗效应（residual effect，or after effect）停药反应（withdrawal reaction）变态反应（allergic reaction）特点：免疫反应 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效致敏物：药物 代谢产物 杂质问：怎样减少变态反应发生？第7页/共60页特异质反应（idiosyncrasy）耐受性（tolerance）连续用药后

5、机体对药物的敏感性性降低，必须增加药物剂量方可保持原有药物效应，称为耐受性耐药性（drug resistance）反复用药后导致病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低。依赖性（dependence)和药物滥用精神依赖性（psychic dependence)称心理依赖性。（难以克制的“觅药行为”）躯体依赖性（physical dependence)称生理依赖性，也称成瘾性。（戒断症状（戒断综合征）药物滥用第8页/共60页药物的量-效关系药物的量效关系 指一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。剂量的概念无效量（1）最小有效量（2）有效量（3）治疗量或常用量（4）极量（5）最小中毒量（6）和中毒

6、量（7）最小致死量（8）和致死量（9）药物剂量与作用强度之间的关系1 2安全范围4367895效效效效应应应应浓度浓度浓度浓度第9页/共60页量反应和质反应量反应量效关系：图形特点 注意50%最大反应效应点。第10页/共60页质反应量效关系：全或无图形特点 累加量效曲线 第11页/共60页量-效关系药效学参数效能（efficacy）效价强度（potency）第12页/共60页安全性评价指标治疗指数（Therapeutic Index,TI）=LD50/ED50 安全范围 ED95 LD5之间的距离可靠安全指数=LD1/ED99 第13页/共60页药物的作用机制 理化性质参与或干扰细胞的代谢影响

7、酶的活性影响机体生理物质的合成、释放与转运影响离子通道影响核酸代谢影响免疫机制作用于受体第14页/共60页药物与受体大多数药物的作用机制与特定受体相关。受体（receptor）定义特点：立体特异性、高效性（灵敏性）、饱和性、多样性、可逆性、可调性。配体（ligand）内源性和外源性第15页/共60页药物与受体相互作用结合方式 通过分子间化学键与受体结合。v氢键、离子键、分子间引力易解离。v共价键结合牢固，不易解离。药物与受体结合产生效应的条件v亲和力（affinity）药物与受体结合的能力KD平衡解离常数（单位 mol/L）其值等于产生最大效应（Emax）一半时的药物浓度；KD越大,药物与受体

8、亲和力越小pD2=-KD亲和力指数 pD2越大,药物与受体亲和力越大v内在活性（intrinsic）或效应力（efficacy）药物结合后发挥效应的能力。第16页/共60页受体理论占领学说（occupation theory）该学说认为，受体只有于 药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数目成正比。两态模型学说（two model theory）A（激动剂）B（拮抗剂）R（受体静息态）R*（受体活化态）AR*AR*生理效应（激动）BR BR 无效应（拮抗）R（受体静息态）与R*（受体活化态）保持平衡并可相互转化。第17页/共60页与受体结合药物的分类激动药（agonist）既

9、有较强亲和力，又有较强的效应力。拮抗药（antagonist）既有较强亲和力，但缺乏效应力。竞争性拮抗药(competitive antagonist)结合可逆 拮抗参数pA2：非竞争性拮抗药(non-competitive antagonist)结合相对不可逆 部分激动剂（partial agonist）有较强亲和力，较弱效应力。第18页/共60页受体类型：G-蛋白偶联受体 门控离子通道型受体 有酪氨酸激酶受体 细胞内受体 细胞内信号转导第一信使-细胞外信使物质（多肽类激素、神经递质、细胞因子等）与膜表面受体结合 离子通透、酶活性改变。第二信使-第一信使作用于靶细胞后胞浆内产生的信息分子：将

10、信息增强、分化、整合后传给效应器效应。（cAMP、cGMP、肌醇磷脂、钙离子等）第19页/共60页受体调节(receptor regulation)受体增敏：受体数目增多、亲和力增大或效应力增强的现象。如长期使用拮抗药，体内受体数目增多、敏感性增强，反应性增强，是某些药物突然停药出现撤药反应或反跳现象的原因之一。受体脱敏：长期使用激动药，组织细胞对激动药敏感性和反应性降低的现象，也称向下调节。是药效降低，产生耐受性的原因之一。第20页/共60页 D+R DR E RT=R+DR 代入 DRDR DRDRKKD D=DRDRDD（RRT T-DR-DR）KKD D=第21页/共60页D=0 E=

11、0D KD E=EmaxE=1/2Emax时 KD=D E E=DRDR=DDE EmaxmaxRRT T KKD D+D+DDRDR=50%=50%RRT T 第22页/共60页竞争性拮抗E激动药激动药竞争性拮抗药竞争性拮抗药+激动药激动药LogC激动药激动药激动药激动药Emax Emax 不变不变不变不变激动药量效曲线右移激动药量效曲线右移激动药量效曲线右移激动药量效曲线右移（亲和力下降、内在活性不变）（亲和力下降、内在活性不变）（亲和力下降、内在活性不变）（亲和力下降、内在活性不变）评价参数评价参数评价参数评价参数：pA2pA2第23页/共60页非竞争性拮抗药E激动药激动药非竞争性拮抗非

12、竞争性拮抗药药+激动药激动药LogCEmax Emax 下降下降下降下降曲线右移曲线右移曲线右移曲线右移（亲和力、内在活性下降）（亲和力、内在活性下降）（亲和力、内在活性下降）（亲和力、内在活性下降）第24页/共60页第三章 药物代谢动力学第一节 药物的跨膜转运（Transport）被动转运（Passive transport）滤过：简单扩散：（脂溶扩散）绝大多数药物的转运方式 载体转运主动转运（Active transport）易化扩散：第25页/共60页被动转运特点：顺差（转运速度与浓度差成正比）、不耗能、无饱和性和竞争性。影响因素：药物方面（分子大小、脂溶性、极性）转运环境方面（转运面积

13、、血流、pH）；pH和pKa对药物转运影响弱酸：pH-pKa=log（A-/HA）弱碱：pKa-pH=log（BH+/B）总结1：呈分子状态易转运。总结2：酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。常见类型：简单扩散（simple diffusion）第26页/共60页载体转运主动转运（Active transport）特点：少数药物或部位低高，耗能，需载体，有饱和性和竞争抑制。易化扩散：高低，不耗能，需载体，有饱和性和竞争抑制。第27页/共60页第二节 药物的体内过程吸收（absorption）1.定义2.影响因素：1）影响转运的上述因素；2）给药途径；3）制剂3.评价参数：1）首过消除（first

14、pass elimination）；第28页/共60页2）生物利用度（bioavailability）：定义：药物从给药部位进入血循环的量和速度。表示法：F=（A/D）100%；F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）100%绝对生物利用度；F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC）100%相对生物利用度；3）达峰时间（tmax）和达峰浓度（Cmax）第29页/共60页分布（Distribution）定义：药物从血循到达机体各个部位和组织的过程。影响因素：影响转运的上述因素；组织器官血流量和组织亲和力药物首先进入血流量大、亲和力高的组织，然后再分布。血浆蛋白结合：主：白蛋白；结果：暂时

15、失活，储库作用，药物间相互作用。；特殊屏障：主：血脑屏障（blood brain barrier）；评价参数：表观分布容积（Vd）=A/C0第30页/共60页代谢（Biotransformation）定义转化场所：肝主要步骤：I型：氧化、还原、水解 II型：结合 生物转化解毒或灭活主要酶：细胞色素P450单氧化酶系 特点：专一性低，活性有限，个体差异大，可被诱导和抑制。常见诱导剂：苯巴比妥、苯妥因、利福平、乙醇常见抑制剂：氯霉素、异烟肼、西米替丁 第31页/共60页排泄（Excretion）定义：原形或代谢产物排出体外器官：肾、肝胆、肺、乳汁、皮肤等肾排泄：影响因素：肾小球滤过、肾小管重吸、肾

16、小管分泌重吸收规律：遵循一般吸收规律药物主动分泌：泌酸和泌碱通道 青霉素与丙磺舒其他途径：胆道、乳汁.第32页/共60页血药浓度变化的时间过程时-量关系体内药量随时间变化的过程。峰值浓度（peak concentration，Cmax）达峰时间（peak time，Tmax）药-时曲线和曲线下面积（area under the curve，AUC）0204060801001200246810Time(min)Plasma aspirin concentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服第33页/共60页药物消除动力学瞬时血药浓度衰减规律：dC/dt

17、=-k.Cn，k=ke消除方式：一级消除动力学（first-order kinetics）dC/dt=-k.C1=-k.C;Ct=C0-k.t/2.303 T1/2=0.693/k特点：恒比消除、Ct与t呈直线、大多数药物在机体消除能力内、半衰期（T1/2）恒定 见图第34页/共60页血血药药浓浓度度C0213t40t0血血药药浓浓度度logCke斜率斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线一级动力学消除的时量曲线第35页/共60页零级动力学（zero order kinetics）dC/dt=-k.C0=-k，Ct=C0-K.t特点：恒量消除半衰期不定血药浓度与时间呈直线关系。少数药物在超过

18、机体消除能力的消除方式血血药药浓浓度度C0213t40t血血药药浓浓度度logC0零级动力学消除零级动力学消除 时量曲线时量曲线第36页/共60页药动学基本参数半衰期（half-life,t1/2）血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。意义：确定给药间隔时间；预测达到稳态血药浓度的时间；（5个t1/2）预测药物基本消除时间；（5个t1/2）可用于计算血药浓度、作用维持时间、给药量。第37页/共60页定义：药物到达全身血循环内的相对量和速度定义：药物到达全身血循环内的相对量和速度2.吸收速度：吸收速度：比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外

19、AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%生物利用（生物利用（Bioavailability）1.吸收相对量吸收相对量l 相对生物利用度相对生物利用度：第38页/共60页意义：评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标。绝对生物利用度可评价同一药物不同途径给药的吸收程度。相对生物利用度可评价药物不同剂型对吸收率的影响。生物利用度还反映药物吸收速度对药效的影响。第39页/共60页表观分布容积（Volume of distribution）是假定药物均匀分布于机体所需要的理论容积。意义：反映药物在组织中分布的范围、结合

20、程度的高低。推测药物分布范围。推测药物排泄速度。推算体内药物总量、血药浓度、达到稳态血药浓度时所需药物剂量Vd=A(体内药物总量，体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，血浆药物浓度，mg/L)第40页/共60页消除率（Clearance，CL）单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式：CL=Vdke=A/AUC第41页/共60页药物剂量的设计多次给药和稳态血药浓度（Css）稳态血药浓度意义与半衰期的关系（按一级消除动力学的规律）1）恒速静脉给药：约5个t1/2达Css，RE=RA，无C

21、min、Cmax 将静滴速率提高1.44倍，在第1个t1/2内，可快速达Css，2）间隔1个半衰期定量给药：约经5个t1/2达Css，有Cmin和Cmax波动。首剂加倍，快速达Css。第42页/共60页意义：调整给药剂量的依据：计算负荷量、维持量；维持量:Dm/t=CL Css/F负荷量:DL=Css Vd/F制定理想的给药方案依据注意：稳态浓度的高低与给药总量成正比稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比达到稳态浓度的时间与成t1/2正比 第43页/共60页药动学模型一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血

22、液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室第44页/共60页影响药物作用的因素药物方面的因素药物剂量药物剂型和制剂影响：溶解度、化学稳定性、药物化学组成缓释剂、控释剂 优点：延长作用时间，减少给药次数；保持较稳定的血药浓度。给药途径药效快慢：静脉注射吸入肌内注射皮下注射口服贴皮 第45页/共60页药物相互作用体外相互作用体内相互作用药效学的相互作用药动学的相互作用机体方面的因素年龄小孩发育不完善，老人功能减退，药物用量应有所不同。（根据年龄计算；根据体重计算；根据表面积计算。）性别 遗传因素 个体差异（过敏、耐受）病理状态 心

23、理因素第46页/共60页环境因素吸烟饮酒其他外源性物质时间节律因素第47页/共60页合理用药原则有效安全方便经济中西医结合第48页/共60页安慰剂效应 第49页/共60页稳态血药浓度第50页/共60页第51页/共60页第52页/共60页 药物作用是指药物与机体组织细胞间的 初始作用。药理效应是药物引起机体生理、生化功能或形态的变化,是药物作用的结果。例例 如：如：阿托品阿托品阻断阻断M MR R胃肠胃肠平滑肌松弛（解痉止痛）平滑肌松弛（解痉止痛）去甲肾上腺素去甲肾上腺素兴奋兴奋a aR R血管收缩及血压升高血管收缩及血压升高药物作用（药物作用（actionaction）效应（效应（effecteffect）药理作用药理作用第53页/共60页G 蛋白耦联受体 第54页/共60页门控离子通道型受体（离子通道型受体)第55页/共60页酪氨酸激酶受体 第56页/共60页细胞内受体 第57页/共60页药物分子的跨膜转运：药物分子的跨膜转运：简单扩散简单扩散载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化扩散易化扩散滤过滤过第58页/共60页简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散第59页/共60页感谢您的观看！第60页/共60页