生物化学课件-第八章-核苷酸代谢word版本.ppt

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1、生物化学课件-第八章-核苷酸代谢l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物（活化中间代谢物（SAM、PAPS）一、核苷酸的生物功能一、核苷酸的生物功能尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP二、体内存在形式及分布二、体内存在形式及分布（一）细胞内以（一）细胞内以5-NTP形式存在形式存在（二）（二）NTP浓度高于浓度高于dNTP（三）不同组织细胞中各种核苷酸种类分布差异较大（三）不同组织细胞中各种核苷酸种类分布差异较大三、体内核苷酸来源三、体内核苷酸来源自身合成（自身

2、合成（主要途径主要途径）食物摄入（食物摄入（次要途径次要途径）食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphosphate(dATP)第一节第一节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢Metabolism of Purine Nucleotides主要内容主要内容一、嘌呤核苷酸的合成一

3、、嘌呤核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成三、核苷酸的抗代谢物三、核苷酸的抗代谢物四、脱氧核糖核苷酸的生成四、脱氧核糖核苷酸的生成l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(De novo synthesis pathway)(De novo synthesis pathway)l补救合成途径补救合成途径(Salvage synthesis pathway)(Salvage synthesis pathway)嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸

4、酸、一一碳碳单单位位及及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经经过过一一系系列列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝肝是是体体内内从从头头合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的主主要要器器官官，其其次次是是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此合成途径。则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.定义定义2.合成部位合成部位甘氨右中站甘氨右中站谷氮坐两边谷氮坐两边左上天冬氨左上天冬氨头顶二氧碳头顶二氧碳二八俩叶酸二八俩叶酸嘌呤环中原子来源嘌呤环中原子来源123.3.从头合成过程从头合成过程（1 1 ）IM

5、P IMP的合成的合成（2 2 ）AMP AMP和和GMPGMP的生成的生成（3 3 ）ATPATP和和GTPGTP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下氨酸的逐步参与下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸（限速）（限速）酰胺转移酶酰胺转移酶嘌呤核苷酸合成的引物（1）IMP的合成过程的合成过程 磷酸核糖酰胺转移酶磷酸核糖酰胺转移酶

6、GAR合成酶合成酶 转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶 AIR合合成成酶酶IMPIMP生成总反应过程生成总反应过程腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（2）AMP和和GMP的生成（分支路径）的生成（分支路径）腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸延胡索酸延胡索酸黄苷酸黄苷酸次黄苷酸次黄苷酸AMPADPATPADPATP腺苷激酶腺苷激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶鸟苷激酶ADPATP激酶激酶（3）ATP和和GTP的生成的生成 嘌呤核苷酸是在嘌呤核苷酸是在磷酸核糖磷酸核糖分子上分子上逐步

7、合成逐步合成的。的。IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键，个高能磷酸键，AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。lIMP是是AMP和和GMP的共同前体。的共同前体。4.4.嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点5.5.从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节、交叉调节和变构调节反馈调节、交叉调节和变构调节谷

8、氨酰胺转移酶（限速）谷氨酰胺转移酶（限速）嘌呤核苷酸的相互转变嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3 利利用用体体内内游游离离的的嘌嘌呤呤或或嘌嘌呤呤核核苷苷，经经过过简简单单的的反反应应，合合成成嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的过过程程，称称为为补救合成（或补救合成（或重新利用重新利用）途径。）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径1.1.定义定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(Adenine phosphoribosy

9、l transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(Adenosine kinase)2.2.参与补救合成的酶参与补救合成的酶3.3.合成过程合成过程腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP4.4.补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基

10、酸的消耗。补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。二、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢l从头合成途径从头合成途径(D(De novo synthesis pathway)l补救合成途径补救合成途径(S(Salvage synthesis pathway)l嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是主要是肝细胞胞液。肝细胞胞液。嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成是是指指利利用用磷磷酸酸核核糖糖、氨氨基基酸酸、一一碳碳单单位位及

11、及二二氧氧化化碳碳等等简简单单物物质质为为原原料料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。1.1.定义定义2.2.合成部位合成部位3.3.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸4.4.合成过程合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸基础理论与临床基础理论与临床-遗传性乳清酸尿症遗传性乳清酸尿症 遗遗传传性性乳乳清清酸酸尿尿症症的的发发生生源源于于嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸从从头头

12、合合成成过过程程的的错错误误，这这种种遗遗传传性性疾疾病病的的临临床床症症状状表表现现为为严严重重的的贫贫血血，生生长长迟迟缓缓以以及及乳乳清清酸酸的的大大量量排排除除。乳乳清清酸酸尿尿症症的的分分子子生生物物学学机机制制是是一一种种双双功功能能蛋蛋白白UMPUMP合合成成酶酶活活性性（乳乳清清酸酸盐盐磷磷酸酸核核糖糖基基转转化化酶酶或乳清酸核苷脱羧酶）中的某一项或全部有缺陷。或乳清酸核苷脱羧酶）中的某一项或全部有缺陷。给给予予患患者者口口服服尿尿嘧嘧啶啶不不仅仅可可以以逆逆转转血血液液方方面面的的问问题题，而而且且可可以以减减少少乳乳清清酸酸的的合合成成。尿尿嘧嘧啶啶进进入入细细胞胞后后，在

13、在尿尿嘧嘧啶啶转转化化酶酶的的作作用用下下转转化化成成UMPUMP，接接着着转转化化成成UDPUDP和和UTPUTP。外外源源性性的的尿尿嘧嘧啶啶合合成成UTPUTP后后反反过过来来抑抑制制磷磷酸酸铵铵甲甲酰酰合合成成酶酶II II的的活活性性，该该酶酶是是嘧嘧啶啶从从头头合合成成通通路路中中的的重重要要调调节节酶酶，因因此此，依依赖赖这这条条从从头头合合成成通通路的乳清酸的合成会明显减少到正常水平。路的乳清酸的合成会明显减少到正常水平。（2）胞嘧啶核苷酸的合成）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰

14、胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi（3）dTMP的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP脱氧核苷酸的形成脱氧核苷酸的形成5,-二磷酸核糖核酸还原酶硫氧还蛋白或谷氧还蛋白硫氧还蛋白或谷氧还蛋白1.1.核苷酸还原酶核苷酸还原酶 2.5-2.5-二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶3.3.脱氧胞苷酸脱氨酶脱氧胞苷酸脱氨酶 4.4.胸腺嘧啶核苷酸合酶胸腺嘧啶核苷酸合酶5.DNA5.DNA聚合酶聚合酶 DNA5.5.从头

15、合成的调节从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿尿(胞胞)嘧啶核苷嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP(CMP)+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP第二节第二节核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nu

16、cleotides一、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖人类嘌呤碱人类嘌呤碱的最终代谢产物的最终代谢产物黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶次黄嘌呤次黄嘌呤次黄苷次黄苷核苷酶核苷酶核酸酶核酸酶腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶基础理论与临床基础理论与临床-高尿酸血症与痛风高尿酸血症与痛风人类嘌呤代谢积累过多尿酸。人类嘌呤代谢积累过多尿酸。尿尿酸酸在在液液体体介介质质中中的的溶溶解解度度较较低低，导导致致血血液液和和尿尿 液液中中尿尿酸酸升高为特征的临床疾病。升高为特征

17、的临床疾病。尿酸钠易溶，沉积在关节之中，引起尿酸钠易溶，沉积在关节之中，引起痛风痛风。痛痛风风发发病病原原因因：PRPPPRPP合合酶酶活活性性增增加加；次次黄黄嘌嘌呤呤-鸟鸟嘌嘌呤呤磷磷酸酸化化核苷转移酶（核苷转移酶（HGPRTaseHGPRTase）活性降低；葡萄糖）活性降低；葡萄糖-6-6-磷酸缺乏。磷酸缺乏。治疗方案：治疗方案：别嘌呤醇别嘌呤醇痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇基础理论与临床基础理论与临床-自毁容貌症自毁容貌症自自毁毁容容貌貌综综合合症症（Lesch-Nyhan

18、 syndrome）：生生长长发发育育迟迟缓缓，强强迫迫性性痉痉挛挛，舞舞蹈蹈样样手手足足徐徐动动，自自咬咬嘴嘴唇唇、手手指指致致残残，智力低下。智力低下。病病因因：次次黄黄嘌嘌呤呤鸟鸟嘌嘌呤呤转转磷磷酸酸核核糖糖基基酶酶(HPRTHPRT)缺缺乏乏而而产产生生的的嘌嘌呤呤代代谢谢病病。HPRTHPRT部部分分缺缺乏乏,以以尿尿酸酸过过多多和和严严重重的的痛痛风风为为特特征征；HPRT“HPRT“完完全全缺缺乏乏”,表表现现为为高高尿尿酸酸血血症症和和莱莱施施-奈奈恩恩综综合合症。症。自自我我咬咬伤伤是是咬咬自自己己的的手手指指、嘴嘴唇唇、颊颊部部的的一一种种怪怪癖癖，可可作作本本症症的的一一

19、种种重重要要特特征征。对对于于诊诊断断原原因因不不明明的的脑脑源源性性麻麻痹痹的的男男性性病病例例中中，在在怀怀疑疑为为本本症症时时，测测定定其其尿尿中中和和血血中中的的尿尿酸酸是是必必要要的。患血高尿酸症，结果容易出现肾结石和膀胱结石。的。患血高尿酸症，结果容易出现肾结石和膀胱结石。二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸

20、单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生1.1.嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的抗代谢物的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等三、核苷酸的抗代谢物三、核苷酸的抗代谢物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-巯基嘌呤巯基嘌呤

21、的结构的结构6-巯基嘌呤巯基嘌呤5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶阿糖胞苷阿糖胞苷叶酸叶酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤叶酸叶酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤谷氨酰胺类似物谷氨酰胺类似物重氮氧代正亮氨酸重氮氧代正亮氨酸重氮丝氨酸重氮丝氨酸甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A

22、）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX2.2.嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)某些改变了核糖结构的核苷类似物某些改变了核糖结构的核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸嘌呤和嘧啶类似物作为抗病毒药物阿昔洛韦阿昔洛韦3-3-叠氮基叠氮基-3-3-脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷DNADNA聚合酶是聚合酶是其选择性作用靶点其选择性作用靶点此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢