药物不良反应的概念分类因素教学内容.ppt

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1、药物不良反应的概念分类因素 .我我国国不不合合理理用用药药者者约约占占到到患患者者总总数数的的11%11%至至26%26%。在在我我国国每每年年住住院院的的50005000多多人人次次中中与与药药物物不不良良反反应应有有关关的的可可达达250250多多万万人人次次，每每年年死死于于药药物物不不良良反反应应的的近近2020万人万人。药物不良反应并未引起人们足够重视。药物不良反应并未引起人们足够重视。.来自国家来自国家ADRADR中心的数据中心的数据 20052005年年上上半半年年收收到到ADRADR报报告告3.63.6万万份份，其其中中严严重重比比例例占占4.6%4.6%。20072007年年

2、、20082008年年收收到到ADRADR报报告告已已超过超过5050万万份。到份。到20112011年已达年已达6060万份万份一、药物不良反应概念一、药物不良反应概念 凡是用药后产生的跟用药目的无关的，给病凡是用药后产生的跟用药目的无关的，给病人带来不适和痛苦的反应统称为不良反应。主要人带来不适和痛苦的反应统称为不良反应。主要包括副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、包括副作用、毒性反应、变态反应、继发反应、特异质反应、及特异质反应、及“三致三致”(”(致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变)。.后两者均强调了用药剂量及用药方法的正常性排除了有后两者均强调了用药剂量及用药方法的正常性排除了有

3、意的或意外过量用药及用药不当引起的反应。意的或意外过量用药及用药不当引起的反应。.药品不良事件药品不良事件(ADE)ADE)药物治疗过程中出现的不良临床事件。药物治疗过程中出现的不良临床事件。它不一定与该药有因果关系。不良反应是指因果关系确定它不一定与该药有因果关系。不良反应是指因果关系确定反应。反应。.ADRADR的特性的特性 特异性：因药而异，因人而异特异性：因药而异，因人而异 滞后性：上市前临床试验研究受限滞后性：上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种病人数、年龄、病种病情、时间等情、时间等)可塑性：国家、社会有关单位，包括舆论界和新闻媒体可塑性：国家、社会有关单位，包括舆论界和新闻媒

4、体有组织、有计划的进行监管和宣传教育，可使有组织、有计划的进行监管和宣传教育，可使ADRADR减少到减少到最低限度。最低限度。药品不良反应的定义药品不良反应的定义 合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出下出现的与用药目的无关的现的与用药目的无关的有害反有害反应应。简称简称ADR（Adversdrugreactions)扑尔敏扑尔敏嗜睡、困倦、乏力嗜睡、困倦、乏力阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长

5、期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症新的新的;药品说明书上没有的药品说明书上没有的严重的严重的：1.1.引起死亡；引起死亡；2.2.致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；3.3.对生命有危险并能够导致人体不能承受的对生命有危险并能够导致人体不能承受的或显著的伤残；或显著的伤残；4.4.对器官的功能产生永久损伤；对器官的功能产生永久损伤；5.5.导致住院时间延长，可能有生命危险，需导致住院时间延长，可能有生命危险，需要中断使用该药物，对不良反应需要特殊处理。要中断使用该药物，对不良反

6、应需要特殊处理。一般的：一般的：轻微的轻微的 A A 药品不良事件（药品不良事件（Adverse Drug Event，ADE）药物治疗期间所发生的任何不利的医学事药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件，但该事件并非一定与用药有件，但该事件并非一定与用药有因果因果关系。关系。从该定义看，药品不良事件的范围包含了从该定义看，药品不良事件的范围包含了药品不良反应，本着可疑即报的原则，对有重药品不良反应，本着可疑即报的原则，对有重要意义的要意义的ADEADE也要进行监测。也要进行监测。B B 群体不良反应群体不良反应/事件事件 在在同一地区，同一时间段内，使用同一种同一地区，同一时间段内，使用同一种

7、药品药品对健康人群或特定人群进行预防、诊断、对健康人群或特定人群进行预防、诊断、治疗过程中出现的治疗过程中出现的多人药品不良反应的事件多人药品不良反应的事件。C 信号（信号（signal）一种来源于报告的药品和不良事件可能一种来源于报告的药品和不良事件可能存在因果关系的信息，这种关系是未知的存在因果关系的信息，这种关系是未知的或者以前文献中未完全提及的。或者以前文献中未完全提及的。通常形成信号需要通常形成信号需要1个以上的报告，并个以上的报告，并要依赖于事件的严重程度和信息的质量。要依赖于事件的严重程度和信息的质量。nD 药源性疾病（药源性疾病（Drug Induced Diseases，DI

8、D）在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的与用药有关的人体功能异常或组织损伤所引起的临床症状。临床症状。与与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还正常用法和用量，还包括过量、误用药物包括过量、误用药物等用药等用药差错所造成损害。差错所造成损害。F F 用药差错用药差错 有相当一部分药品不良反应是由于用药不当或有相当一部分药品不良反应是由于用药不当或人为失误造成的，因此是可预防的。其中主要包人为失误造成的，因此是可预防的。其中主要包括：括：误诊；误诊；处方药物不对

9、，或者药物适当但剂量不对处方药物不对，或者药物适当但剂量不对 病人有未发现的疾病、遗传因素或过敏症可病人有未发现的疾病、遗传因素或过敏症可造成对药物的不良反应；造成对药物的不良反应；自我药疗；自我药疗；不遵守规定的药物疗程；不遵守规定的药物疗程；病人服用多种不同药物（多重用药），可造病人服用多种不同药物（多重用药），可造成相互作用。成相互作用。二、二、药品不良反应药品不良反应主要临床表现主要临床表现与与分类分类 （一）（一）药品不良反应药品不良反应主要临床表现主要临床表现 副作用副作用 (side effect）毒性作用毒性作用 （toxic effect）后遗效应后遗效应 （residual

10、 effect）变态反应变态反应 （allergic reaction）继发反应继发反应 特异质反应（特异质反应（idiosyncratic reaction）过度反应过度反应 首剂效应首剂效应 停药综合征停药综合征 药物依赖性药物依赖性（drug dependence）致癌、致突变、致畸作用致癌、致突变、致畸作用1、副作用(side effect）n一种药物可能具有多种生理活性一种药物可能具有多种生理活性。这些生理活。这些生理活性可能同为治疗作用，也可能只有性可能同为治疗作用，也可能只有其中一种为其中一种为治疗作用治疗作用。此时的。此时的其他作用可视为副作用其他作用可视为副作用。n如抗敏药物

11、引起的嗜睡，降糖药引起的低血糖，如抗敏药物引起的嗜睡，降糖药引起的低血糖，降压药引起的血压过低等等。降压药引起的血压过低等等。中药一样具有毒副作用。如七叶一枝花、了中药一样具有毒副作用。如七叶一枝花、了哥王、川乌、木通、巴豆、艾叶等中药不仅有哥王、川乌、木通、巴豆、艾叶等中药不仅有副作用，还具有较强的毒性。副作用，还具有较强的毒性。2、毒性反应（toxic effect）n指药物引起的指药物引起的生理变化、机能、结构异常生理变化、机能、结构异常或或病病理改变理改变，通常发生在，通常发生在超过规定使用剂量超过规定使用剂量或或长期长期使用使用的情况下。的情况下。n药理作用较强，药理作用较强，治疗剂

12、量治疗剂量与与中毒剂量中毒剂量比较接近比较接近的药物容易的药物容易引起毒性反应引起毒性反应。n另外，另外，肝肾功能不全者、老人、儿童易发生毒肝肾功能不全者、老人、儿童易发生毒性反应性反应。n毒性反应可分为毒性反应可分为急性毒性急性毒性和和慢性毒性慢性毒性。前者一。前者一般由机体一次摄入药物剂量过大引起，后者则般由机体一次摄入药物剂量过大引起，后者则由于机体长期用药或由于肝肾功能不全造成药由于机体长期用药或由于肝肾功能不全造成药物在体内蓄积。物在体内蓄积。n急性毒性多在一次大剂量用药后发生，具有急性毒性多在一次大剂量用药后发生，具有突发性，容易识别。慢性毒性多在用药较长突发性，容易识别。慢性毒性

13、多在用药较长的一段时间后发现，具有隐匿性，不易识别。的一段时间后发现，具有隐匿性，不易识别。n据临床观察，由于个体差异，有些人有毒性据临床观察，由于个体差异，有些人有毒性反应出现时，其机体不一定达到中毒浓度，反应出现时，其机体不一定达到中毒浓度，当机体使用了中毒剂量时可能并不出现毒性当机体使用了中毒剂量时可能并不出现毒性反应。反应。3、后遗效应（residual effect）n血药浓度血药浓度已已降至最低有效浓度以下降至最低有效浓度以下时时残存残存的生物效应的生物效应，也称后效应或后遗作用。，也称后效应或后遗作用。n由于个体差异，发生在个别人身上的后遗由于个体差异，发生在个别人身上的后遗效应

14、有可能是严重的毒性反应，也可能是效应有可能是严重的毒性反应，也可能是一些轻微的不适。一些轻微的不适。n如一次给予氨基苷类药所导的如一次给予氨基苷类药所导的耳聋耳聋，一次，一次给予安眠药引起的给予安眠药引起的宿醉宿醉现象。现象。4、变态反应（allergic reaction）n俗称俗称过敏反应过敏反应，是一种对机体能造成伤害的，是一种对机体能造成伤害的非非正常的免疫反应正常的免疫反应，即，即变态反应变态反应。n变态反应为最常见的变态反应为最常见的ADRADR之一，能造成机体各个之一，能造成机体各个系统的伤害，通常以系统的伤害，通常以皮肤反应易见和多见皮肤反应易见和多见，而，而其它系统和部位的反

15、应具有隐匿性不易识别。其它系统和部位的反应具有隐匿性不易识别。如变态反应引起的肾小球肾炎、血尿、药源性如变态反应引起的肾小球肾炎、血尿、药源性红斑狼疮、内脏出血等。红斑狼疮、内脏出血等。n变态反应一般与药物剂量大小无明显关系，与变态反应一般与药物剂量大小无明显关系，与药理作用无关，发生率高，药理作用无关，发生率高，难以预测难以预测。5、继发反应n继发反应并非药物的直接作用，而是继发反应并非药物的直接作用，而是药物作用药物作用所诱发的连锁反应。所诱发的连锁反应。n广谱抗生素引起的正常菌体失调导致二重感染，广谱抗生素引起的正常菌体失调导致二重感染，伪膜性肠炎；伪膜性肠炎；n抗肿瘤药物引起的机体免疫

16、功能低下诱发的二抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下诱发的二重感染。重感染。6、特异质反应（idiosyncratic reaction）n又称特应性反应。指又称特应性反应。指少数人少数人用药后出现用药后出现的与药理作用完全无关的特殊反应。的与药理作用完全无关的特殊反应。n这一部分人被称为这一部分人被称为特异体质者特异体质者。虽然这。虽然这类反应也可称为类反应也可称为个体差异个体差异，但与一般个，但与一般个体差异不同的是，普通人群的个体差异体差异不同的是，普通人群的个体差异主要表现在对药物的反应是量的差异，主要表现在对药物的反应是量的差异，而特异体质者表现为而特异体质者表现为对药物的反应存在对药物

17、的反应存在质的差异。质的差异。n如具有酶缺陷者、遗传缺陷者、受体缺如具有酶缺陷者、遗传缺陷者、受体缺陷者、药物代谢多态型等。陷者、药物代谢多态型等。7、过度作用n使用推荐剂量时出现的使用推荐剂量时出现的过强的治疗效应过强的治疗效应称之为称之为过度作用。过度作用。n过度作用一般发生在对药物具有过度作用一般发生在对药物具有过度敏感的个过度敏感的个体体。n8 8、首剂效应、首剂效应n药物首次参与体内药物首次参与体内处置，处置，机体对药物的不耐受机体对药物的不耐受性性。这种不耐受性可能表现为药物的过度作用，。这种不耐受性可能表现为药物的过度作用，也可能与药理作用无关。也可能与药理作用无关。n首剂效应与

18、过度作用类似但又有不同。首剂效首剂效应与过度作用类似但又有不同。首剂效应发生在用药的最初阶段，为一过性，机体会应发生在用药的最初阶段，为一过性，机体会渐渐适应。渐渐适应。9、撤药反应（撤药综合症）n因长时间使用某药物、药物参与了集体的代谢因长时间使用某药物、药物参与了集体的代谢调节，改使机体对药物的作用已经适应或形成调节，改使机体对药物的作用已经适应或形成依赖，依赖，一旦撤药或停药，机体会处于不适状态一旦撤药或停药，机体会处于不适状态。此时，原有症状反跳。此时，原有症状反跳。n撤药反应不是药物的直接作用。对于使用参与撤药反应不是药物的直接作用。对于使用参与机体调节、代谢、补给不足的药物，如抗高

19、血机体调节、代谢、补给不足的药物，如抗高血压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药物压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药物等，尤其要注意。等，尤其要注意。10、药物依赖性（drug dependence）n药物依赖可分为药物依赖可分为精神依赖精神依赖(心理依赖性心理依赖性)和和身体身体依赖依赖。n药物与机体相互作用造成的一种药物与机体相互作用造成的一种精神状态精神状态和和躯躯体状态体状态。n机体因反复用某种药产生的某种特定感受，如机体因反复用某种药产生的某种特定感受，如舒适感和满足感。舒适感和满足感。n为保持获得这种感受而追求连续用药的心理和为保持获得这种感受而追求连续用药的心理和行为。行为。

20、n其主要表现是为获得某药物的强迫行为和一系其主要表现是为获得某药物的强迫行为和一系列精神和生理反应。列精神和生理反应。n同一个人即可产生同一个人即可产生精神依赖精神依赖又可产生又可产生身体依赖身体依赖，此为交叉依赖。此为交叉依赖。n也可只有精神依赖而无身体依赖。也可只有精神依赖而无身体依赖。n身体依赖性身体依赖性也称也称生理依赖性生理依赖性。停药后有戒断症。停药后有戒断症状出现，身体出现一系列不适状出现，身体出现一系列不适。n具有成瘾性的药物容易产生依赖性，如麻醉性具有成瘾性的药物容易产生依赖性，如麻醉性镇痛药和部分精神药物。镇痛药和部分精神药物。11、致癌n因药物引起的癌症或诱发的癌症称为药

21、物的致癌因药物引起的癌症或诱发的癌症称为药物的致癌作用。作用。n药物是化学物质中致癌性最强的一类。药物是化学物质中致癌性最强的一类。n癌症的潜伏期少则数月，多则数年，或发生在用癌症的潜伏期少则数月，多则数年，或发生在用药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只是发生后才知道。是发生后才知道。n1212、致畸、致突变、致畸、致突变n因药物引起的因药物引起的胎儿畸形胎儿畸形为药物的致畸作用。为药物的致畸作用。n其原因可能由于药物的直接作用或间接作用造其原因可能由于药物的直接作用或间接作用造成的成的基因突变基因突变、染色体缺失、断裂、异味或胚、染色体缺失、断

22、裂、异味或胚胎发育异常。胎发育异常。n致畸的药物很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病致畸的药物很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病类等。由于药物在临床试验阶段不允许做致畸类等。由于药物在临床试验阶段不允许做致畸试验，动物试验结果又不能完全反映人的真实试验，动物试验结果又不能完全反映人的真实情况，故药物对人类致畸实验的安全性目前尚情况，故药物对人类致畸实验的安全性目前尚无法获得。无法获得。二、二、ADRADR分类分类29药药品品不不良良反反应应A型B型C型不良反不良反应与药应与药理作用理作用的关系的关系常见常见(大于大于1%)1%)剂量相关剂量相关时间关系较明确时间关系较明确可重复性可重复性在上市前常可发现

23、在上市前常可发现如，感冒药如，感冒药-嗜睡嗜睡罕见罕见(1%)(1%)(1%)，死亡率低，死亡率低n可继续用药可继续用药（二）药品不良反应（二）药品不良反应分类分类 2 2、量效关系不密切型（量效关系不密切型（B B型反应）型反应）正常药理作用无关的正常药理作用无关的异常反应异常反应:病人敏感性增高，对药物反应发生病人敏感性增高，对药物反应发生质的改变质的改变，与遗传药理学变异或获得性药物变态反应有关。与遗传药理学变异或获得性药物变态反应有关。难以在首次用药时预见，只有在病人接触药物难以在首次用药时预见，只有在病人接触药物后才能发现后才能发现,立即停止并避免再用该药。立即停止并避免再用该药。如

24、特异质反应、药物变态反应，药后效应型如如特异质反应、药物变态反应，药后效应型如致癌性，免疫抑制、抗生育、致畸性、对乳汁致癌性，免疫抑制、抗生育、致畸性、对乳汁的影响等的影响等发生率发生率11，但死亡率高。，但死亡率高。（二）药品不良反应分类（二）药品不良反应分类n 3 3、迟现型（、迟现型（C C型反应）型反应）一般用药后很长一段时间后出现，一般用药后很长一段时间后出现，潜伏期潜伏期较长，较长，药品和药品不良反应之间没有明确的药品和药品不良反应之间没有明确的时间关系，又称为迟现性不良反应。时间关系，又称为迟现性不良反应。其特点是发生率高，用药史复杂，难以预测。其特点是发生率高，用药史复杂，难以

25、预测。有些与有些与癌症、致畸癌症、致畸有关，发生的机制大多不有关，发生的机制大多不清，有待进一步研究。清，有待进一步研究。n 4 药品相互作用引起的不良反应n4.14.1药剂学的相互作用药剂学的相互作用：n两种或两种以上注射液混合，可产生沉淀，有两种或两种以上注射液混合，可产生沉淀，有时沉淀不明显，难免发生事故。时沉淀不明显，难免发生事故。n例如：例如：氢化可的松注射液氢化可的松注射液用用50%50%乙醇作溶剂，乙醇作溶剂，当与其他注射液混合时，由于当与其他注射液混合时，由于乙醇稀释乙醇稀释，可析，可析出不易查觉的出不易查觉的沉淀沉淀，导致，导致ADRADR。nn4.2 4.2 药动学的相互作

26、用：药动学的相互作用：n1.1.影响吸收的相互作用：影响吸收的相互作用：n普鲁本辛普鲁本辛可降低胃排空速度，可降低胃排空速度，灭吐灵灭吐灵可加速胃可加速胃排空速度。当与排空速度。当与扑热息痛扑热息痛或或阿司匹林阿司匹林合用时，合用时，药物到达肠道时间因普鲁本辛而延缓，因灭吐药物到达肠道时间因普鲁本辛而延缓，因灭吐灵而加速，影响药物的吸收。灵而加速，影响药物的吸收。n2.2.竞争血浆蛋白结合的相互作用：竞争血浆蛋白结合的相互作用：n氟西汀与血浆蛋白结合力强，能取代已经与血氟西汀与血浆蛋白结合力强，能取代已经与血浆蛋白结合的洋地黄毒苷，两药同服，能导致浆蛋白结合的洋地黄毒苷，两药同服，能导致洋地黄

27、毒苷游离，血浆浓度增高，超出安全范洋地黄毒苷游离，血浆浓度增高，超出安全范围，引起药源性疾病。围，引起药源性疾病。nn4.3 4.3 药效学的相互作用：药效学的相互作用：n1.1.改变受体或组织敏感性改变受体或组织敏感性：n利尿药利尿药可使心脏对可使心脏对强心苷强心苷敏感性增强，合用时敏感性增强，合用时易出现心律失常。易出现心律失常。n2.2.影响受体以外部位：影响受体以外部位：n麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺等可加强等可加强催眠药催眠药的作用。的作用。n利尿药、麻醉药、中枢神经抑制药利尿药、麻醉药、中枢神经抑制药和和心得安心得安等等能加强能加强降压药降压药的疗效。的疗效

28、。5赋形剂、溶剂、稳定剂、染色剂、杂质、分解产物、污染物、异物因素n药物赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂：药物赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂：n胶囊中的胶囊中的色素色素常可引起固定性常可引起固定性药疹药疹。n用二甘醇为溶剂的液体制剂，曾数次酿成严用二甘醇为溶剂的液体制剂，曾数次酿成严重事故，如重事故，如19271927年美国的磺胺酏事件、年美国的磺胺酏事件、19961996年海地的对乙酰氨基酚口服液事件。年海地的对乙酰氨基酚口服液事件。n药物副产物、分解产物的因素：药物副产物、分解产物的因素：n2020世纪世纪6060年代丹麦发生年代丹麦发生非那西汀中毒死亡非那西汀中毒死亡事件，事件，是由于副产物是

29、由于副产物对氯乙酰苯胺对氯乙酰苯胺所致；所致；n阿司匹林阿司匹林引起的引起的哮喘哮喘是副产物是副产物乙酰水杨酰乙酰水杨酰和和乙乙酰水杨酸酐酰水杨酸酐所致。所致。n阿司匹林阿司匹林的分解产物游离的分解产物游离水杨酸水杨酸，可引起，可引起腹痛腹痛。n污染物及异物因素污染物及异物因素：n血液制品引起艾兹病、乙型肝炎、丙型肝炎。血液制品引起艾兹病、乙型肝炎、丙型肝炎。n牛源性药品引起疯牛病的问题：明胶、神经节牛源性药品引起疯牛病的问题：明胶、神经节苷酯。苷酯。n大输液中的颗粒物可引起肺部肉牙肿。大输液中的颗粒物可引起肺部肉牙肿。三、影响药物三、影响药物ADRADR产物产生的因素产物产生的因素.药物方面

30、因素药物方面因素.机体方面因素机体方面因素.其他因素其他因素(用药途径、联合用药、用药途径、联合用药、用药时间用药时间)四、药物不良反应发生机制四、药物不良反应发生机制.甲型不良反应发生机制：甲型不良反应发生机制：药代动力学因素药代动力学因素:药物的吸收药物的吸收 药物的分布药物的分布 药物生物转化药物生物转化 药物的排泄药物的排泄 机体因素：靶器官敏感性增强机体因素：靶器官敏感性增强(介入疗法介入疗法).乙型不良反应发生机制：乙型不良反应发生机制：药物因素：添加剂氧化、分解聚合产物。如青霉药物因素：添加剂氧化、分解聚合产物。如青霉素的过敏反应主要为其分解产物青霉噻唑酸、青素的过敏反应主要为其

31、分解产物青霉噻唑酸、青霉烯酸等引起；四环素的降解产物差向四环素和霉烯酸等引起；四环素的降解产物差向四环素和脱水差向四环素的毒性分别是四环素的脱水差向四环素的毒性分别是四环素的70倍和倍和250倍，对肾小管的损害很大，它使人体排钾和倍，对肾小管的损害很大，它使人体排钾和硷，造成严重的低钾和酸中毒硷，造成严重的低钾和酸中毒机体因素：遗传性代谢酶缺陷机体因素：遗传性代谢酶缺陷其他原因：如过敏反应、致癌、致畸等多可归于其他原因：如过敏反应、致癌、致畸等多可归于乙型不良反应。乙型不良反应。.甲型不良反应：由于药物药理作用所引起的不良甲型不良反应：由于药物药理作用所引起的不良反应，与剂量有关，且多数可以预

32、测，发生率高，反应，与剂量有关，且多数可以预测，发生率高，但死亡率低但死亡率低.乙型不良反应：与正常药理作用无关，为一种异乙型不良反应：与正常药理作用无关，为一种异常反应，通常难以预测，常规毒理学筛选也不能常反应，通常难以预测，常规毒理学筛选也不能发现，发生率低但死亡率高发现，发生率低但死亡率高五、有害的药物相互作用五、有害的药物相互作用.联合用药各有利弊联合用药各有利弊利利：提高疗效、减轻副作用，同时治疗多种疾病，：提高疗效、减轻副作用，同时治疗多种疾病，延缓机体耐受性或病原耐受性的产生延缓机体耐受性或病原耐受性的产生弊弊：药物联用品种数与药物相互作用或不良反应：药物联用品种数与药物相互作用

33、或不良反应的发生率呈正相关的发生率呈正相关.合用药物总数与不良反应发生率的关系合用药物总数与不良反应发生率的关系国外资料国外资料合并用药数(种)不良反应发生率(%)2-546-102011-152816-2054国内资料国内资料合并用药数(种)不良反应发生率(%)2-31.8-2.74-63.9-6.17-107.3-8.3六、药物不良反应的监测、报告六、药物不良反应的监测、报告拜斯亭拜斯亭降低血脂降低血脂降低血脂降低血脂1997199719971997年上市年上市年上市年上市横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全2001200120012001年年年

34、年撤市撤市撤市撤市修改说明书修改说明书修改说明书修改说明书A A由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现显现显现显现（一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务（一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供

35、服务（一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务（一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务开展开展ADRADR监测的重要意监测的重要意义义工作背景工作背景美国美国FDA提出风险警示提出风险警示提出风险警示提出风险警示头孢曲松钠头孢曲松钠头孢曲松钠头孢曲松钠新生儿新生儿新生儿新生儿死亡死亡死亡死亡含钙溶液含钙溶液含钙溶液含钙溶液/药物药物药物药物合用合用合用合用肺、肾中出肺、肾中出肺、肾中出肺、肾中出现钙现钙现钙现钙-头孢曲头孢曲头孢曲头孢曲松钠沉淀物松钠沉淀物松钠沉淀物松钠沉淀物生产企业生产企业联合发布消息联合发布消息联合发布消息联合发布消息修改药品修改药品修改药品修改药

36、品说明书说明书说明书说明书（二）促进临床合理用药（二）促进临床合理用药（二）促进临床合理用药（二）促进临床合理用药开展开展ADRADR监测的重要监测的重要意义意义国家中心对此提出关注国家中心对此提出关注提出安提出安提出安提出安全建议全建议全建议全建议对该品种通报对该品种通报对该品种通报对该品种通报分析、评价分析、评价分析、评价分析、评价清热、解毒、清热、解毒、清热、解毒、清热、解毒、利湿利湿利湿利湿控制感染控制感染控制感染控制感染两次蒸馏两次蒸馏鱼腥草鱼腥草鱼腥草鱼腥草注射液注射液注射液注射液三白草科植三白草科植三白草科植三白草科植物蕺菜鲜品物蕺菜鲜品物蕺菜鲜品物蕺菜鲜品过敏过敏过敏过敏性休性

37、休性休性休克克克克暂停该暂停该暂停该暂停该品种品种品种品种（三）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市（三）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市（三）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市（三）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持后风险管理提供技术支持后风险管理提供技术支持后风险管理提供技术支持开展开展ADRADR监测的重要监测的重要意义意义具有药具有药具有药具有药理作用理作用理作用理作用非索非那定非索非那定非索非那定非索非那定不能透过血脑屏障，成为不能透过血脑屏障，成为不能透过血脑屏障，成为不能透过血脑屏障，成为最受欢迎的抗过敏药物最受欢迎的抗过敏药

38、物最受欢迎的抗过敏药物最受欢迎的抗过敏药物特非那丁特非那丁特非那丁特非那丁死亡报死亡报死亡报死亡报告告告告新型抗新型抗新型抗新型抗组胺药组胺药组胺药组胺药心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性撤市撤市撤市撤市特非那定特非那定特非那定特非那定代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物（四）促进新药的研制开发（四）促进新药的研制开发（四）促进新药的研制开发（四）促进新药的研制开发开展开展ADRADR监测的重要监测的重要意义意义收集收集收集收集ADRADRADRADR报告报告报告报告 分析分析分析分析 评价评价评价评价 研究研究研究研究 发布信息发布信息发布信息发布信息 采取措施采取措施采取措施采取措施 避避避避免

39、免免免重重重重复复复复发发发发生生生生 齐二药事件齐二药事件齐二药事件齐二药事件我国药品不良反应监测系统我国药品不良反应监测系统我国药品不良反应监测系统我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充发挥了至关重要的作用，充发挥了至关重要的作用，充发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应分体现了我国药品不良反应分体现了我国药品不良反应分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义报告制度的重大意义报告制度的重大意义报告制度的重大意义 （五）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和（五）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和（五）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和（五）及时发现

40、重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定扩大，保障公众健康和社会稳定扩大，保障公众健康和社会稳定扩大，保障公众健康和社会稳定开展开展ADRADR监测的重要监测的重要意义意义我国法律法规中相关要求我国法律法规中相关要求中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法医疗机构药事管理暂行规定医疗机构药事管理暂行规定中华人民共和国药品管理法（84年颁布，2001年20次修订，2001年12月1日执行主席令第四十五号）第第七七十十一一条条 国国家家实实行行药药品品不不良良反反应应报报告告制制度度。药药品品生生产产企企业业

41、、药药品品经经营营企企业业和和医医疗疗机机构构必必须须经经常常考考察察本本单单位位所所生生产产、经经营营、使使用用的的药药品品质质量量、疗疗效效和和反反应应。发发现现可可能能与与用用药药有有关关的的严严重重不不良良反反应应，必必须须及及时时向向当当地地省省、自自治治区区、直直辖辖市市人人民民政政府府药药品品监监督督管管理理部部门门和和卫卫生生行行政政部部门门报报告告。具具体体办办法法由由国国务务院院药药品品监监督督管管理理部门会同国务院卫生行政部门制定。部门会同国务院卫生行政部门制定。药品不良反应报告和监测管理办法n第三条第三条 国家实行药品不良反应报国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业

42、，药品经营告制度。药品生产企业，药品经营企业、企业、医疗卫生机构医疗卫生机构应按规定报告所发现应按规定报告所发现的的 药品不良反应药品不良反应。.1988 1988年国家开始建立药品年国家开始建立药品ADRADR监测试点监测试点 1998 1998年正式加入世界卫生组织国际药品监测年正式加入世界卫生组织国际药品监测合作计划合作计划 2001 2001年开始，国家药品不良反应监测中心开年开始，国家药品不良反应监测中心开始不定期发布药品不良反应信息通报始不定期发布药品不良反应信息通报 2004 2004年年3 3月月1515日，发布药品不良反应报告日，发布药品不良反应报告和监测管理办法和监测管理办

43、法 2011 2011年年7 7月月1 1日，国家重新修订施行药品不日，国家重新修订施行药品不良反应报告和监测管理办法良反应报告和监测管理办法.药品不良反应报告和监测存在的问题药品不良反应报告和监测存在的问题1.1.认识问题认识问题 我们对药品不良反应报告监测的意义认识不我们对药品不良反应报告监测的意义认识不高高 临床担心上报不良反应会给自己带来负面影临床担心上报不良反应会给自己带来负面影响，怕病人来找麻烦。另一方面医生把响，怕病人来找麻烦。另一方面医生把ADRADR混同混同于医疗差错和事故，当做是用药错误，害怕卷入于医疗差错和事故，当做是用药错误，害怕卷入医疗纠纷，顾虑重重，怕惹火上身，因此

44、不愿报医疗纠纷，顾虑重重，怕惹火上身，因此不愿报告告 认识不到位，医院内绝大多数人员对认识不到位，医院内绝大多数人员对ADRADR缺乏正确的认识，对其危害性了解不缺乏正确的认识，对其危害性了解不够，没有引起足够重视。认为够，没有引起足够重视。认为ADRADR是用药是用药过程中出现的正常现象，不用大惊小怪。过程中出现的正常现象，不用大惊小怪。没有投入人力、物力来开展这项工作。还没有投入人力、物力来开展这项工作。还有的认为有的认为ADRADR是临床用药错误所致，怕影是临床用药错误所致，怕影响科室和个人的名誉和经济效益，以致不响科室和个人的名誉和经济效益，以致不愿积极主动上报本科室的愿积极主动上报本

45、科室的ADRADR。2.2.客观问题客观问题 报表严重程度登记标准选择不准确。报表严重程度登记标准选择不准确。严重的严重的过敏性休克；一般的过敏性休克；一般的轻微的皮轻微的皮疹、喉干、面部麻木、瘙痒。什么是严重疹、喉干、面部麻木、瘙痒。什么是严重不良反应办法说的很清楚，引起死亡、不良反应办法说的很清楚，引起死亡、致畸、致癌，或出生缺陷，对生命有危险，致畸、致癌，或出生缺陷，对生命有危险，并能够永久的活显著的伤残，对身体功能并能够永久的活显著的伤残，对身体功能产生永久损伤，需要住院产生永久损伤，需要住院 不良反应过程描述以及处理情况描述不良反应过程描述以及处理情况描述不具体不具体 (1)(1)最

46、初一次记录最初一次记录(症状、体征、相关检症状、体征、相关检查查)。(2)(2)病情的动态变化病情的动态变化(症状、体征、相关症状、体征、相关检查检查)。(3)(3)治疗措施、治疗效果以及治疗措施、治疗效果以及ADRADR发生发生时间、持续时间、好转时间。时间、持续时间、好转时间。ADRADR关联性评价不准确关联性评价不准确 医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：医疗机构如何开展药品不良反应监测工作：（一一一一）成成成成立立立立药药药药品品品品不不不不良良良良反反反反应应应应监监监监测测测测领领领领导导导导小小小小组组

47、组组，建建建建立立立立药药药药品品品品不不不不良反应监测网络；良反应监测网络；良反应监测网络；良反应监测网络；（二）（二）（二）（二）确定专职确定专职确定专职确定专职ADRADRADRADR报告员；报告员；报告员；报告员；（三）（三）（三）（三）做好教育和培训工作；做好教育和培训工作；做好教育和培训工作；做好教育和培训工作；（四）（四）（四）（四）药师下临床；药师下临床；药师下临床；药师下临床；(五五五五)把把把把ADRADRADRADR监测工作与指导临床合理用药结合起来监测工作与指导临床合理用药结合起来监测工作与指导临床合理用药结合起来监测工作与指导临床合理用药结合起来;(六六六六)加强药品

48、不良反应信息工作。加强药品不良反应信息工作。加强药品不良反应信息工作。加强药品不良反应信息工作。这六条是开展这六条是开展这六条是开展这六条是开展ADRADRADRADR监察工作的条件。监察工作的条件。监察工作的条件。监察工作的条件。（一）建立药品不良反应监测网络（一）建立药品不良反应监测网络（一）建立药品不良反应监测网络（一）建立药品不良反应监测网络 临床科临床科临床科临床科ADRADRADRADR报告员报告员报告员报告员 院外院外院外院外ADRADRADRADR信息收集信息收集信息收集信息收集药药师师护护师师医医师师患患者者及及亲亲属属学学术术会会议议各各地地A AD DR R监监测测中中心

49、心计计算算机机联联网网查查询询报报刊刊杂杂志志医医药药公公司司上上级级A AD DR R通通报报 医院药品不良反应监测领导小组医院药品不良反应监测领导小组医院药品不良反应监测领导小组医院药品不良反应监测领导小组医院医院医院医院ADRADRADRADR专家咨询室专家咨询室专家咨询室专家咨询室 医院医院医院医院ADRADRADRADR监测室监测室监测室监测室 （二）确定专职（二）确定专职ADR报告员报告员 1、在医院只要有药品使用和与药品使用有关的科室，、在医院只要有药品使用和与药品使用有关的科室，都应确定专职都应确定专职ADR报告员（医、护、药、技）；报告员（医、护、药、技）；2、这些、这些AD

50、R报告员必须保持与患者有良好的沟通和报告员必须保持与患者有良好的沟通和联系，当然也要注意沟通的技巧和方法；联系，当然也要注意沟通的技巧和方法；3、有条件单位，应建立药历，建立药历一是对住院、有条件单位，应建立药历，建立药历一是对住院病人和相对固定的门诊患者，二是对使用新药或国家指定病人和相对固定的门诊患者，二是对使用新药或国家指定需要监测的药品病人。做到有的放矢，利于需要监测的药品病人。做到有的放矢，利于ADR的发现和的发现和ADR报告的收集；报告的收集；4、应建立对、应建立对ADR监测报告工作突出的科室和个人激监测报告工作突出的科室和个人激励措施。励措施。抓好这项工作既抓好这项工作既抓好这项