药理学第抗菌药.pptx

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1、药物对所有病原体(病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞)所致疾病进行预防和治疗。化疗药物治疗病原体所致疾病，应注意宿主机体、病原体和药物三者之间在防治疾病中的相互关系化学治疗化学治疗（chemotherapychemotherapy，简称化疗）简称化疗）抗微生物药物抗微生物药物 抗菌药抗菌药 抗真菌药抗真菌药 抗病毒药抗病毒药第1页/共45页抗菌药物抗菌药物病原菌病原菌抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗抗病病能能力力 不不良良反反应应体体内内过过程程机机 体体 致致病病第2页/共45页化疗药物发展简史古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古

2、代人用豆腐霉治疗疖、痈也在史书上有所记载16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾.第3页/共45页化疗药物发展简史1935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用1929Fleming（1929）发现了青霉菌培养液的抗菌作用1940年Florey和Chain继Fleming（1929）之后，提炼青霉素结晶作为细菌感染性疾病的化学治疗，由此开创了抗生素“黄金年代”第4页/共45页常用术语抗菌谱：抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围抗菌药物的抗菌范围窄谱抗菌药：窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作

3、用，抗菌范围窄有抗菌作用，抗菌范围窄 广谱抗菌药：广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗对多种不同病原菌具有抗菌作用菌作用,抗菌范围广抗菌范围广 临床选药基础临床选药基础 第5页/共45页抑菌药（抑菌药（bacteriostatic bacteriostatic drugsdrugs）抑制病原菌生长繁殖抑制病原菌生长繁殖无杀灭作用无杀灭作用杀菌药（杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用且具有杀灭细菌的作用第6页/共45页抗菌药物抑制和杀灭细菌的能力抗菌药物抑制和杀灭细

4、菌的能力 最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）在体外培养细菌在体外培养细菌1824 h后能抑制培养基内后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度病原菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）能能够够杀杀灭灭培培养养基基内内细细菌菌或或使使细细菌菌数数减减少少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度的最低药物浓度称为最低杀菌浓度 第7页/共45页化疗指数：评价化学治疗药物有效性与安全性的指标 (chemotherapeutic index,CI)chemotherapeutic index,CI)LD LD5050/ED/ED50 50 或 LDLD5 5/ED/ED95

5、95临床价值CICI药物治疗效果对机体的毒性意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。第8页/共45页抗生素后效应抗生素后效应（postpostantibiotic effectantibiotic effect，PAEPAE）指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应首次接触效应首次接触效应（first expose effectfirst expose effect）抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度解除或连续与细菌接触，并不明显地增强再度解除或

6、连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会在起作用。间（数小时）以后，才会在起作用。氨基苷类第9页/共45页防突变浓度（MPC）：当1010CFU（菌落形成单位）的细菌接种在含不同浓度抗菌药物的琼脂平板上，没有细菌生长的平板中的最低药物浓度。它同时抑制了敏感菌株和常规耐药突变菌株的生长。在此浓度上，细菌必须同时存在两种耐药机制或双酶突变才能生长。故MPC是指抗菌药物防止细菌选择第一步耐药突变的最低浓度。MPC即是药物突变菌株的MIC。第10页/共45页突变选择窗（MSW）：就是以MPC为上界，MIC为下界

7、的浓度范围。MSW理论区别于传统药效学理论，后者认为，在抗菌药物浓度低于MIC时会导致耐药；前者认为，当药物浓度低于MIC时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的。当药物浓度高于MPC时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上耐药突变才能生长，因此也不可能产生耐药。只有当药物浓度在MIC和MPC之间时，耐药突变菌株才被选择性扩增。第11页/共45页第12页/共45页第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第13页/共45页 影响细胞壁合成影响细胞壁合成 青霉素青霉素 头孢菌素头孢菌素 影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 多粘菌素类多粘菌素类 抑制

8、细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 四环素四环素 氨基糖苷类氨基糖苷类 影响核酸代谢影响核酸代谢 利福平利福平 喹诺酮类喹诺酮类 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 磺胺类磺胺类抗菌药作用机制抗菌药作用机制第14页/共45页抗菌药作用机制抗菌药作用机制第15页/共45页细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质糖类、蛋白质、类脂质 G G+：壁质（壁质（多糖肽多糖肽）50%-80%50%-80%胞内胞内20-20-2525个大气压的渗透压个大气压的渗透压 G G-：黏肽层较薄，多糖肽仅占黏肽层较薄，多糖肽仅占1%1%-10%10%，类脂质，类脂质较多，占较多，占60%60%以上。胞浆渗

9、透压低以上。胞浆渗透压低 外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组外膜在多糖肽层的外侧，由磷脂、脂多糖及一组特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障特异蛋白组成，它是阴性菌对外界的保护屏障一一.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成第16页/共45页Pepti-Pepti-DoglycanDoglycanLayersLayers细胞膜细胞膜细细胞胞壁壁外膜外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidTeichoicAcidLipopolyLipopolysaccharidesaccharide脂蛋白脂蛋白黏肽黏肽第17页/共45页干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合

10、成青霉素类、头孢菌素类通过抑制细胞壁的合成而发挥作用作用机制之一是与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡第18页/共45页GA A 作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物作用于胞浆内粘肽合成阶段的药物 G 磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸 GB B 作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物作用于细胞膜粘肽合成阶段的药物 G 万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽 GC C 作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物作用于胞膜外粘肽合成阶段的药物 G -内酰胺类内酰胺类第19页/共45页二二.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性n多多肽

11、肽类类抗抗生生素素含含有有多多个个阳阳离离子子极极性性基基团团，阳阳离离子子能能与与胞胞浆浆膜膜中中的的磷磷脂脂结结合合，使膜功能受损使膜功能受损.n胞胞浆浆膜膜受受损损后后，通通透透性性增增加加，菌菌体体内内氨氨基基酸酸、核核苷苷酸酸、蛋蛋白白质质、糖糖等等内内容容物物外漏，导致细胞死亡外漏，导致细胞死亡多粘菌素类、多烯类抗真菌药多粘菌素类、多烯类抗真菌药第20页/共45页三三.抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 作用于作用于3030S S亚基亚基 四环素类、氨基糖苷类四环素类、氨基糖苷类 作用于作用于5050S S亚基结合，阻止肽链形成和延长亚基结合，阻止肽链形成和延长 氯霉素、林可霉素和红霉素

12、氯霉素、林可霉素和红霉素 第21页/共45页 抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类：抑制：抑制DNADNA回旋酶，阻碍回旋酶，阻碍mRNAmRNA的合成。的合成。利福平利福平：抑制：抑制DNADNA依赖依赖RNARNA聚合酶，阻碍细菌聚合酶，阻碍细菌DNADNA复制。复制。四四.影响核酸代谢影响核酸代谢第22页/共45页谷氨酸+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)核酸合成 磺胺磺胺磺胺磺胺 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶五五.影响叶酸代谢影响叶酸代谢第23页/共45页第24页/共45页第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性第25页/共45页耐

13、药性耐药性：又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的：又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象。现象。种类种类：固有耐药性：固有耐药性（天然耐药性）天然耐药性）获得性耐药性获得性耐药性n细菌固有耐药性的特点：细菌固有耐药性的特点：n是是由由细细菌菌染染色色体体基基因因决决定定。代代代代相相传传。不不会会改改变变n细菌获得性耐药特点：细菌获得性耐药特点：n不再接触抗生素可消失不再接触抗生素可消失n可可由由质质粒粒将将耐耐药药基基因因转转移移给给染染色色体体而而代代代代相相传传，成为固有耐药。成为固有耐药。第26页/共45页耐药性产生机制：耐药性产生机制：1.产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶n2.抗菌

14、药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变n3.改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性n4.影响主动流出系统影响主动流出系统第27页/共45页 耐药机制一耐药机制一 产生灭活酶产生灭活酶 水解酶,如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类合成酶（钝化酶）,如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。第28页/共45页耐药机制二耐药机制二 改变改变靶位结构靶位结构 改变靶蛋白结构 如：利福平耐药菌RNARNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBPPB

15、P2A2A，与 -内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药第29页/共45页耐药机制三耐药机制三 降低外膜通透降低外膜通透性性细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porinporin）的性质和数量来降低细菌的膜通透性如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、喹诺酮的耐药内酰胺类、喹诺酮的耐药第30页/共45页耐药机制四耐药机制四 影响主动流出系影响主动流出系统统特点：特点：（1 1）主动泵出：需能量）主动泵出：需能量 （2 2）非特异性）非特异性 （3 3）产生多重耐药）产生多重耐药（4 4）泵出系统由转运子，外膜蛋白和附加蛋白组成）泵出系统由转运子，外膜蛋白和附加蛋白组成 （5 5）主要对）主要对-内酰胺

16、类，大环内酯类，四环素内酰胺类，大环内酯类，四环素 流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统。第31页/共45页（四）耐药基因的转移方式（四）耐药基因的转移方式突变（mutation）转导（transduction）转化（transformation）接合（conjugation）第32页/共45页突变（突变（mutation）发生在以前敏感的细胞发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达第33页/共45页转导（转导（transduction）转导由噬

17、菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代第34页/共45页转化（转化（transformation）细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。接合（接合（conjugation）细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一第35页/共45页避免细菌耐药性的产生避免细菌耐药性的产生合理选用抗菌药合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程足够的剂量和疗程 必要时联合用药必要时联合用药 有计划的轮换供药有计划的轮换供药 开发新的抗菌药开

18、发新的抗菌药第36页/共45页第四节抗菌药物应用原则第四节抗菌药物应用原则1.1.明确诊断：临床诊断、病原诊断 2.2.合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学 和不良反应 3.3.调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态 4.4.防止滥用：1 1）杜绝不必要用药：如病毒感染2 2）避免局部用药 第37页/共45页抗菌药的预防性应用抗菌药的预防性应用1)肠术后2)闭塞性脉管炎截肢术或外伤-气性坏疽3)流脑,结核,疟疾或破伤风4)风湿青霉素5)风心病,先心病者拔牙第38页/共45页抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用目的目的提高疗效提高疗效,降低毒副反应降低毒副反应,延缓抗药性延缓抗药性适应症适应症

19、病原菌未明的严重感染病原菌未明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重混合感染单一抗菌药物不能控制的严重混合感染长期用药细菌有可能产生耐药长期用药细菌有可能产生耐药第39页/共45页剂量要适当，疗程应足够慎用新药,贵药发热原因不明者不用防止抗菌药物的不合理应用防止抗菌药物的不合理应用避免皮肤粘膜等局部应用病毒感染不用第40页/共45页抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 联合用药结果：联合用药结果：无关：联合应用无关：联合应用较强的单一药物作用较强的单一药物作用 相加：联合应用相加：联合应用=各药作用之和各药作用之和 增强：联合应用增强：联合应用 各药作用之和各药作用之和 拮抗：联合应用拮抗：联合应用无效或疗效减弱无效或疗效减弱第41页/共45页如何正确地联合用药如何正确地联合用药繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：磺胺类 +：协同 +：相加或协同 +：拮抗 +：无关或相加 +：无关或相加 +：相加 第42页/共45页复习思考题复习思考题 1.什么是抗菌谱，MIC和MBC？2.抗菌药物的主要作用机理是什么？3.导致病原微生物对抗菌药物耐药的主要机制是什么？4.抗菌药合理使用原则？第43页/共45页第44页/共45页感谢您的观看！第45页/共45页