肿瘤生物学行为学时.pptx

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1、1 第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性第二节 癌基因和抑癌基因第三节 肿瘤的播散第四节 肿瘤与宿主目目 录录第1页/共115页2概概 述述 肿瘤具有相对无限制增殖的能力，恶性肿瘤更是具有局部浸润和远处转移的能力。当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤，肿瘤的复发和转移最终导致治疗失败，病人死亡。第2页/共115页3第一节第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性恶性肿瘤生长的生物学特性一、细胞周期与肿瘤一、细胞周期与肿瘤二、细胞分化与肿瘤二、细胞分化与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤第3页/共115页4 一、细细

2、胞胞 周周 期期 与与 肿肿 瘤瘤 细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个过程被称为一个细胞周期（cell cycle）。细 胞 周 期细胞间期细胞分裂期（M期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）第4页/共115页5 G1G1期期 细胞完成必要的生长和物质准备细胞完成必要的生长和物质准备 S S期期 完成其遗传物质染色体完成其遗传物质染色体DNADNA的复制的复制 G2G2期期 进行必要的检查及修复，以保证进行必要的检查及修复，以保证DNA DNA 复制的准确性复制的准确性 M M期期 完成遗传物质到子细胞的均等分配，完成遗传物质到子细胞的均等分配，并

3、使细胞一分为二并使细胞一分为二一、细胞周期与肿瘤第5页/共115页6细胞周期示意图细胞周期示意图 第6页/共115页7增殖细胞 G0期细胞（休止细胞）终末分化细胞或永久细胞 进入细胞周期继续增殖 暂不增殖，如肝、肾细胞，需要适当刺激方可重新进入细胞周期 不再增殖，如神经细胞、肌细胞等一、细胞周期与肿瘤第7页/共115页8正常细胞癌细胞细胞周期失衡分子水平 促进因子（或称“癌蛋白”）不恰当的活化 抑制因子（即“抑癌蛋白”）失活 一、细胞周期与肿瘤第8页/共115页9 增殖细胞群增殖细胞群肿瘤细胞群肿瘤细胞群 非增殖细胞群非增殖细胞群（G0）：）：有增殖能有增殖能力，力，但暂不但暂不进行分裂。进行

4、分裂。当周期中细胞被大量杀灭时，G0期细胞又可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。一、细胞周期与肿瘤第9页/共115页10（一）细胞周期的调控（一）细胞周期的调控 细胞周期的程序调控主要通过各种细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）为中心的细胞周期调控系统来实现细胞周期内源调控Cyclins CDKs-CKIs 正性 调控 核心 负性 调控第10页/共115页11肿瘤的发生与细胞周期的调控失常密切相关细胞周期的调控主要表现在以下几方面 CDK过度表达过度表达 cyclin过度表达CKI失活 第11页/共115页121、cyclin

5、过度表达（1）Cyclin A：l细胞周期进入S期和M期所必需的蛋白；l肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表达，表达水平 与预后相关。（2）Cyclin D1：l细胞周期调节因子；l过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征。（3）Cycling E：l乳腺癌和结肠癌中高表达。Cyclin A、D或E过度表达 细胞周期蛋白在功能上相当于癌基因 第12页/共115页132、CDKCDK过度表达 3、CDK抑制因子失活CDK分子功能上也相当于癌基因。目前认为在CDK中，CDK4、CDK6与肿瘤的关系最为密切。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4的下调，而持续高表达CDK4可抑制细胞分化。在细胞周期调控中，

6、CDK分子和Cyclin 还与肿瘤抑制基因产物协同作用控制细胞周期进展。p16是公认的抑癌基因，作为CDK4的抑制因子，抑制细胞周期的G1S转换。p16基因失活也会促进细胞增殖，导致肿瘤。（一）细胞周期的调控 第13页/共115页14（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失失 1、倍增时间（doubling time DT）：指肿瘤细胞数目增加1倍所需的时间。临床上实际应用的倍增时间是指肿瘤体积增加1倍所需的时间。人类大多数肿瘤的体积倍增时间为23个月 儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短同一病人的转移瘤倍增时间比原发肿瘤短在肿瘤早

7、期，倍增时间短，随着肿瘤体积增大，倍增时间逐渐延长 第14页/共115页152、增殖比率（、增殖比率（growth fraction GF）：指增殖细胞群（指增殖细胞群（S期和期和G2期）在肿瘤细胞中的比率。期）在肿瘤细胞中的比率。生长迅速的肿瘤，其增殖比率较大，对抗肿瘤药物较为敏感。生长迅速的肿瘤，其增殖比率较大，对抗肿瘤药物较为敏感。肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；肿瘤不断生长，增殖比率降低。肿瘤不断生长，增殖比率降低。第15页/共115页163 瘤细胞生长与丢失瘤细胞生长与丢失 瘤细胞由于丧失细胞之间的接触抑制，增生始终

8、大于丢失，而呈相对无限制生长。由于细胞凋亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更快。肿瘤也可由于坏死、营养供应不足以及机体抗肿瘤反应等原因，使瘤细胞丢失。瘤细胞生长与丢失的速度将决定了肿瘤的生长速度。第16页/共115页17（三）细胞周期与抗肿瘤治疗（三）细胞周期与抗肿瘤治疗1、限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过度生长：2、抑制周期蛋白cyclins表达，阻抑瘤细胞异常增殖。3、提高CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。4、利用chk缺陷，加快肿瘤细胞死亡 第17页/共115页18二、细胞分化与肿瘤细胞分化与肿瘤（一）定义（一）定义细胞分化（cell differentiation）是指同一来源的细胞通过分

9、裂逐渐产生结构和功能上具有稳定性差异的另一类细胞的过程，也就是一种类型的细胞在形态结构、生理功能和生物化学特性方面稳定地转变成另一类细胞的过程。细胞分化指标 细胞的形态结构 生理功能 生化特性 第18页/共115页19（二）细胞分化特点细胞分化特点1、时间上的分化：时间上的分化：细胞分化一方面表现为同一细胞在不同时间所处状态上的不同 2、空间上的分化：不同部位细胞状态上的差异 3、细胞决定（cell determination）：在正常的环境中，细胞总是沿着特定的路线进行分化，这种细胞作出的这种细胞作出的发育选择又称细胞决定发育选择又称细胞决定 。第19页/共115页20（三）细胞分化过程（三

10、）细胞分化过程全能细胞（全能细胞（totipotential cell）:多能细胞（pluripotential cell）:终末分化细胞:在发育过程中，这些分化潜能逐渐局限化，只能发育成本胚层的组织器官，但仍具演变成多种类型之能力 在生物发育的早期阶段，所有细胞均具有发育成不同细胞类型的潜能 在发育过程中，胚胎细胞按严密的调控机制，有序地定向分化为有各种特殊功能的细胞。第20页/共115页21细胞分化第21页/共115页22第22页/共115页23 肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化肿瘤的基本特征之一是细胞的异常分化。在恶性肿瘤中，。在恶性肿瘤中，正常的分化过程被阻断。正常的分化过程被阻断。

11、与与具具有有正正常常分分化化特特征征的的细细胞胞相相比比较较，大大致致有有以以下下3 3种种差差异异：分分化化特特征征趋趋于消失于消失 出现新的分化特征出现新的分化特征 肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。（三）细胞分化过程（三）细胞分化过程第23页/共115页24分化特征趋于消失，不论发生在何种组织或器官的恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细胞的特征，而表现出一种共同的并且相当单纯化的分化特征，这种返归形式的恶性肿瘤常常和增殖力较强的“增殖细胞”相类似；出现新的分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过程中出现原来的组织或器官中的

12、正常细胞所没有的特征；（三）细胞分化过程第24页/共115页25肿瘤细胞越相似于相应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。l形态学上，细胞分化低表现为：异型性、失极性、幼稚性、生长活跃性等特点。l恶性肿瘤由未分化或分化差的干细胞或分化异常的细胞组成。瘤细胞在不同程度上缺乏成熟的形态和完整的功能，丧失某些终末分化细胞的性状，并可对正常分化调节机制缺乏应有的反应。l通常肿瘤分化程度越低，肿瘤的恶性程度越高。（三）细胞分化过程第25页/共115页26（四）细胞分化在肿瘤运用（四）细胞分化在肿瘤运用诱导分化（induction of differentiation）是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用

13、下，向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象。对“一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞”的观念提出挑战。血液系统肿瘤的诱导分化研究起步最早 全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血 病是成功的范例第26页/共115页27三、细胞凋亡与肿瘤细胞凋亡与肿瘤（一）定义（一）定义 在所有具备自我更新能力的组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理在所有具备自我更新能力的组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间的微妙平衡，以保持成年组织细胞总数和体积的平性细胞死亡丧失之间的微妙平衡，以保持成年组织细胞总数和体积的平衡稳定。这种主动的生理性细胞死亡称为衡稳定。这种主动的生理性细胞死亡称为程序性细胞死亡或细

14、胞凋亡程序性细胞死亡或细胞凋亡。它是机体清除无用或威胁机体生存的细胞的重要机制，在三种生理状它是机体清除无用或威胁机体生存的细胞的重要机制，在三种生理状况中发挥作用：况中发挥作用：(1)(1)发育和保持体内平衡稳定；发育和保持体内平衡稳定；(2)(2)防御机制；防御机制；(3)(3)衰老。衰老。第27页/共115页282002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。2002年诺贝尔生理与医学奖获得者三、细胞凋亡与肿瘤 第28页/共115页29（二）细胞凋亡的过程（二）细胞凋亡的过程 凋亡

15、诱因凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡凋亡细胞清除受受体体死亡信号凋亡的发生和发展包括凋亡的发生和发展包括3个阶段个阶段：信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。cAMPCa2+神经酰胺DNase活化 Caspases活化 DNA片断 凋亡小体形成巨噬细胞吞噬、分解细胞结构改变第29页/共115页30（三）凋亡细胞形态学改变（三）凋亡细胞形态学改变胞体缩小，细胞间连接丧失胞质固缩，内质网膨胀呈泡状结构胞核呈新月状，附在核膜周边核仁裂解凋亡小体形成与坏死最大不同：不破坏相邻的细胞，不引起周围组织的炎症反应第30页/共115页31细胞坏死与细胞凋亡细胞器肿

16、胀、染色质碎裂细胞器破坏，胞膜破坏染色质固缩细胞质凝聚细胞核裂解凋亡小体形成吞噬过程吞噬细胞凋亡小体细胞分解细胞内容物释放炎性反应坏死凋亡第31页/共115页32细胞凋亡与细胞坏死之间的形态和生化变化的区别细胞凋亡与细胞坏死之间的形态和生化变化的区别 特 点 凋 亡 坏 死组织分布 单个细胞 一群细胞组织反应 吞噬作用 炎性反应形态变化 细胞缩小，染色质固缩胞质突 细胞肿胀，染色质碎裂或溶解 起，细胞器完整，胞膜完整，胞质变性或碎裂，细胞器破 凋亡小体 坏，胞膜破坏生化变化 激活凋亡蛋白酶类，核酸内切 离子泵损坏，激活溶酶体酶，酶，DNA分解，需要ATP 不需要ATP第32页/共115页33核

17、浓缩呈球形核浓缩呈球形染色质边聚呈染色质边聚呈新月形新月形凋亡细胞的电镜观察凋亡细胞的电镜观察（三）凋亡细胞形态学改变（三）凋亡细胞形态学改变第33页/共115页34 凋亡细跑的超微结构形态特征 处于不同阶段的凋亡细胞，有的呈现细胞核染色质固缩，在核膜上形成均质致密小块；有的形成凋亡小体第34页/共115页35 A B细胞调亡的形态变化 A：凋亡过程中发生的事件；B：正常和凋亡的人白血病细胞，染色体浓缩和细胞核碎裂第35页/共115页36 细胞凋亡细胞凋亡生化上最显著的改变生化上最显著的改变是核小是核小体间体间DNADNA双链裂解，形成双链裂解，形成180180200bp200bp大大小及其倍

18、数的核苷酸片断，在琼脂糖凝小及其倍数的核苷酸片断，在琼脂糖凝胶电泳上表现为阶梯状条带。其他生化胶电泳上表现为阶梯状条带。其他生化改变还包括改变还包括Ca2+Ca2+的堆积和重新分布、谷的堆积和重新分布、谷氨酰胺转移酶的积累并激活、细胞表面氨酰胺转移酶的积累并激活、细胞表面糖链、植物血凝素的增加及细胞骨架的糖链、植物血凝素的增加及细胞骨架的变化等。变化等。（四）（四）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变第36页/共115页37（四）（四）细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变凋亡细胞凋亡细胞DNADNA链断裂示图链断裂示图凋亡细胞核酸内切凋亡细胞核酸内切酶将酶将DNADNA链切断，链切断，形成形成

19、bpbp数为数为180bp180bp的的整倍数的片断整倍数的片断染色体细丝染色体细丝放大后的核放大后的核小体及其连接小体及其连接DNADNA电泳结果电泳结果正常正常凋亡凋亡坏死坏死第37页/共115页38（五）细胞凋亡的调节（五）细胞凋亡的调节 第38页/共115页39 细胞凋亡的调节 压力诱导的通路：被许多压力信 号诱导，形成蛋白复合物，调节Cytc的释放从而激活caspases 死亡受体介导的通路：依赖于死亡受体的激活，通过形成死亡信号复合物直接触发caspases的活性（五）细胞凋亡的调节第39页/共115页40(1)DNA(1)DNA损伤诱导的细胞凋亡损伤诱导的细胞凋亡基因毒作用产生的

20、基因毒作用产生的DNADNA损伤是一种压力选择信号。损伤是一种压力选择信号。P53P53基因、基因、bcl-2bcl-2蛋白家族和线粒体蛋白家族和线粒体参与了基因毒作用诱导的细胞凋亡。参与了基因毒作用诱导的细胞凋亡。P53P53基因基因在上游机制的作用下激活，调节靶基因转录，诱导细胞凋亡。在上游机制的作用下激活，调节靶基因转录，诱导细胞凋亡。bcl-2bcl-2蛋白家族蛋白家族通过直接调节线粒体通透性和通过直接调节线粒体通透性和CytcCytc的释放，控制凋亡的发生。的释放，控制凋亡的发生。线粒体线粒体在基因毒压力诱导的细胞凋亡中处于核心地位。在基因毒压力诱导的细胞凋亡中处于核心地位。（五）细

21、胞凋亡的调节第40页/共115页41p53：是一种抑癌基因，野生型 p53（Wtp53）促进细胞凋亡，而突变型p53（Mtp53）则抑制细胞凋亡促进肿瘤的发生。bcl-2基因家族：基因家族：bcl-2的全称为B细胞淋巴瘤白血病基因2，bcl-2相关的蛋白家族组成一组重要的凋亡调节蛋白。分为抑制凋亡和促进凋亡两组：bcl-2和bcl-xl具有抗凋亡的作用；Bax和Bid在凋亡信号刺激后从细胞浆移位在线粒体膜，取消Bcl-2和bcl-xl的功能，具有促进凋亡的作用。线粒体途径：线粒体途径：线粒体收集并处理细胞代谢和级联反应的各方面信号，参与细胞凋亡的执行过程。凋亡早期发生的线粒体通透性改变（PT）

22、是凋亡通路的关键步骤。因此，线粒体被认为是调控细胞凋亡的关键元件。（五）细胞凋亡的调节第41页/共115页42(2)(2)死亡受体介导的凋亡死亡受体介导的凋亡 细胞表面的死亡受体在细胞凋亡的过程中发挥重要作用，它们通过与特定的死细胞表面的死亡受体在细胞凋亡的过程中发挥重要作用，它们通过与特定的死亡配体结合诱导细胞凋亡。亡配体结合诱导细胞凋亡。细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体（细胞表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体（TNFRTNFR）超家族成员，胞外部分富含）超家族成员，胞外部分富含半胱氨酸（半胱氨酸（CysteineCysteine）结构域，胞内部分有传递死亡信息的死亡结构域（）结构域，胞内

23、部分有传递死亡信息的死亡结构域（death death domain DDdomain DD）。）。死亡结构域结合蛋白死亡结构域结合蛋白FADDFADD和死亡效应蛋白和死亡效应蛋白caspasecaspase8 8参与了参与了FasFas、TNFR1TNFR1和和DR3DR3的信号传导的信号传导。（五）细胞凋亡的调节第42页/共115页43（六）细胞凋亡在肿瘤中运用（六）细胞凋亡在肿瘤中运用增强野生型增强野生型p53p53基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：抑癌基因p53作为“分子警察”，在细胞周期的调节方面有着非常重要的作用。其他凋亡诱导基因介导肿瘤治疗：其他凋亡诱导基因

24、介导肿瘤治疗：许多学者致力于凋亡诱导基因bcl-xs抗肿瘤效果的研究。结果显示它能通过诱导乳腺癌、胃癌、结肠癌和神经母细胞瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤细胞的体内生长。以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗：以灭活凋亡抑制基因为目的的肿瘤基因治疗：凋亡抑制基因的灭活主要集中在对bcl-2的研究。第43页/共115页44 信信号号转转导导是是细细胞胞外外因因子子通通过过与与细细胞胞受受体体结结合合，触触发发细细胞胞内内一一系系列列生生物物化化学学反反应应，导导致致细细胞胞生生理理反反应应所所需需基基因因表表达达开开始始的的过过程程。研研究究表表明明：信信号号转转导导过过程程是是一一个个复复杂杂而而又又

25、精精细细的的生生化化网网络络系系统。统。信信号号转转导导的的目目的的是是把把信信号号转转入入细细胞胞核核内内，引引起起细细胞胞生生物物学学行行为为的的变变化化；当当信信号号转转导导通通路路某某一一环环节节发发生生改改变变，即即可可导导致致细细胞胞生生物物学学行行为为的的异异常，引起各种疾病，包括肿瘤的发生。常，引起各种疾病，包括肿瘤的发生。四、细胞信号转导与肿瘤第44页/共115页45 主要的信号转导通路 酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统 MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶）通路 TNF/Fas-L转导通路 TGF-转导通路 Wnt转导通路 四、细胞信号转导与肿瘤第45页/共115页461 1、酪

26、氨酸激酶受体介导的信号转导系统、酪氨酸激酶受体介导的信号转导系统 配体与酪氨酸激酶受体结合后，受体形成双体，双体化的受体使自身酪氨酸残基磷酸化，为一些信号转导分子提供了结合位点，进而启动各自的信号转导途径，重要的是Ras途径和PI3-K途径。2、MAP激酶（mitogen activated protein kinase）通路 MAP激酶在多种受体信号转导途径中均具有关键性作用。MAPK处于胞质信号转导通路的终末位置，活化后转位到核内 ，作用于核内转录因子，调节基因表达。MAPK主要参与生长因子、激素、细胞因子、应激等各种刺激下细胞的反应，以及细胞的生长、分化等过程。(一一)主要信号转导通路主

27、要信号转导通路第46页/共115页473 3、TNF/Fas-LTNF/Fas-L转导通路转导通路 p一种具有多种生物学效应的细胞因子，p生物学效应包括促进细胞生长、分化、凋亡及炎症诱发等。pTNF和Fas-L是能引起细胞凋亡的最主要的2个“死亡因子”。分别通过与细胞膜TNF受体和Fas结合后，激活细胞“自杀”程序，引发细胞内一系列生化反应，导致细胞凋亡。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路4 4、WntWnt转导通路 WntWnt传导通路 家族不同成员在各种人类肿瘤都有异常改变的现象 第47页/共115页48 5 5、TGF-TGF-转导通路转导通路 丝氨酸、苏氨酸激酶活性的膜受体，其底

28、物SMAD类蛋白，该蛋白位于细胞质 TGF-激活TGF-受体后，活化的TGF-受体使其位于羧基端的丝氨酸磷酸化，SMAD蛋白就形成二聚体，直接转运至细胞核，行使转录因子的功能。SMAD蛋白本身的结构对于转运进核以及转录活性的功能也有重要意义。(一一)主要信号转导通路主要信号转导通路第48页/共115页49 由于肿瘤的发生与发展与细胞信号转导异常之间关系密切，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号转导通路，破坏其自控性生长调节机制，已成为目前的研究热点：u 一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用，使肿瘤细胞的生长减慢或停止；u 另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化，恢复其正常的生

29、长调节机制（如细胞自杀机制细胞凋亡），而改变其恶性表型。这两方面的作用均可通过选择性地调变肿瘤细胞信号转导系统的不同组分而达到。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 第49页/共115页50 与经典的细胞毒性抗癌药物相比，具有选择性强，毒副作用小、不受细胞产生抗药性的影响等优点，因此研究肿瘤细胞信号转导机制具有潜在的应用价值和意义。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 第50页/共115页51 细胞信号转导药物的作用方式：细胞信号转导药物的作用方式：1、通过部分阻断过度激活的细胞信号转导途径，或抑制过度表达的信号分子的方法，使肿瘤生长速度减慢，直至接近正常细胞水平。2、选择性调变肿瘤细胞中信号分子。3、应用反

30、义寡聚核苷酸技术可以高度选择性地抑制突变基因产物的生成，修正由于基因改变造成的细胞信号转导的异常。4、应用同源重组技术可以选择性地修复或去除致病基因。（二）细胞信号转导与肿瘤治疗 第51页/共115页52五、五、端粒、端粒酶与肿瘤端粒、端粒酶与肿瘤（一）端粒的结构与功能（一）端粒的结构与功能 1、结构、结构富含G-C的寡核苷酸DNA重复序列（一般58bp）和与之相结合的蛋白质组成。端粒DNA的序列相当保守，其正确的序列是发挥作用的前提。第52页/共115页532、功能：、功能：保护染色体结构和功能的完整性保护染色体结构和功能的完整性保护染色体不被降解避免端对端融合以及染色体的丢失帮助细胞识别完

31、整的染色体和受损染色体。端粒帽 染色体DNA DNA 端粒帽第53页/共115页54u永生性的获得永生性的获得是恶性肿瘤细胞的一个显著生物是恶性肿瘤细胞的一个显著生物学特征，也是肿瘤组织具有无限增殖能力的基学特征，也是肿瘤组织具有无限增殖能力的基础。础。u永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒端粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒酶的活性表达，以维持其生长。酶的活性表达，以维持其生长。u而肿瘤细胞无限增殖能力的维持也应依赖于端而肿瘤细胞无限增殖能力的维持也应依赖于端粒酶的激活。粒酶的激活。3.端粒与细胞衰老、细

32、胞分化第54页/共115页553.端粒与细胞衰老、细胞分化端粒与细胞衰老、细胞分化5 5 5 5 端粒消耗端粒消耗端粒维持端粒维持细胞衰老细胞衰老细细胞永生化胞永生化染色体染色体DNADNA端粒端粒端粒端粒第55页/共115页56（二）端粒酶的结构与功能（二）端粒酶的结构与功能 端粒酶端粒酶端粒酶端粒酶属于专属于专属于专属于专一的依赖一的依赖一的依赖一的依赖RNARNA的逆转录酶，的逆转录酶，的逆转录酶，的逆转录酶，是是是是RNARNA和蛋白和蛋白和蛋白和蛋白体组成的核糖体组成的核糖体组成的核糖体组成的核糖核蛋白复合体。核蛋白复合体。核蛋白复合体。核蛋白复合体。第56页/共115页57 端粒酶

33、至少由三个组分构成端粒酶至少由三个组分构成端粒酶端粒酶RNA(Telomerase RNA Component,TR)端粒酶逆转录酶端粒酶逆转录酶(Telomerase Reverse Transciptase,TERT)端粒酶相关蛋白端粒酶相关蛋白(Telomerase associated protein,TEP)第57页/共115页58端粒酶的功能端粒酶的功能 端粒酶的核心作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度，为端粒酶的核心作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度，为细胞具有不断复制提供遗传基础。细胞具有不断复制提供遗传基础。TR(端粒酶端粒酶RNA)和和TE

34、RT(端粒酶逆转录端粒酶逆转录酶酶)是端粒酶发挥作用的核心组分，分别是端粒酶发挥作用的核心组分，分别提供提供模板模板和和逆转录合成逆转录合成端粒端粒DNA。第58页/共115页59抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长，抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长，可在以下方面作为肿瘤治疗的新可在以下方面作为肿瘤治疗的新靶点：靶点：（1 1）针对端粒酶针对端粒酶RNARNA组分，设计反义核苷酸组分，设计反义核苷酸 阻断阻断RNARNA模板，从而抑制端粒酶合成端粒模板，从而抑制端粒酶合成端粒DNADNA序列。序列。(2)(2)逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 端粒酶是一种逆转录酶，因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶端粒酶是一种逆

35、转录酶，因此逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性。活性。(3)(3)细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂 正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了抑正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了抑制，而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提示诱导分制，而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提示诱导分化可能会抑制端粒酶的活性。化可能会抑制端粒酶的活性。(4)(4)核酶核酶 核酶是一类具有酶活性的核酶是一类具有酶活性的RNARNA分子，可特异性地与靶分子，可特异性地与靶RNARNA结结合并对其进行切割，使其失去生物学功能。合并对其进行切割，使其失去生物学功能。(5)(5)破坏底物端粒的结构

36、破坏底物端粒的结构 在端粒酶合成端粒重复序列时通过掺入端粒在端粒酶合成端粒重复序列时通过掺入端粒DNADNA序列而导致序列而导致端粒不稳定甚至缩短。端粒不稳定甚至缩短。（三）端粒、端粒酶与肿瘤治疗 第59页/共115页60第二节第二节 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因 癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞细胞细胞细胞第60页/共115页61(一一)癌基因癌基因1 1、定义、定义癌基因（癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因组中的、在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。2 2、分类、分类 病毒癌基因 RNA病毒癌基因 癌 DNA病毒癌基因基因 细胞癌基因 （原癌基因）生长因子

37、生长因子受体非受体蛋白激酶丝氨酸蛋白激酶GTP结合蛋白核内蛋白其他 细胞癌基因在正常细胞内以未活化的形式存在，称原癌基因第61页/共115页623细胞原癌基因的激活机制细胞原癌基因的激活机制（1 1）插入诱变）插入诱变 慢性转化性RNA病毒的基因组两端含长末端重复序列，在感染细胞后，长末端重复序列可以插入到癌基因附近，通过长末端序列中的启动子和增强子使癌基因表达增强，称为插入诱变插入诱变。(2)(2)基因易位基因易位 多种人类肿瘤中存在基因易位。当基因从染色体上正常位置移到另一染色体的某个位置，称为基因易位基因易位。(一一)癌基因癌基因第62页/共115页633细胞原癌基因的激活机制细胞原癌基

38、因的激活机制(3)(3)基因扩增基因扩增 基因扩增基因扩增是DNA过度复制所致。原癌基因扩增原癌基因扩增是指基因拷贝数增加，基因编码的蛋白量也往往增加。碱基替换 点突变 碱基缺失(4)(4)(4)(4)基因突变基因突变基因突变基因突变 碱基插入 复杂核苷酸序列变化 (一)癌基因第63页/共115页644 4癌基因与相应的前癌基因的不同点：癌基因与相应的前癌基因的不同点：u癌基因常常比前癌基因呈更高水平的表达，并有时在不适当的细胞类型中转录。u癌基因编码的蛋白质在结构和功能上不同于由前癌基因编码的蛋白质。u不同于相应的前癌基因，许多癌基因由点突变,导致癌基因产物中单个氨基酸的替换，而丧失其调节的

39、活性。(一一)癌基因癌基因第64页/共115页655 5癌基因与肿瘤研究存在的问题癌基因与肿瘤研究存在的问题癌基因与不同肿瘤细胞的信号转导；癌基因的变异与肿瘤的易感性；癌基因与不同个体肿瘤的生物学特性；癌基因与机体内外环境平衡调控的分子机制；癌基因表达的时空性与细胞的更新换代；癌基因与肿瘤的临床病理学基因分型。第65页/共115页66（二）抑癌基因（二）抑癌基因（tumor suppressor gene）1 1、定义、定义 抑癌基因：抑癌基因：此类基因的正常功能对肿瘤发生有抑制作用，它们的缺失或失活会导致细胞增殖的失控或癌变。这些抑制细胞恶性转化的基因被称为抑癌基因。2 2、功能、功能编码转

40、录子或作为细胞周期调节因子参与细胞增殖、分化的调控；参与DNA损伤的修复、复制、保证DNA遗传的稳定性；与细胞内骨架蛋白相连和（或）参与细胞内外的信号传递；基因产物为细胞粘附分子；编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，通过阻断癌基因产物而发挥抑癌效应。第66页/共115页67目前发现的抑癌基因主要有：u p53基因：许多肿瘤细胞p53缺失，或表达突变型p53u Rb基因：Rb基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌和膀胱 癌等肿瘤有关 u p16基因：该基因异常与多种人类肿瘤的发生有关 u APC基因：APC基因与结肠腺瘤样息肉综合征、散发性结肠癌、肺癌等疾病有关 u BRCA基因家族：BRCA基因是有遗传倾

41、向的乳腺癌、卵巢癌的易感基因 u Nm23基因：很可能是一种肿瘤转移抑制基因。其表达水平与肿瘤的转移能力有关；高表达的肿瘤其转移力高于低表达肿瘤 第67页/共115页68第三节第三节 肿瘤的播散肿瘤的播散 肿瘤播散的基本过程肿瘤播散的基本过程 肿瘤转移的基本特征肿瘤转移的基本特征 癌症侵入及转移的分子机制癌症侵入及转移的分子机制 第68页/共115页69早期原位癌生长早期原位癌生长肿瘤血管生成肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞进入脉管系统肿瘤细胞进入脉管系统癌栓形成癌栓形成继发组织器官定位生长继发组织器官定位生长一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程第69页

42、/共115页70一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程1早期原位癌生长早期原位癌生长 在原发肿瘤的起始阶段，肿瘤细胞生长所需的养料是通过邻近组织器官微循环渗透提供。这一阶段的肿瘤直径一般不超过2-3mm。肿瘤细胞数不超过107，病理上称为原位癌原位癌。第70页/共115页712 2肿瘤血管生成肿瘤血管生成 原发肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，这个过程叫做血管生成血管生成。肿瘤血管肿瘤血管生成的过程生成的过程大致为大致为：血管内皮基底膜溶解；内皮细胞向肿瘤组织迁移；内皮细胞在迁移前沿增殖；内皮细胞管道化、分支形成血管环；形成新的基底膜。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程第7

43、1页/共115页72第72页/共115页733肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞脱落并侵入基质（肿瘤浸润）（肿瘤浸润）肿瘤细胞突破基膜是肿瘤扩散的第一步，病肿瘤细胞突破基膜是肿瘤扩散的第一步，病理学称其为理学称其为肿瘤侵袭肿瘤侵袭。肿瘤脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破肿瘤脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障进入间质，构成肿瘤在局部的蔓织构成的屏障进入间质，构成肿瘤在局部的蔓延。此过程称为延。此过程称为肿瘤浸润肿瘤浸润。肿瘤细胞的侵袭、浸润和转移肿瘤细胞的侵袭、浸润和转移是恶性肿瘤的是恶性肿瘤的基本生物学特征

44、。基本生物学特征。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程第73页/共115页74浸润、侵袭、转移的关系浸润、侵袭、转移的关系侵袭浸润转移前提基础 前提基础 侵袭和转移的侵袭和转移的根本区别根本区别：播散出去的瘤细胞与原发肿瘤是否保持连续性，而并不根据播散的远播散出去的瘤细胞与原发肿瘤是否保持连续性，而并不根据播散的远近或播散范围的大小。近或播散范围的大小。浸润、侵袭并不一定发生转移，但转移必定有浸润、侵袭。浸润、侵袭并不一定发生转移，但转移必定有浸润、侵袭。第74页/共115页754 4肿瘤细胞进入脉管系统肿瘤细胞进入脉管系统 （种植转移）（种植转移）肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿

45、瘤的生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。新生毛细血管基底膜本身存在缺陷，微小静脉的壁也有缝隙，为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。肿瘤细胞也可落入体腔，形成种植性转移种植性转移。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程第75页/共115页76 5 5癌栓形成癌栓形成 进入血循环肿瘤细胞在运送过程中大多数都被免疫系统杀灭，同时也易受到机械性损伤。大约只有0.05的转移倾向极高的癌细胞在血循环得以癌癌栓栓形式存活并到达靶器官后形成转移灶。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程第76页/共115页776 6继发组织器官定位生长继发组织器官定位生长（肿瘤转移

46、）（肿瘤转移）在循环中幸存的癌细胞达到特定的继发组织或器官时，通过粘附作用锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各种生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移灶。长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称为肿瘤肿瘤转移转移。一、肿瘤播散的基本过程一、肿瘤播散的基本过程第77页/共115页78第78页/共115页791癌转移与肿瘤细胞本身的生物学特性关系密切 有的肿瘤可造成明显的局部浸润和破坏，但很少出现转移，如皮肤基底细胞癌、脑恶性胶质细胞瘤等。而有些肿瘤则较早发生转移，如甲状腺滤泡型腺癌、恶性黑色素瘤等。2转移常沿着一定的

47、途径进行 乳腺癌的淋巴转移主要至腋窝淋巴结；胃肠道恶性肿瘤的血行转移多经门静脉首先转移至肝脏；左锁骨上淋巴结转移多来自乳腺、肺和胃肠道，而右锁骨上淋巴结转移癌多来自胸腔器官，如肺和食管癌等。二、肿瘤转移的基本特征第79页/共115页803肿瘤的转移一般遵循由近及远的规律 肿瘤的淋巴转移，首先在肿瘤附近的淋巴结内生长繁殖，形成转移灶。许多肿瘤经血循环首先转移至肺，在肺内形成转移灶，而胃肠道肿瘤多经门静脉系统首先转移至肝脏。转移至肺或肝脏的肿瘤还可发生转移而至全身。4部分肿瘤转移有一定的器官倾向性 前列腺癌、肾癌等好发骨转移，乳腺癌除局部淋巴结转移外，易发生骨和脑转移。二、肿瘤转移的基本特征第80

48、页/共115页815肿瘤转移的途径肿瘤转移的途径 淋巴道转移淋巴道转移 是癌的常见转移途径。瘤细胞穿透淋巴管壁，经淋巴液运行，最先到达引流的第一站淋巴结，以后依次到达较远的淋巴结。血道转移血道转移 血道转移指在周围间质中浸润的肿瘤细胞穿过血管内皮细胞间隙，在血管内形成瘤栓。瘤细胞穿透血管壁，经血液运行到远隔部位形成转移灶。大多数肿瘤先有淋巴结转移，进而引起血道道转移，但肉瘤则常从血道转移。种植性转移种植性转移 瘤细胞穿入胸、腹和脑脊膜腔，在体腔内形成的转移灶称为种植性转移。这是胸腔、腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤的一种常见播散方式。二、肿瘤转移的基本特征第81页/共115页82肿瘤转移的途径肿瘤转移的

49、途径第82页/共115页83 肿瘤播散是一个涉及肿瘤细胞-宿主细胞-细胞外基质之间相互作用的多步骤分子生物化学变化的过程。Liotta等曾提出癌细胞浸润转移的三步学说，即粘附、降解和移动三个步骤。三、癌症侵入及转移的分子机制第83页/共115页841 1粘粘 附附 肿瘤细胞粘附于其他肿瘤细胞、宿主细胞或肿瘤细胞粘附于其他肿瘤细胞、宿主细胞或细胞外基质（ECMECM）成分）成分的能力影响其侵入和转移。的能力影响其侵入和转移。粘附在浸润过程中起粘附在浸润过程中起双重作用双重作用：肿瘤细胞必须先从其原发灶的粘附部位：肿瘤细胞必须先从其原发灶的粘附部位脱离才能开始浸润，故粘附可在抑制浸润方面起作用；另

50、一方面，肿瘤细胞脱离才能开始浸润，故粘附可在抑制浸润方面起作用；另一方面，肿瘤细胞又需借粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的又需借粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力如果粘附得太牢，它们就不能脱离而移动。因此，牵引力如果粘附得太牢，它们就不能脱离而移动。因此，癌症侵入和转移癌症侵入和转移的过程首先是粘附和去粘附的交替过程。的过程首先是粘附和去粘附的交替过程。第84页/共115页85 EE上皮性上皮性钙粘附蛋白钙粘附蛋白(Cad)N(Cad)N神经性神经性 P P胎盘性胎盘性 神经细胞粘附分子神经细胞粘附分子(NCAM)(NCAM)免疫球蛋白