药理学慢性心功能不全.pptx

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1、 1 1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性 ）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性 ）舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数的变化（心输出量 ，左、右室舒张末压、右房压 ）.一、CHF时心肌的功能和结构变化第1页/共54页2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致心室形态 和结构改变，最终出现心力衰竭）第2页/共54页正常肥厚衰竭第3页/共54页二、CHF神经内分

2、泌变化（早期代偿，后期恶化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ）心率 （耗氧量 ）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌 第4页/共54页 3、精氨酸加压素增多：收缩血管 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、血管内皮舒张因子减少其它：第5页/共54页四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）心循

3、环模式（强心，利尿+扩血管药，70 80年代）神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量 第6页/共54页五、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类：地高辛等 2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米 3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等 6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、钙拮抗剂：氨氯地平等 8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）第7页/

4、共54页第二节 治疗CHFCHF的药物 强心苷类（Cardiac glycosides，1775)来源于植物 地高辛 毛花苷-C（西地兰）洋地黄毒苷，毒毛花苷-K等 第8页/共54页化学结构 强心苷=苷元（配基）糖 甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖第9页/共54页 强心苷【药代动力学】1.1.吸收吸收2.2.分布分布3.3.生物转化生物转化4.4.排泄排泄强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在心、肝、肾及骨骼肌中分布较多。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙

5、在体内代谢最少。各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。洋地黄毒苷吸收好，毛花苷和毒毛花苷K由肠道吸收甚少，需静脉给药。地高辛的口服生物利用度个体差异大。洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少，肝肠循环明显，T1/2长。地高辛主要以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。第11页/共54页二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%)时间 失时间 方式 (%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排 毛花苷C 20-30 10-30

6、 1-1.5d 33h 90-100%少 minmin毒毛花苷K K 2-5 5-10 6h 19h 100%少 min min 肾排第12页/共54页一、药理作用 (一）对心脏的作用 1.1.正性肌力作用（positive inotropic action)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞）收缩加强、敏捷第13页/共54页第14页/共54页特点加强心肌收缩力的同时并不增加心肌氧耗量，甚至可使心肌氧耗量下降。加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷，从而使舒张期相对延长。有利于静脉回血及左室充盈。也有利于冠脉供血第15页/共54页第16页/共54页对正常心脏、CHF心脏作用之不同CHF心脏加

7、强心肌收缩性-张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量不增加甚至减少衰竭心脏的耗氧量正常心脏加强心肌收缩性-张力、缩短速率提高 增加患者的心搏出量增加心脏的耗氧量 第18页/共54页作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制 30%中毒 （心律失常）细胞内失K+最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动（治疗量）（过量）（过量）接近阈电位 自律性 0 0相除极速度、幅度 传导抑制第19页/共54页2、负性频率作用 机制：减慢心率机制：减慢心率 是通过增强心肌收缩是通过增强心肌收缩

8、力，输出量增多，交感神经张力减弱力，输出量增多，交感神经张力减弱（或反射性兴奋迷走神经）的结果。（或反射性兴奋迷走神经）的结果。第20页/共54页3、对心肌电生理的作用电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维自律性 降低 增高传导性 减慢有效不应期 缩短 缩短第21页/共54页 1）心输出量增加反射性兴奋迷走神经 降低窦房结自律性-心律下降 缩短心房不应期 减慢房室传导作用机制 第22页/共54页 2 2）异位自律性提高 大剂量下明显抑制细胞膜NaNa+K K+ATPATP酶，造成心肌细胞内缺钾，从而减少静息膜电位及最大舒张电位（负值减少），与阈电位较近，4 4相除极达到阈电位时间缩短，导

9、致自律性增高。第23页/共54页4.对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率 ）中毒量：各种心律失常第24页/共54页第25页/共54页（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞）Na+重吸收 利尿 抑制RAASRAAS活性（三）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加第26页/共54页三、临床应用三、临床应用 1.1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容

10、积，改善血流增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高呼吸困难），提高 生活质量。生活质量。伴心房颤动、心室率快者效果伴心房颤动、心室率快者效果最好最好 伴高血压、瓣膜关闭不全、先天性心脏病伴高血压、瓣膜关闭不全、先天性心脏病疗效好疗效好 贫血、甲亢、贫血、甲亢、VitB1VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF CHF较差较差 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效无效 第27页/共54页2.某些心律失常(1)心房纤颤 强心甙通过减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率

11、减慢，但对多数病人不能消除心房纤颤。(2)(2)心房扑动心房扑动 强心甙通过兴奋迷走神经缩强心甙通过兴奋迷走神经缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。率。(3)(3)室上性阵发性心动过速室上性阵发性心动过速 强心甙兴奋迷走神经，降低心房兴奋性，强心甙兴奋迷走神经，降低心房兴奋性，终止其发作。终止其发作。第28页/共54页四、不良反应 1 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视）3 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、

12、室性心动过 速、房室传导阻滞等 胞内Ca 2+后除极触发活动 胞内K+最大舒张电位 自律性 、传导 心律失常 强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 第29页/共54页 中毒和防治中毒和防治 1.1.中毒反应的表现中毒反应的表现(1)(1)消化系统症状消化系统症状:出出现现较较早早，有有厌厌食食、恶恶心心、呕呕吐吐、腹泻。腹泻。(2)(2)中中枢枢神神经经系系统统：头头晕晕、失失眠眠、视视力力模模糊糊、色色视视障障碍碍，黄黄视视或或绿绿视视为为中中毒毒的的特特征性表现。征性表现。第30页/共54页 (3)(3)心脏毒性反应：心脏毒性反应：主要是各型心律失常。主要是各型心律失常。异异位位节节律律点点

13、自自律律性性增增高高：以以室室性性早早搏搏常常见见，常常出出现现二二联联律律、三三联律。联律。房房室室传传导导阻阻滞滞：度度房房室室传传导阻滞最常见。导阻滞最常见。窦性心动过缓。窦性心动过缓。第31页/共54页(1)(1)预防预防避避免免诱诱发发中中毒毒因因素素：如如低低血血钾钾、高高钙钙血血症症、低低血血镁镁、肝肝肾肾功功能能不不全全、肺肺心心病病、心心肌肌缺缺氧氧、甲甲状状腺腺功功能能低低下下、糖尿病酸中毒等。糖尿病酸中毒等。2.中毒的防治第32页/共54页注意中毒的先兆症状：注意中毒的先兆症状：室室性性早早搏搏、窦窦性性心心动动过过缓缓（低低于于6060次次/分分）、色色视视障障碍碍等等

14、，一一旦旦出出现现应应停药或减量，并停用排钾利尿药。停药或减量，并停用排钾利尿药。用药期间酌情补钾，预防低血钾。用药期间酌情补钾，预防低血钾。注注意意剂剂量量及及合合并并用用药药的的影影响响如如排排钾钾利尿药。利尿药。第33页/共54页中毒救治：1.1.停药 2.2.预防低血K+注意补K+（口服或静滴）3.3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）注意肾功能，预防高血钾注意肾功能，预防高血钾缓慢型心律失常、房室传导阻滞禁止补钾缓慢型心律失常、房室传导阻滞禁止补钾氯化钾：氯化钾：K K+与强心苷竞争与强心苷竞争NaNa+/K

15、/K+ATP ATP 酶。是治疗快速性心律失常的酶。是治疗快速性心律失常的有效药物。有效药物。苯妥英钠：使强心苷与苯妥英钠：使强心苷与NaNa+/K/K+ATP ATP 酶复合物解离别，具解毒作用，亦酶复合物解离别，具解毒作用，亦降低浦氏纤维的自律性，对强心苷降低浦氏纤维的自律性，对强心苷引起的频发的室性早搏、室性心动引起的频发的室性早搏、室性心动过速有明显的疗效。过速有明显的疗效。利多卡因：可用于治疗强心苷引起利多卡因：可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。的严重的室性心动过速和心室纤颤。第34页/共54页五、药物相互作用 1 1、奎尼丁显著提高地高辛血浓度 （组织置换）2 2

16、、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3 3、苯妥英钠 地高辛浓度第35页/共54页 全效量法洋地黄量、负荷量，即有效控制症状的足够剂量）适用于急、重症（少用，中毒率达20）每日维持量给药方法 地高辛全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度给药方法第36页/共54页血管紧张素转化酶抑制药 及血管紧张素受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）第37页/共54页血管紧

17、张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖ACE抑制剂第38页/共54页1 1、治疗CHF的作用机制 ACEACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE ACE Ang 缓激肽扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚第39页/共54页2、临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，

18、逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为长期治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用第41页/共54页二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）n治疗CHF作用同ACE抑制药n完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径）n对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）第42页/共54页利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、吲达帕胺等）高效能：呋塞米等低效能：螺内酯，安体舒通第43页/共54页一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+外围阻力 后负荷 改善心功能，CO，缓解淤血症状第44页/共54页二、

19、临床应用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿呋塞米第45页/共54页受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性 受体下调（肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）第46页/共54页一、药理作用及机制 1 1、改善心功能和心肌缺血 A A、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 B B、抑制RAASRAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷

20、，减少心肌耗氧量 C C、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 2 2、逆转CHFCHF时的心肌重构：阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 3 3、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率第47页/共54页二、临床应用二、临床应用负性负性肌力作用可能使肌力作用可能使CHF恶化（恶化（1975年前禁用）年前禁用）用途：用途：1.1.扩张型心肌病的扩张型心肌病的CHF 2.2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.3.常规治疗无效者常规治疗无效者目前主张CHF患者，心功能稳定，除非有禁忌症或不能耐受，均应使用。第48页/共54页应用注意 1.1.小剂量（大

21、剂量可加重心衰）2.2.疗效发挥需23月 3.3.合用其他抗CHFCHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4.4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。第49页/共54页钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平 大规模研究仍在进行中（可能与 心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有关）第50页/共54页非强心苷正性肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）cAMP 正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（PDE）（）5AMP 米力农、维司力农维司力农还可促进Na+内流,增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性；抑K+通道延长APD Ca2量第51页/共54页临床应用短期应用缓解症状长期应用米力农 病死率，维司力 农尚待研究结果第52页/共54页血管扩张药 硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪硝普钠（NO）哌唑嗪（阻断 1 受体）药理作用改善CHF的血流动力学；扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷，缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血第53页/共54页感谢您的观看！第54页/共54页