药理学肾素血管紧张素系统药物讲课教案.ppt

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1、药理学肾素血管紧张素系统药物血管紧张素血管紧张素AT1受体介导的胞受体介导的胞内信号转导通路内信号转导通路第二节第二节血管紧张素血管紧张素I转换酶转换酶(ACE)抑制药抑制药ACEI发展史1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类肽类)，可抑制激肽酶，可抑制激肽酶II；该肽还抑制该肽还抑制ACE，并证明，并证明ACE即激肽酶即激肽酶II；1973年人工合成第一个年人工合成第一个ACEI-替普罗肽；替普罗肽；1981年第二个年第二个ACEI合成合成-卡托普利；卡托普利；1984年合成第二代年合成第二代ACEI-依拉普利，随依拉普利，随后合成多种第二代后合成多种

2、第二代ACEI；1991年合成第三代年合成第三代ACEI福辛普利，随后福辛普利，随后合成多种第三代合成多种第三代ACEI。ACEI药理作用药理作用抑制血管紧张素抑制血管紧张素II生成生成,影响影响RAAS;抑制缓激肽降解，保护血管内皮细胞抑制缓激肽降解，保护血管内皮细胞；抑制和逆转心血管重构；抑制和逆转心血管重构；清除自由基，抗心肌缺血，保护心肌；清除自由基，抗心肌缺血，保护心肌；对肾脏的保护作用对肾脏的保护作用；增敏胰岛素受体。增敏胰岛素受体。ACEI对对RAAS影响及主要的影响及主要的临床应用临床应用血管紧张素原血管紧张素原AngACEAng 肾上腺素肾上腺素血管收缩血管收缩心肌增生心肌增

3、生醛固酮醛固酮血压血压心排出量心排出量左室舒张末压左室舒张末压肾血流量肾血流量血溶量血溶量加加重重心心衰衰 ACE抑抑制制剂剂 ACEI抗心力衰竭的特点抗心力衰竭的特点降低慢性充血性心力衰竭的死亡率，降低慢性充血性心力衰竭的死亡率，延长心衰患者寿命；延长心衰患者寿命；降低心肌梗死并发心衰的病死率；降低心肌梗死并发心衰的病死率；副作用较轻；副作用较轻；对急性心衰无效；对急性心衰无效；ACEI抗高血压的优点抗高血压的优点无反射性心率增快无反射性心率增快(取消了取消了AngII交交感易化感易化)；无水钠潴留；无水钠潴留；作用时间较长，能平稳降压；作用时间较长，能平稳降压；降压无耐受性；降压无耐受性；

4、ACEI抑制缓激肽降解及保护血管内皮细抑制缓激肽降解及保护血管内皮细胞胞作用机制作用机制缓激肽缓激肽 失活肽失活肽ACEACE抑制药抑制药血管内皮血管内皮B2受体受体 PGI2 NO抗生长增殖、抗肥厚抗生长增殖、抗肥厚ACEIACEI对肾脏对肾脏的保护作用的保护作用扩张肾脏出球小动脉；扩张肾脏出球小动脉；降低肾小球毛细血管降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少压力及容积从而减少蛋白尿；蛋白尿；抑制肾小球血管间质抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬积聚而减轻肾小球硬化；化；ACEI抑制抑制ACE的作用的作用机制机制ACE结构结构Ang I与与ACE结合结合卡托普

5、利与卡托普利与ACE酶结合酶结合锌配基的亲合力是决定其抑制锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因强度的主要因素，常见的三种锌配基中（素，常见的三种锌配基中（SH，COO-、POO-），一般羧基较强），一般羧基较强卡托普利与卡托普利与ACE酶结合酶结合依拉普利拉与依拉普利拉与ACE酶结合酶结合ACEI常用药及分类常用药及分类常用药：常用药：卡托普利卡托普利(captopril)、依那普、依那普利利(enalapril)、贝拉普利、贝拉普利(cinazepril)、培哚、培哚普利普利(perindopril)、雷米普利、雷米普利(ramipril)、福辛普利、福辛普利(fosinopril)

6、、赖、赖诺普利诺普利(lisinopril)卡托普利最早上巿，目前我国已生产。卡托普利最早上巿，目前我国已生产。这类药目前上巿的已有这类药目前上巿的已有17种。种。几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(第一、第一、二二、三三代代)卡托普利卡托普利(Captopril)Squibb(美美)/1981/德国德国依拉普利依拉普利(Enalapril)Merck(美美)/1984/德国德国雷米普利雷米普利(Ramipril)Hoechst(德德)/1989/法国法国赖诺普利赖诺普利(Lisinopril)Merck(美美)/1987/新西兰新西兰培哚普利培哚普利(Perindopril

7、)Schwarz(德德)/1989/法国法国贝拉普利贝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞瑞)/1990/丹麦丹麦几种常见几种常见ACEI结构和上巿情况结构和上巿情况(第一、第一、二二、三三代代)西拉普利西拉普利(Cilazapril)Hoffman/1990/瑞士瑞士 福辛普利福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美美)/1991/英国英国群多普利群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美德英美螺普利螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬兰芬兰ACEI 临床应用临床应用高血压高血压适用于各

8、型高血压。对肾素活性高的患者适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好降压效果好对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效和脑血管疾病的高血压患者有效慢性心功能不全慢性心功能不全心肌梗死（心肌梗死（卡托普利卡托普利）糖尿病性肾病糖尿病性肾病(卡托普利是卡托普利是FDA唯一批准用唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的于糖尿病性肾病治疗的ACEI）ACE抑制药主要不良反应和禁忌症抑制药主要不良反应和禁忌症咳嗽咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳刺激性干咳(1W后，停药后，停药4天消失天消失)首剂低血压（首剂低血压（3.3%）：）：应小量开始（基础压

9、偏低首次用药）应小量开始（基础压偏低首次用药）高血钾：高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 影响胎儿发育影响胎儿发育血管神经性水肿血管神经性水肿肾功能受损；肾功能受损；-SH反应：反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌缺锌)；偶见中性；偶见中性白细胞减少白细胞减少 禁忌症：禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄孕妇、肾动脉狭窄 常用常用ACEI药作用特点药作用特点作业内容，自已总结，下堂课抽查作业内容，自已总结，下堂课抽查几种常见几种常见ACEI的重要参数的重要参数(t1/2分分a/b相相,b相相60h,前药已合成前药已合成)参数参数卡托卡托 依

10、拉依拉西拉西拉培哚培哚赖诺赖诺雷米雷米福辛福辛锌配基锌配基巯基巯基 羧基羧基羧基羧基羧基羧基羧基羧基羧基羧基磷酰磷酰前药前药否否是是是是是是否否是是是是生物利用度生物利用度7560706060802550506036t max(h)11.50.52124623半衰期半衰期(h)2111.52301214.54作用高峰时间作用高峰时间23234 64 863 83 4蛋白结合率蛋白结合率3060205695每日量每日量(mg)15010202.5 54 1620405 201040给药次数给药次数31211111第三节第三节血管紧张素血管紧张素II受体阻断药受体阻断药AT1受体阻断药作用机理受体

11、阻断药作用机理肝脏肝脏 肾脏肾脏肾素肾素血管紧张素原血管紧张素原血中血中肾内肾内血管紧张素血管紧张素转换酶转换酶血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素酶酶AAT2受体受体血管扩张血管扩张(心血管心血管)细胞增生细胞增生(肾上腺皮质球状带肾上腺皮质球状带)醛固酮醛固酮排钠保钾排钠保钾AT1受体受体与与AT1生理生理作用相反作用相反常用的常用的AT1受体阻断药受体阻断药常用药常用药(非肽类非肽类)氯沙坦氯沙坦(losartan)缬沙坦缬沙坦(valsartan)伊白沙坦伊白沙坦(erbesartan)坎替沙坦坎替沙坦(candesartan)特点特点对对AT1受受体体有有高高度度选选择择性性，亲

12、亲和和力强，作用专一且持久。力强，作用专一且持久。各药作用强度比较各药作用强度比较坎地沙坦伊白沙坦坎地沙坦伊白沙坦EXP3174、缬沙坦、缬沙坦氯沙坦坎地沙坦酯氯沙坦坎地沙坦酯（EXP3174为氯沙坦为氯沙坦活性代谢产物活性代谢产物）AT1受体阻断药与受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较的作用及不良反应比较AT1受体阻断药受体阻断药ACEIAT1受受 体体直接阻断直接阻断间接抑制间接抑制ACE无影响无影响直接抑制直接抑制血浆肾素水平血浆肾素水平血浆血浆AngII水平水平(胃促胰酶途径除外胃促胰酶途径除外)AT2受体受体间接激动间接激动间接抑制间接抑制缓激肽缓激肽不改变不改变干咳干咳-+氯沙

13、坦氯沙坦 Losartan Losartan 药理作用药理作用 1.1.降降血血压压 选选择择性性阻阻断断ATAT1 1受受体体，阻阻滞滞血血管管紧紧张张素素介介导导的的血血管管收收缩缩、醛醛固固酮酮释释放放、促促心心肌肌和和血血管管平平滑滑肌肌增增殖等效应，导致外周阻力下降。殖等效应，导致外周阻力下降。2.2.促促进进尿尿酸酸排排泄泄 抑抑制制肾肾小小管管对尿酸的重吸收，作用短暂。对尿酸的重吸收，作用短暂。1.1.高血压高血压2.2.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭氯沙坦氯沙坦临床应用临床应用思考题思考题(A型型)AT1受受体体阻阻断断药药与与ACE抑抑制制药药比比较较，药药理理作作用用

14、的的差差异描述中错误的是异描述中错误的是A.ACE抑制药对非抑制药对非ACE途径生成的途径生成的Ang II无作用无作用B.AT1受受体体阻阻断断药药对对肾肾素素血血管管紧紧张张素素系系统统的的阻阻断断作用较完全作用较完全C.ACE抑抑制制药药尚尚可可抑抑制制激激肽肽酶酶II，增增加加缓缓激激肽肽的的扩扩血管效应血管效应D.AT1受受体体阻阻断断药药升升高高Ang II水水平平，后后者者激激动动未未被被阻断的阻断的AT2受体对心血管系统不利受体对心血管系统不利E.AT1受体阻断药引起干咳的不良反应比受体阻断药引起干咳的不良反应比ACE抑制抑制药少药少 此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢