药品安全性回顾与典型案例的分析.ppt

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1、药品安全性回顾药品安全性回顾与与 典型案例的分析典型案例的分析REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF REVIEW THE SAFETY OF DRUG-USE AND ANALSIS OF TYPICAL CASETYPICAL CASE1 组成部分组成部分组成部分组成部分 一一.有有关关药药品品不不良良反反应应和和药药品品不不良良事事件件的若干界定的若干界定二二.温温故故知知新新，国国内内外外典典型型药药品品安安全全性性范例剖析范例剖析三三.近期药品不良反应的信息通报近期药品不良反应的信息通报2药品的概述 凡事均具有两面性，即凡事均具有两面

2、性，即“福为祸所系福为祸所系”，药品，药品更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并更是如此。药品是把双刃剑，疗效与不良反应并存，存，药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损药品除治疗作用外，也存在危害性，它能损伤患者，造成残疾，甚至死亡。伤患者，造成残疾，甚至死亡。其盘根错节、利其盘根错节、利弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安弊相依，潜伏隐蔽，出没无常。药品和食品的安全性已成为全球性的严重问题！全性已成为全球性的严重问题！对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又对药品要一分为二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的要看到不利的一面，大多数药品均有或多或少的不

3、良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病不良反应。由于基因、性别、年龄、体质、疾病的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都的不同，个体对药物的疗效、不良反应的表现都不相同。因此，人们须从本质上认识药品不相同。因此，人们须从本质上认识药品,既不恐既不恐惧惧,也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻也不麻痹，要熟悉药品有效性和安全性，时刻保持高度警惕保持高度警惕,细微观察，规避和减少药品对人类细微观察，规避和减少药品对人类的危害。的危害。3 药品的概述 药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管药物性损害现已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中之后，位居第病、肿瘤、慢

4、阻肺、脑卒中之后，位居第5 5。据报道，美国医。据报道，美国医院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为院患者发生药物性损害而死亡的病例每年约为1010万例；据我万例；据我国国ADRADR监测中心监测中心20052005年报告：我国每年发生年报告：我国每年发生ADRADR者约者约250250万人次，万人次，由此而住院者由此而住院者100100万多人次，其中死亡万多人次，其中死亡5050万人，万人，从而增加医药从而增加医药费费4040亿元亿元。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注。依据联合国的公报，全球性的问题，引起

5、人们的广泛关注。依据联合国的公报，除正常和疾病致死外，除正常和疾病致死外，20052005年全球人类主要的非正常死因排年全球人类主要的非正常死因排序为序为:4 全球人口主要死因分析表全球人口非正常死因排序和人数表全球人口非正常死因排序和人数排序排序 非正常死因非正常死因 死亡总数死亡总数(万人次万人次)1 1 药品不良反应和不良事件药品不良反应和不良事件 201.0201.02 2 工伤工伤 110.0110.03 3 自杀自杀 101.0101.04 4道路交通事故道路交通事故 99.999.95 5 暴力冲突与事件暴力冲突与事件 56.356.36 6 战争战争 50.250.27 7 艾

6、滋病艾滋病 31.231.28 8 职业事故职业事故 21.021.05另据中国新华社另据中国新华社20052005年数据显示：年数据显示：全国因交通事故死亡全国因交通事故死亡10.710.7万人，工伤事万人，工伤事故死亡故死亡2.972.97万人万人,包括矿井事故包括矿井事故(瓦斯、透瓦斯、透井、冒水井、冒水)6027)6027人。人。由药品不良反应和事件所致死近由药品不良反应和事件所致死近5050万人万人,是上述诸多因素的是上述诸多因素的4 4倍倍 谁是最大的杀手？谁是最大的杀手？药品安全性问题药品安全性问题成为首虑！成为首虑！6药品不良反应引起法律纠纷 依据权威数据统计：依据权威数据统计

7、：20052005年我国各级年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为法院受理的医疗诉讼案件为170170万例，其万例，其中涉及药物纠纷的中涉及药物纠纷的6363万例，占纠纷总数的万例，占纠纷总数的37%37%。7一.药品不良反应和事件定义 20042004年年3 3月月4 4日日由由国家卫生部与国家食品药品国家卫生部与国家食品药品监督管理局共同颁部的监督管理局共同颁部的药品不良反应报告和监药品不良反应报告和监督管理办法督管理办法明确界定：药品不良反应明确界定：药品不良反应(AdversAdvers Drug ReactionsDrug Reactions，ADRADR)是指合格药品是指合格药品,在正

8、常用法在正常用法用量用量(适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用适应证、剂量、给药途径、疗程、相互作用)下下,出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，即为药品不良反应。即为药品不良反应。8药品不良反应定义根根据据国国际际医医学学科科学学组组织织委委员员会会(CIOMS)(CIOMS)推推荐荐：分为十分常见、常见、少见、偶见等分为十分常见、常见、少见、偶见等6 6级：级：发生率大于发生率大于1010者为十分常见者为十分常见发生率在发生率在2 210%10%之间者为常见之间者为常见发生率在发生率在1 12 2间者为少见间者为少见发生率在发生率在0.10.11

9、 1间者为偶见间者为偶见发生率在发生率在0.010.010.10.1之间者为罕见之间者为罕见发生率小于发生率小于0.010.01者为十分罕见者为十分罕见9 何为药品不良事件？药药品品不不良良事事件件(Adverse(Adverse DrugDrug EventEvent，ADE)ADE)定定义义与与ADRADR不不尽尽相相同同。国国际际协协调调会会议议(ICH)(ICH)的的定定义义为为患患者者在在用用药药时时出出现现的的不不利利临临床床事事件件，不不一一定定与与该该药有因果关系药有因果关系。FDAFDA的的定定义义为为患患者者在在应应用用任任何何剂剂量量的的药药物物、医医疗器械、特殊营养品时

10、出现的可疑不良后果。疗器械、特殊营养品时出现的可疑不良后果。WHOWHO国国际际药药物物监监测测合合作作中中心心的的定定义义是是患患者者在在用用药时所出现的不利临床事件。药时所出现的不利临床事件。10药品不良反应与事件的关系表药品不良反应和不良事件的主要区别表药品不良反应和不良事件的主要区别 药品不良事件药品不良事件 药品不良反应药品不良反应 ADE ADRADE ADR因果关系：未必一定有因果关系：未必一定有 肯定有肯定有原因：原因：不限定于药品不限定于药品 仅限定于药品仅限定于药品样本量：样本量：近期、突发、群体近期、突发、群体 迁延、散发、个体迁延、散发、个体性质：性质：假劣药、超适应证

11、、超剂量、疗程假劣药、超适应证、超剂量、疗程 潜在的、正常的潜在的、正常的影响：影响：极极大大 较较小小 责任：责任：有有 无无 可预知性可预知性 可预警可预警 可防范可防范 11 药品不良反应报告 医医疗疗机机构构是是药药品品使使用用单单位位，是是发发现现和和监监测测ADRADR主主要要场场所所和和ADRADR报报告告主主要要来来源源，医医药药护护都都有有责责任任报报告。告。卫生部卫生部20042004年颁布年颁布药品不良反应报告和监药品不良反应报告和监测管理办法测管理办法中重申：对中重申：对ADRADR实行逐级、定期报告实行逐级、定期报告制度，必要时可越级报告。医、护、药等医务人制度，必要

12、时可越级报告。医、护、药等医务人员一旦发现可疑的员一旦发现可疑的ADRADR或相互作用应立即报告。填或相互作用应立即报告。填写写医院药品不良反应速报表医院药品不良反应速报表并送医院临床药并送医院临床药学室，药师在收到学室，药师在收到ADRADR速报表或电话后，在速报表或电话后，在2424小时小时内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析内前往相关病房或患者处调查、详细记录、分析因果关系、填写因果关系、填写“药品不良反应报告表药品不良反应报告表”。12建立药品不良反应赔偿体系 药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，该药品不良反应造成的身心伤害和经济损失，该由谁来承担责任？由谁来承担责任？在目前这

13、是一个被忽略的问题！每一个人在生病在目前这是一个被忽略的问题！每一个人在生病用药的时候用药的时候,一旦遭遇一旦遭遇ADRADR，他们所遭受的身心伤害和，他们所遭受的身心伤害和经济损失经济损失,该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是该由谁来埋单？又该向谁提出索赔？这是人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属于空白。人们普遍关心的问题。目前，尚在法规上属于空白。药品不良反应与不良事件的区别在哪里药品不良反应与不良事件的区别在哪里?先请看案例：先请看案例：13范例1 氨基糖苷类抗生素致耳毒性 1 1例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车例旅行者腹泻儿童在由烟台返京的路途中，中途下车应用庆大霉素应

14、用庆大霉素8 8万万IUIU肌内注射，第肌内注射，第4 4日出现日出现蛋白尿、血清尿蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋素氮和尿肌酐升高、急性肾小管内膜损伤、并出现耳聋。我国我国7 7岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋岁以下儿童因为不合理使用抗生素而造成耳聋者多达者多达3030万例，占总体聋哑儿童比例高达万例，占总体聋哑儿童比例高达30%30%40%40%，而一，而一些发达国家仅有些发达国家仅有0.9%0.9%。20042004年春晚，在轰动全球的著名舞蹈年春晚，在轰动全球的著名舞蹈千首观音千首观音中，中，2121位演员中有位演员中有1717位是由注射庆大霉素等

15、氨基糖苷类抗生素位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类抗生素而致聋的。而致聋的。14范例2 唑类抗真菌药引起肝损伤 北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致北京某医院为一女性甲癣患者，服用酮康唑而致急性急性肝萎缩、黄疸、坏死而死，肝萎缩、黄疸、坏死而死，引起纠纷。目前，已有引起纠纷。目前，已有4646例肝例肝损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎损伤患者死亡，初始表现胃纳不佳、恶心、类传染性肝炎症状。症状。咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝有致肝功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；灰黄霉素功能异常、中毒性肝炎、肝衰竭等症状的报告；

16、灰黄霉素也有肝衰竭的报道。也有肝衰竭的报道。15范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病 北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断北京邮电大学校医院为一大三男性感冒患者，在诊断有继发感染下开具环丙沙星有继发感染下开具环丙沙星0.25g0.25g，bidbid，服用，服用3 3日日而致急而致急性精神失常、休学性精神失常、休学而被索赔。目前，已有数百例导致精神而被索赔。目前，已有数百例导致精神异常的报道。异常的报道。西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星氧氟沙星0.2g(100ml)0.2g(100ml)，当滴入，当滴入30ml30ml时

17、，突然出现烦躁、时，突然出现烦躁、抽搐、呼吸急促、心率抽搐、呼吸急促、心率130130次次/min/min，立即停药、纠正心衰、，立即停药、纠正心衰、对抗过敏，对抗过敏，2 2小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。小时后出现房颤、血压降低、呼吸停止而死。氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟喹诺酮类如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、氟沙星、依诺沙星等可引起过敏、过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。16范例4 静滴万古霉素出现“红人综合征”和

18、严重白细胞计数减少 成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液成都军区昆明总医院治疗一肺炎伴咳嗽、少量胸腔积液患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素患者，痰培养有中间葡萄球菌，给予万古霉素0.5g0.5g，bidbid，连续连续4 4日，日，出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为出现高热、畏寒、昏迷，白细胞计数为0.90.910109 9/L/L，紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经紧急停药，输血、给予粒细胞集落刺激因子，经3 3日治疗日治疗后恢复，白细胞计数为后恢复，白细胞计数为7.097.0910109 9/L/L。分析与药物直接抑制骨。分析与药物直接抑制骨髓有关。髓有关。另外，

19、万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人另外，万古霉素静注过快，可见心脏停搏、变态、红人或红颈综合征或红颈综合征(Red man syndrome)(Red man syndrome)，表现为药物热、皮疹、，表现为药物热、皮疹、荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血荨麻疹、瘙痒，面、颈、胸、背、上身、上肢皮肤潮红或血压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发压下降、针刺感、疼痛、肌痉挛、心动过速。注射有关的发红由组胺释放所引起的。红由组胺释放所引起的。17范例5 静滴头孢哌酮出现“失血性休克和低凝血酶原血症 河南省一人民医院为例河南省一人民医院为例6363岁女性胆石症

20、患岁女性胆石症患者在围手术期预防感染者在围手术期预防感染,术中应用头孢哌酮术中应用头孢哌酮2g2g，bid,bid,静滴静滴,于术后于术后3h3h出现出现牙龈出血、手术创面渗血，牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续医师认为是正常手术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后静滴，结果于术后5h5h出现出现失血性休克失血性休克(血红蛋白血红蛋白5.7g/dl5.7g/dl、血压、血压30/20mmHg)30/20mmHg)，经抢救无效死亡。，经抢救无效死亡。头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多头孢菌素中的头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、

21、头孢布烯、酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢布烯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头头孢曲松、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗孢克肟、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素培南可抑制肠道正常菌群，减少维生素K K合成，导合成，导致维致维K K依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能依赖性凝血因子合成减少；并减弱凝血功能(低凝血酶原血症低凝血酶原血症)而致出血。而致出血。18药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据药品不良反应发生的前提条件是药品不良反应发生的前提条件是:(1)(1)药品必须是合格的；药品必须是合格的；(

22、2)(2)药品的使用药品的使用(适应证、用法、用量、疗程、联合适应证、用法、用量、疗程、联合用药、无禁忌证用药、无禁忌证)必须正确。必须正确。(3)(3)对潜在的、重要的对潜在的、重要的ADRADR有所提示有所提示,签署知情同意书。签署知情同意书。即是说在即是说在ADRADR发生时，药品生产企业、流通企业、发生时，药品生产企业、流通企业、医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应医院、药店、医师、药师和药品使用者各方都应是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不是无过错的，不应予赔偿。但我国有关法规尚不健全，现行纠纷处理中依据公平、公正的原则有健全，现行纠纷处理中依据公平、公正的原则有些是给予

23、索赔的！些是给予索赔的！19药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据1.根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错根据侵权法理论，对侵权行为的归责往往存在两种：过错责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须责任和无过错责任原则。无过错责任原则的法律适用必须以全国人大的立法为前提，而以全国人大的立法为前提，而ADR案件的归责原则在民法案件的归责原则在民法通则中找不到依据。通则中找不到依据。2.我国现有的行政规章也是不支持单纯以我国现有的行政规章也是不支持单纯以ADR提起医疗诉讼提起医疗诉讼的。的。药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法中规定，中规定，ADR反报告

24、的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药反报告的内容和统计是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。的依据。20药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据3.ADRADR排除了产品质量法的适用。排除了产品质量法的适用。由于由于ADRADR并非由药品质量不并非由药品质量不合格造成的，合格造成的，相反，发生相反，发生ADRADR的药品须是合格药品，而产品的药品须是合格药品，而产品质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无质量法调整的是存在缺陷的药品，就是说生产经营者只要无过错，就不必承担法律责

25、任。过错，就不必承担法律责任。4.ADR4.ADR也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主也不适用医疗事故处理条例。医疗事故以过失为其主观过错要件，而观过错要件，而ADRADR是各方无过错的，所以不属于医疗事故。是各方无过错的，所以不属于医疗事故。并且医疗事故处理条例规定，并且医疗事故处理条例规定，“在医疗活动中由于患者病情在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和和“在现有医学在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故。不是医疗事故。21药品不

26、良反应损害赔偿现行法律中无依据 需要强调的是在实践中，并非所有严重需要强调的是在实践中，并非所有严重ADRADR和和ADEADE的发生都的发生都与医疗机构或医务人员无关与医疗机构或医务人员无关!我国临床不合理用药状况不容乐我国临床不合理用药状况不容乐观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对观！如在用药中，医务人员出现过错或低级错误，包括不对症症(坦洛新用于降压坦洛新用于降压)、超适应证、超适应证(二甲双胍用于减肥二甲双胍用于减肥)、错用、错用药药(肠球菌感染应用克林霉素肠球菌感染应用克林霉素)、使用过期药、超剂量和疗程、使用过期药、超剂量和疗程用药、用法错误用药、用法错误(大观霉素

27、静注大观霉素静注)、有禁忌证、有禁忌证(司来吉兰用于尿司来吉兰用于尿潴留、前列腺增生者潴留、前列腺增生者)等，或患者发生等，或患者发生ADRADR后，医务人员救治后，医务人员救治不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律不当或抢救不及时而致患者出现严重后果的，则要承担法律责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转责任。这种过错行为与前面几种情况有着本质的不同，则转变为变为ADEADE。22范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老北京一著名以创伤、烧伤的综合医院脊柱骨科为一老人实施腰椎间盘突出矫正术，为预防感染术前人实施腰椎间盘突出矫正

28、术，为预防感染术前3 3日静滴头日静滴头孢哌酮孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(铃兰欣铃兰欣)3g,bid)3g,bid，而术后继续应用，而术后继续应用1313日日(曾出现腹泻先兆曾出现腹泻先兆)，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素，发生严重球、杆菌比例失调，抗生素相关相关性腹泻性腹泻(antibiotic associated(antibiotic associated diarrhea,AADdiarrhea,AAD)俗称俗称伪膜性肠炎或伪膜性肠炎或二重感染而死，分析为大量、长期滥用抗生二重感染而死，分析为大量、长期滥用抗生素而引起。素而引起。后由于无法举证预防感染应用大量、长期、超后由于无法举证预防感

29、染应用大量、长期、超广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。广谱抗生素的证据，而败诉被索赔。23范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 AADAAD发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在发病率因人群及抗生素差异而不同，一般在5%5%25%25%发病原因发病原因:(1:(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性细菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。(2)(2)抗生素直接作用引起肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞抗生素直接作用引起

30、肠黏膜损害，肠上皮纤毛萎缩及细胞内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸内酶活性降低，或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，导致吸收障碍性腹泻。收障碍性腹泻。(3)(3)抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆抗生素抑制肠道正常菌群，使主要致病菌艰难梭状芽孢杆菌产生肠毒素（毒素菌产生肠毒素（毒素A A）和细胞毒素（毒素）和细胞毒素（毒素B B），毒素），毒素A A破坏黏破坏黏膜上皮细胞的膜上皮细胞的cAMPcAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，毒素毒素B B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。

31、(4)(4)某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，可刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛。氨氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等抗生素可直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，直接引起肠黏膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低，导致吸收不良性腹泻。导致吸收不良性腹泻。24范例6滥用头孢类抗生素致二重感染 研究显示：第研究显示：第3 3代头孢菌素代头孢菌素+-内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与2 2代

32、头孢比较代头孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，有显著性差异。应用抗生素级别越高，AADAAD出现时间越早出现时间越早 为老年人选用抗生素：为老年人选用抗生素：依据感染，能应用窄谱低级尽量依据感染，能应用窄谱低级尽量不用高级、超广谱；不用高级、超广谱；能不加能不加-内酰胺酶不选加酶；内酰胺酶不选加酶；能单一能单一用药尽量不联合用药；用药尽量不联合用药；在用药在用药4 45 5天后注意大便性状，必要天后注意大便性状，必要时做便球时做便球/杆比例、大便涂片查找真菌。杆比例、大便涂片查找真菌。AADAAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎

33、同时合并尿路真菌感染者，建议静滴治疗。较长程用药或联合用药合并尿路真菌感染者，建议静滴治疗。较长程用药或联合用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，可同服肠道益生菌，利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群的平衡，延迟或减少利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群的平衡，延迟或减少AADAAD的的发生。发生。吴迪吴迪,沈可欣沈可欣.中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志.2007,17(5):587.2007,17(5):587.周雪艳周雪艳.中国微生态学杂志中国微生态学杂志,2004,16(6):376-377.,2004,16(6):376-377.Mc

34、farlandMcfarland LV.antibiotic-assciatedLV.antibiotic-assciated diarrhea Dig dis,1998,16:292-307.diarrhea Dig dis,1998,16:292-307.25范例7滥用抗凝血药而引起下肢截瘫北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术，行腰部北京一著名行业医院骨科实施膝关节置换术，行腰部穿刺麻醉，术后穿刺麻醉，术后2 2日发生下肢截瘫，检查手术、麻醉均未日发生下肢截瘫，检查手术、麻醉均未有问题，但腰椎有问题，但腰椎L3-5L3-5有大量出血性血栓，反复分析由于术有大量出血性血栓，反复分析由于术前

35、前1 1周为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而周为预防手术血栓而静滴肝素钠导致凝血机制异常而致。致。后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用，鉴后由无法举证术前应用和说明书有提示谨慎应用，鉴定为医疗事故败诉被索赔。定为医疗事故败诉被索赔。肝素钠尚可引起血小板减少症肝素钠尚可引起血小板减少症(HIT)(HIT)，并可由，并可由HITHIT发展发展为血栓，甚至可在停药后数周发生。美国为血栓，甚至可在停药后数周发生。美国FDAFDA已于已于20062006年年1212月提出警示。月提出警示。26范例8滥用坦洛新引起纠纷 北京一著名三甲医院的心内科医师，为降压而应用坦北京一著名三甲医院的心内

36、科医师，为降压而应用坦洛新洛新(坦索罗辛坦索罗辛)治疗高血压病，结果引起纠纷，说明书提治疗高血压病，结果引起纠纷，说明书提示其示其适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前适应证为良性前列腺增生。女性患者无前列腺更非前列腺增生，发生投诉而无法举证而败诉。列腺增生，发生投诉而无法举证而败诉。坦洛新为选择性肾上腺素能坦洛新为选择性肾上腺素能1 1受体阻断剂，其中受体阻断剂，其中1 1受体又分为受体又分为1A1A、1B1B、1C1C受体，受体，1A1A受体主要分布于前受体主要分布于前列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而列腺、膀胱颈、尿道平滑肌，而1B1B主要分布于血管平滑主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要

37、选择性阻断泌尿道平滑肌上的肌，坦洛新主要选择性阻断泌尿道平滑肌上的1A1A受体，受体，改善尿频、残尿和排尿困难等症状，而非降低血压。医生改善尿频、残尿和排尿困难等症状，而非降低血压。医生单凭经验开药而出现失误。单凭经验开药而出现失误。27案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢章丘市一医院在治疗肺炎中应用头孢哌酮静滴，出现严重面部潮红、胸痛、腹哌酮静滴，出现严重面部潮红、胸痛、腹痛、头痛、四肢痉挛等痛、头痛、四肢痉挛等“醉酒样醉酒样”反应，反应，经抢救幸免致死。检查原因发现在治疗同经抢救幸免致死。检查原因发现在治疗同时给予氢化可的松，分析由于氢化可的松时给予氢化可的松，分

38、析由于氢化可的松注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛注射液中含有乙醇，头孢哌酮可抑制乙醛脱氢酶，使乙醇在体内经肾氢酶脱氢酶，使乙醇在体内经肾氢酶1 1氧化为乙氧化为乙醛后，不能继续氧化分解，造成乙醛在体醛后，不能继续氧化分解，造成乙醛在体内蓄积而致内蓄积而致“双硫仑样双硫仑样”反应。反应。医生对有医生对有害的相互作用不知晓。害的相互作用不知晓。28案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应 进入体内的酒精需被代谢而排出，进入体内的酒精需被代谢而排出，90%90%98%98%的的乙醇在肝脏被氧化代谢，其过程约分为乙醇在肝脏被氧化代谢，其过程约分为3 3步：步：(1)(1)接受由肾脏辅酶接受由肾脏辅酶、肝醇脱

39、氢酶、乙醇脱氢酶的、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛；作用氧化为乙醛；(2)(2)其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸；其后，乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸；(3)(3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。乙酸继续氧化为二氧化碳和水。但有些药可抑制乙醛脱氢酶但有些药可抑制乙醛脱氢酶(Acetaldehyde(Acetaldehyde dehydrogenasedehydrogenase)活性，使乙醛代谢路径受阻，导活性，使乙醛代谢路径受阻，导致中毒。致中毒。在体内蓄积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、在体内蓄积，出现眩晕、嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、呕吐、血压下降、呼吸抑制、全身潮红、头痛、呕吐、

40、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功异常，甚至休克和死亡。称为惊厥、心功异常，甚至休克和死亡。称为“戒酒戒酒硫样反应硫样反应”或或“双硫仑样反应双硫仑样反应”，多在酒后，多在酒后1 1小时小时出现症状出现症状29案例9头孢哌酮出现双硫仑样反应 属于乙醛脱氢酶抑制剂的药品有许多：包括属于乙醛脱氢酶抑制剂的药品有许多：包括胰岛素、华法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、胰岛素、华法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸异山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌药物有甲硝唑、硝酸异山梨酯、甲苯磺丁脲；抗菌药物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黄霉素、及具有替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黄霉素、及具有甲硫四氮唑侧链结构甲硫四氮

41、唑侧链结构的头孢哌酮、头孢替安、头的头孢哌酮、头孢替安、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头唑肟、头孢米诺、头孢孟多、头孢呋辛、拉氧头孢等抗生素孢等抗生素，为避免双硫仑样反应，宜告戒患者，为避免双硫仑样反应，宜告戒患者在应用上述药品时及停药在应用上述药品时及停药5 5日内禁酒。同时对含乙日内禁酒。同时对含乙醇的注射剂如氢化可的松、氯霉素等也禁忌应用。醇的注射剂如氢化可的松、氯霉素等也禁忌应用。30案例10滥用脂肪乳导致死亡 2006年年6月，四川省乐山医院为一急性胰腺炎伴肿瘤月，四川省乐山医院为一急性胰

42、腺炎伴肿瘤患者为改善营养和提供热量，静滴脂肪乳，一次患者为改善营养和提供热量，静滴脂肪乳，一次250ml(25g)，连续，连续5日。导致脂肪代谢严重紊乱，而死亡。日。导致脂肪代谢严重紊乱，而死亡。药品说明书明确提示：对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、药品说明书明确提示：对严重急性肝损伤、急性胰腺炎、脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。脂质肾病、脑卒中、高脂血症者禁用。而医师忽视提示：胰腺炎的发病与胆管阻塞、感染、而医师忽视提示：胰腺炎的发病与胆管阻塞、感染、高脂血症有关，禁忌脂肪；其次，在说明书有禁忌证指标高脂血症有关，禁忌脂肪；其次，在说明书有禁忌证指标下应用，导致患者于术前死亡，被起诉。下应用，

43、导致患者于术前死亡，被起诉。31在法治社会里，国家和社会如何对无辜受害者提供救济补偿？我国应立法建立药品不良反应补偿救济制度，为降低我国应立法建立药品不良反应补偿救济制度，为降低ADR给当事人带来的经济损失或风险，我国亟待建立给当事人带来的经济损失或风险，我国亟待建立ADR研研发与救济机制。设立发与救济机制。设立“中国药品不良反应研发和救济基金会中国药品不良反应研发和救济基金会”，由政府、制药企业、福利单位合理的交纳一定比例，且，由政府、制药企业、福利单位合理的交纳一定比例，且通过人大立法来确立我国的通过人大立法来确立我国的ADR补偿救济制度才是治本之策。补偿救济制度才是治本之策。ADR补偿救

44、济制度在迅速补偿损害，降低各方无过错当事人补偿救济制度在迅速补偿损害，降低各方无过错当事人的经济损失和风险。的经济损失和风险。32为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？1.1.在上市前的临床研究中的病例太少在上市前的临床研究中的病例太少 由由于于时时间间、经经费费或或试试验验样样本本的的要要求求，上上市市前前的的临临床床研研究究(1(13 3期期)样样本本量量仅仅为为50050010001000例例(1(1期期20205050例例、2 2期期100100200200例例、3 3期期300300500500例例)，而而偶偶见见的的低低至至1 1以以下下，罕罕见见的的甚甚至至低低至至0.01

45、0.01以以下下，不不良良反反应应在在小小量量人人群群中中不不会会被发现。被发现。2.2.入选的病例太轻，有人为的条件入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间又短。用药时间又短。3.3.合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。酶代谢。西西伐伐他他汀汀+吉吉非非罗罗齐齐，出出现现肌肌无无力力的的致致死死性性横横纹纹肌肌溶溶解解的的不不良良反反应应。美美国国已已有有3131例例患患者者在在服服用用后后死死亡亡，其其中中有有1212例例报报告告中中联联合合使使用用了了吉吉非非罗罗齐齐。20012001年年8 8月月8 8日日德德国国拜拜耳耳公司公司

46、紧急通知在全球范围内暂停销售所有剂量产品。公司公司紧急通知在全球范围内暂停销售所有剂量产品。4.4.研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性33为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？表欲发现表欲发现1 13 3例例ADRADR需观察的病例数需观察的病例数(95%(95%把握度把握度)百分率百分率 1 1例例 2 2例例 3 3例例1/100 300 480 6501/100 300 480 6501/1000 3000 4800 65001/1000 3000 4800 65001/2000 6000 9600 130001/2000 60

47、00 9600 130001/10000 30000 48000 650001/10000 30000 48000 6500034为什么总是在上市很久才发现有严重的不良反应？35为什么总是在上市很久才发现有严重不良反应有致死的联合用药1.1.伊曲康唑伊曲康唑+特非那定特非那定+红霉素红霉素 17.17.地高辛地高辛+依曲康唑依曲康唑2.2.卡马西平卡马西平+地尔硫卓地尔硫卓 18.18.地高辛地高辛+奎尼丁奎尼丁3.3.克拉霉素克拉霉素+麦角胺麦角胺 19.19.布洛芬布洛芬+锂盐锂盐4.4.环磷酰胺环磷酰胺+吲哚美辛吲哚美辛 20.20.甲氨蝶呤甲氨蝶呤+复方磺胺甲恶唑复方磺胺甲恶唑5.5.

48、依那普利依那普利+别嘌醇别嘌醇 21.21.美托洛尔美托洛尔+氟西汀氟西汀6.6.洛伐他丁洛伐他丁+吉非贝齐吉非贝齐 22.22.硝苯地平硝苯地平+镁盐镁盐7.7.甲氨喋呤甲氨喋呤+萘普生萘普生 23.23.诺氟沙星诺氟沙星+茶碱茶碱8.8.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+华法林钠华法林钠 24.24.苯妥英钠苯妥英钠+胺碘酮胺碘酮9.9.胺碘酮胺碘酮+地高辛地高辛 25.25.苯妥英钠苯妥英钠+氯霉素氯霉素10.10.卡马西平卡马西平+红霉素红霉素 26.26.普萘洛尔普萘洛尔+氟西汀氟西汀11.11.西咪替丁西咪替丁+美沙酮美沙酮 27.27.罗红霉素罗红霉素+地高辛地高辛12.12.环丙沙星环

49、丙沙星+茶碱茶碱 28.28.索他洛尔索他洛尔+地尔硫卓地尔硫卓13.13.雷尼替丁雷尼替丁+麻醉椒麻醉椒(Kava)(Kava)29.29.苯妥英钠苯妥英钠+西咪替丁西咪替丁14.14.环孢素环孢素+地尔硫卓地尔硫卓 30.30.链霉素链霉素+泮库溴铵泮库溴铵15.15.地高辛地高辛+阿普唑仑阿普唑仑 31.31.布洛芬布洛芬+芬太尼芬太尼16.16.地高辛地高辛+红霉素红霉素 32.32.咪哒唑仑咪哒唑仑+舒芬太尼舒芬太尼36发现有严重不良反应需要时间！需要代价！药药品品有有迟迟发发反反应应，迟迟发发反反应应常常发发生生于于用用药药数数月月、数数年年乃至数十年后！甚至隔代。乃至数十年后！甚

50、至隔代。如如药药物物的的致致畸畸、致致癌癌、致致基基因因突突变变作作用用。在在上上市市后后大大量量人人群群和和长长时时间间的的应应用用(几几十十年年)后后，才才会会被被报报道道或或发发现现副副作用和不良反应，这种时滞现象是不足为奇的！作用和不良反应，这种时滞现象是不足为奇的！非非那那西西丁丁于于18871887年年上上市市，至至19591959年年才才证证实实其其有有严严重重血血液毒性，对其实施管制已在液毒性，对其实施管制已在19741974年，前后间隔年，前后间隔8787年之久；年之久；已烯雌酚可致女性阴道癌的危险性也经历已烯雌酚可致女性阴道癌的危险性也经历6060年；年；苯苯丙丙醇醇胺胺(