二十二章生物技术药物制剂剖析优秀PPT.ppt

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1、其次十二章其次十二章生物技术药物制剂生物技术药物制剂基本要求：基本要求：基本要求：基本要求：、驾驭蛋白、多肽类药物的概念、结构特点以、驾驭蛋白、多肽类药物的概念、结构特点以、驾驭蛋白、多肽类药物的概念、结构特点以、驾驭蛋白、多肽类药物的概念、结构特点以及稳定性特点。及稳定性特点。及稳定性特点。及稳定性特点。、熟悉蛋白、多肽类药物制剂的制备和质量评、熟悉蛋白、多肽类药物制剂的制备和质量评、熟悉蛋白、多肽类药物制剂的制备和质量评、熟悉蛋白、多肽类药物制剂的制备和质量评价方法。价方法。价方法。价方法。、了解蛋白、多肽类药物的传递系统和新的给、了解蛋白、多肽类药物的传递系统和新的给、了解蛋白、多肽类药

2、物的传递系统和新的给、了解蛋白、多肽类药物的传递系统和新的给药途径。药途径。药途径。药途径。重点：重点：重点：重点：生物技术药物制剂的特点，蛋白、多肽类药物的生物技术药物制剂的特点，蛋白、多肽类药物的生物技术药物制剂的特点，蛋白、多肽类药物的生物技术药物制剂的特点，蛋白、多肽类药物的稳定性特点。稳定性特点。稳定性特点。稳定性特点。难点：难点：难点：难点：蛋白、多肽类药物的理化性质与稳定性特点蛋白、多肽类药物的理化性质与稳定性特点蛋白、多肽类药物的理化性质与稳定性特点蛋白、多肽类药物的理化性质与稳定性特点一、生物药物概述一、生物药物概述 化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的化学药物、生物

3、药物与中草药是人类防病、治病的三大药源。三大药源。1、生物药物生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗制品。大类预防、诊断、治疗制品。2、广义的生物药物广义的生物药物包括从动物、植物、微生物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种自然生物活性物质及其人工合等生物体中制取的各种自然生物活性物质及其人工合成或半合成的自然物质类似物。成或半合成的自然物质类似物。由

4、于抗生素发展快速，已成为制药工业的独立门类，由于抗生素发展快速，已成为制药工业的独立门类，所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其相关所以生物药物主要包括生化药品与生物制品及其相关的生物医药产品（的生物医药产品（biological medicinal products）。）。1、生生化化药药物物是是运运用用生生物物化化学学的的理理论论、方方法法和和探探讨讨成成果果，从从生生物物体体分分别别、纯纯化化得得到到的的一一些些重重要要生生理理活活性性物物质质，如如氨氨基基酸酸、多多肽肽、蛋蛋白白质质、酶酶与与辅辅酶酶、维维生生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等。素、激素、糖类、脂类、核

5、酸、核苷酸及其衍生物等。2、生生物物制制品品用用微微生生物物及及微微生生物物代代谢谢产产物物或或动动物物血清制成的用于预防、诊断和治疗的制品。血清制成的用于预防、诊断和治疗的制品。狭狭义义的的疫疫苗苗亦亦称称为为病病毒毒性性疫疫苗苗，是是用用减减毒毒的的活活病病毒毒或或立立克克次次体体及及灭灭活活的的强强毒毒病病毒毒或或立立克克次次体体制制备备的的一一类用于自动免疫的生物制品。类用于自动免疫的生物制品。广广义义的的疫疫苗苗包包括括病病毒毒性性疫疫苗苗、细细菌菌性性疫疫苗苗（菌菌苗苗）和和类毒素等由微生物所制备的用于自动免疫的生物制品。类毒素等由微生物所制备的用于自动免疫的生物制品。生生物物制制

6、品品的的定定义义短短暂暂称称之之为为用用生生物物学学方方法法（包包括括基基因因工工程程方方法法）和和生生化化方方法法制制成成的的，具具有有免免疫疫学学反反应应或平衡生理作用的药物制剂。或平衡生理作用的药物制剂。1、生化药物生化药物：2、生物制品生物制品：3、生物技术药物：生物技术药物：4、生物工程在医药上的开发应用生物工程在医药上的开发应用 1.生化药物：早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分也不明确，曾有脏器制剂之称。二十世纪20年头，对动物脏器的有效成分渐渐有所了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸、以及多种维生素起先用于临床或保健。50年头起起先应用发酵法生产氨基酸类药

7、物，到90年头初，已有生化药物500多种，还有100多种临床诊断试剂。截止到2000年2月，美国FDA已批准生物技术药物76个，欧美已批准的有84种。2.生物制品：生物制品：早早在在10世世纪纪，我我国国民民间间就就有有种种牛牛痘痘预预防防天天花花的的实实践践。所所谓谓种种牛牛痘痘就就是是用用降降低低了了毒毒力力的的天天花花病病毒毒接接种种到到人人体体上，引起轻型感染。上，引起轻型感染。1796年年英英国国医医生生琴琴纳纳独独创创了了预预防防天天花花的的牛牛痘痘苗苗，从从今用生物制品预防传染病的方法才得到确定。今用生物制品预防传染病的方法才得到确定。30年年头头中中期期建建立立了了小小鼠鼠和和

8、鸡鸡胚胚培培育育病病毒毒的的方方法法，从从而而用用小小鼠鼠脑脑组组织织或或鸡鸡胚胚制制成成黄黄热热病病、流流感感、乙乙型型脑脑炎炎、森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。森林脑炎和斑疹伤寒等疫苗。50年年头头，在在离离体体细细胞胞培培育育物物中中繁繁殖殖病病毒毒的的技技术术取取得得突突破破，从从而而研研制制成成功功小小儿儿麻麻痹痹、麻麻疹疹、腮腮腺腺炎炎等等新新疫苗。疫苗。80年头后期，应用基因工程技术己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和AIDS病疫苗。预料基因工程疫苗的品种将会快速增多。同时各种免疫诊断制品和治疗用生物制品也快速发展。3.生物技术药物：生物技术药物：自自1982年年人人胰胰岛岛素

9、素成成为为用用DNA重重组组技技术术生生产产的的第第一一个个生生物物医医药药产产品品以以来来，以以基基因因重重组组为为核核心心的的生生物物技技术术所开发探讨的新药数目始终居首位。所开发探讨的新药数目始终居首位。此此外外，应应用用酶酶工工程程技技术术、细细胞胞工工程程技技术术和和基基因因工工程程技技术术生生产产抗抗生生素素、氨氨基基酸酸和和植植物物次次生生代代谢谢产产物物也也已已步步入产业化阶段。入产业化阶段。定义生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物技术也称生物工程，指在适宜条件下，应用生物体（包括微生

10、物、动物及植物细胞）或其组生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工工程、细胞工程、酶工程、发酵

11、工程（微生物工工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工程）和生化工程等。程）和生化工程等。程）和生化工程等。程）和生化工程等。生物技术药物是指接受现代生物技术，借助某些生物技术药物是指接受现代生物技术，借助某些生物技术药物是指接受现代生物技术，借助某些生物技术药物是指接受现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。接受微生物、植物或动物生产所得的药品。接受微生物、植物或动物生产所得的药品。接受微生物、植物或动物生产所得的药品。接受DNADNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸重组技术或其他

12、生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。类药物，也称为生物技术药物。类药物，也称为生物技术药物。类药物，也称为生物技术药物。生物技术药物的结构特点生物技术药物是指接受现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。接受DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。生物技术药物多为蛋白质类和多肽类，其结构相当困难，性质很不稳定。蛋白质类药物制剂4.生物工程在医药上的开发应用生物工程在医药上的开发应用 生生物物技技术术是是应应用用基基因因工工程程（含含蛋蛋白白质质工工程程）、细细胞胞工工程程、发发酵酵工工程程和和酶酶工工程程，以以生生物物体体为

13、为依依托托发发展展各各种种生生物物产产业业的的技技术术，现现在在所所称称的的生生物物技技术术是是以以基基因因工工程程为为核核心心以以及及具具备备基基因因工工和和细细胞胞工工程程内内涵涵的的发发酵酵工工程程和和酶工程，以区分于传统的生物技术。酶工程，以区分于传统的生物技术。生生物物技技术术作作为为高高技技术术领领域域之之一一，已已经经越越来来越越为为人人们所重视。们所重视。自自七七十十年年头头初初，以以DNA重重组组技技术术和和淋淋巴巴细细胞胞杂杂交交瘤瘤技术的独创和应用为标记，生物技术诞生了。技术的独创和应用为标记，生物技术诞生了。由于生物技术对解决人类面临的重大问题如：粮食、健康、环境、能源

14、等将开拓广袤的前景，所以各国政府竟相制定发展支配，国家实行实惠政策，政府和企业界巨资投入，促进生物技术的发展。尤其是在医药领域。随着生物技术的不断发展、人类基因组支配的实施、利用转基因动植物生产珍贵药品、基因治疗、动物克隆技术的发展、生物芯片的研制、胚胎干细胞的奇异应用前景等在医学上的开发应用，必将对医学产生全面、深远和革命性的影响。1995年年 底底，美美 国国 药药 品品 探探 讨讨 与与 制制 造造 者者 协协 会会 （PRMA）调调查查统统计计，美美国国已已批批准准上上市市的的共共有有24种种基基因因工工程程药药品品和和疫疫苗苗。1997年年7月月已已达达到到40种种。年年产产值值约约

15、100亿亿美美元元左左右右。还还有有100多多种种基基因因工工程程药药物物已已进进入入临临床床试试验验阶阶段段。全全球球拥拥有有数数十十个个年年销销售售额额在在10亿亿美美元元左右的基因工程产品。左右的基因工程产品。我国基因工程制药产业是在我国基因工程制药产业是在80年头末起先的。年头末起先的。1989年年我我国国批批准准了了第第一一个个在在我我国国生生产产的的基基因因工工程程药药物物重重组组人人干干扰扰素素1b，这这是是我我国国自自主主研研制制成成功功的的拥拥有有自自主主学学问问产产权权的的第第一一个个基基因因工工程程新新药药。从从今今以以后后，我国基因工程药物的探讨开发快速发展。我国基因工

16、程药物的探讨开发快速发展。据统计，截止到1998年底年底，我国已批准的基因工程药品和疫苗产品约15种种 目前我国已批准上市的基因工程新药基因工程新药21种种，已批准的进口基因工程药品进口基因工程药品19种种。二、生物药物的特点二、生物药物的特点 所谓疾病所谓疾病主要是机体受到内外环主要是机体受到内外环境的变更而使代谢失常，导致起调控作用境的变更而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋白质等生物活性物的酶、激素及核酸、蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。质自身或环境发生障碍。依据其构效关系进行结构的修饰和改造使依据其构效关系进行结构的修饰和改造使之更有效、更专一、更合理地为机体所接之

17、更有效、更专一、更合理地为机体所接受。在机体须要时（如生病时），应用这受。在机体须要时（如生病时），应用这些活性物质作为药物来补充调整、增加、些活性物质作为药物来补充调整、增加、抑制、替换或订正人体的代谢失调，势必抑制、替换或订正人体的代谢失调，势必比较地有效和合理。比较地有效和合理。所以生物药物在医疗上具有药理活性高、所以生物药物在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效牢靠针对性强、毒性低、副作用小、疗效牢靠及养分价值高等特点。及养分价值高等特点。生物药物对热、酸、碱、重金属及pH变更和各种理化因素都较敏感，生物材料又易腐败、染菌、被微生物的活动所分解或被自身的代谢酶所破坏，

18、甚至机械搅拌、压片机冲头的压力、金属器械、空气、日光等对生物活性都会发生影响。为此，要确保生物药物的有效药理作用，就要从原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输和运用各个环节严加限制。为了保证全部制品的质量，必需严格遵守GMP要求，并对制品的有效期，贮存条件和运用方法做出明确规定。尤其对有效成分的检测，除应用一般化学方法外，更应依据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定其生物活性检测方法。通常接受一个国际上认可的标准品作为测试时的参考标准。这种标准品在国际上有统一规定的制法和规格，依照这样规定的制法和规格，就可以复制成相应的副品，供有关生产单位运用。有关国际专业组织曾公布和制定了一些主要激素类药物的

19、标准品。鉴于生物药物多数是生物活性分子,其化学性质与生物学性质都很不稳定，在生产过程中又易受到微生物污染，从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异源物质，所以对制品的均一性、有效性、平安性和稳定性等都有严格的要求。三、生物药物的分类三、生物药物的分类 按其化学本质和化学特征化学本质和化学特征进行分类。（一）生化药物（一）生化药物1、氨氨基基酸酸类类药药物物 全世界的氨基酸总产量已逾百万吨年。年产值达几十亿美元。应用于医医药药、食食品品、饲饲料工业料工业，还供合成高效无残毒农药及甜味剂。氨基酸类药物有两类。个别氨基酸制剂个别氨基酸制剂复方氨基酸复方氨基酸制剂2、多肽和蛋白质类药物、多肽和蛋白质类

20、药物 活活性性多多肽肽是是由由多多种种氨氨基基酸酸按按确确定定依依次次连连接接起起来来的的多多肽肽链链化化合合物物，分分子子量量一一般般较较小小，多多数数无无特特定定空空间间构构象象。最最近近发发觉觉，某某些些多多肽肽也也有有确确定定构构象象，只只是是其其构构象象的的坚坚实实性性远远不不如如蛋蛋白白质质，其其特特点点是是构构象象的的浮浮动动性性很很大大，有有时时甚甚至至在在几几种种构构象象中中进进行行摇摇摆摆或或在在发发挥挥某某种种生生物物功功能时才出现某种构象。能时才出现某种构象。蛋白质类药物有蛋白质类药物有单纯蛋白质单纯蛋白质结合蛋白类（包括糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等）结合蛋白类（包括糖蛋白

21、、脂蛋白、色蛋白等）3、酶与辅酶类药物、酶与辅酶类药物 酶类药物有下列几类：酶类药物有下列几类：（1）助消化酶类）助消化酶类（2）消炎酶类）消炎酶类（3）心血管疾病治疗酶）心血管疾病治疗酶（4）抗肿瘤酶类）抗肿瘤酶类（5）其其它它酶酶类类 超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶（SOD）用用于于治治疗疗类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和放放射射病病PEG腺腺苷苷脱脱氨氨酶酶（PEGAdenase Bovine）用于治疗严峻的联合免疫缺陷症。）用于治疗严峻的联合免疫缺陷症。（6）辅辅酶酶类类药药物物 辅辅酶酶或或辅辅基基在在酶酶促促反反应应中中起起着着递递氢氢、递递电电子子或或基基因因转转移移作作用用，对对

22、酶酶的的催催化化作作用用的的化化学学反反应应方方式式起起着着关关键键性性确确定定作作用用。多多种种酶酶的的辅辅酶酶或或辅辅基基成成分分具具有有医疗价值。医疗价值。4、核酸及其降解物和衍生物、核酸及其降解物和衍生物（1）核酸类）核酸类 免疫免疫RNA（iRNA）是一种高度特异高度特异性性的免疫触发剂免疫触发剂，可用于肿瘤的免疫治疗免疫治疗。（2）多聚核苷酸多聚核苷酸 多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸、双链聚肌胞（链聚肌胞（poly I：C），聚肌苷酸及巯基聚胞苷酸是干扰素诱导剂干扰素诱导剂，具有刺激吞噬作用刺激吞噬作用，调整免疫功能调整免疫功能的作用，用于抗病毒、抗肿瘤抗病毒

23、、抗肿瘤。（3）核核苷苷、核核苷苷酸酸及及其其衍衍生生物物 较为重要的核苷酸类药物有混合核苷酸、混合脱氧核苷酸注射液、经人工化化学学修修饰饰的的核核苷苷酸酸、核核苷苷或或其其碱碱基基衍衍生生物物是有效的核核酸抗代谢物酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染治疗肿瘤和病毒感染。5、多糖类药物来源有动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增加免疫功能和抗苍老方面具有较强的药理作用。6、脂类药物 脂类药物包括很多非水溶性的、能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有：（1）磷脂类 脑磷脂、卵磷脂多用于肝病、冠心病和神经衰弱症。（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素。（3）胆酸类（4）

24、固醇类（5）卟啉类 7、细胞生长因子与组织制剂、细胞生长因子与组织制剂 细细胞胞生生长长因因子子是是在在体体内内对对动动物物细细胞胞的的生生长长有有调调整整作作用用，并并在在靶靶细细胞胞上上具具有有特特异异受受体体的的一一类类物物质质。它它们们不不是细胞生长的养分成分。是细胞生长的养分成分。已发觉的细胞生长因子均为多肽或蛋白质。已发觉的细胞生长因子均为多肽或蛋白质。（二）生物制品（二）生物制品 生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。预预防防用用制制品品可分为菌菌苗苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫疫苗苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎

25、疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）及类毒素类毒素（如白喉类毒素、破伤风类毒素）。治疗用制品治疗用制品有特异性治疗用品与非特异性治疗用品特异性治疗用品与非特异性治疗用品 诊诊断断用用制制品品主要指免疫诊断用品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。随着生物科学的快速发展，生物制品在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素等，性质上从减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由自动免疫制剂发展到抗毒素等被动免疫制剂，用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂。由于基因工程的发展，生物制品也不再只限于来自自然材料加工而成的产品，尚可来自人工合成的化合物。应用范围也不局限于传染病等，例如对肿瘤的诊断与治

26、疗等也有不少新品种的诞生与应用。四、生物药物的用途四、生物药物的用途（）作为治疗药物（）作为治疗药物 对很多常见病和多发病，生物药物都有对很多常见病和多发病，生物药物都有较好的疗效。较好的疗效。（二）作为预防药物（二）作为预防药物 以预防为主的方针是我国医疗卫生工以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。很多疾病，尤其是传作的一项重要战略。很多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。通过预防，很多传染病比治疗更为重要。通过预防，很多传染病得以限制，直到根绝。得以限制，直到根绝。（三）作为诊断药物（三）作为诊断药物 生生物物药

27、药物物用用作作诊诊断断试试剂剂是是其其最最突突出出又又独独特特的的另另一一临临床床用用途途，绝绝大大部部分分临临床床诊诊断断试试剂剂都都来来自自生生物物药药物物。诊诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大运用途径。断用药有体内（注射）和体外（试管）二大运用途径。（1）免免疫疫诊诊断断试试剂剂 利利用用高高度度特特异异性性和和敏敏感感性性的的抗抗原原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体。（2）酶酶诊诊断断试试剂剂 利利用用酶酶反反应应的的专专一一性性和和快快速速灵灵敏敏的的特特点点，定定量量测测定定体体液液内内的的某某一一成成分分变变更更作作为为病病

28、情情诊诊断断的参考。的参考。（3）器器官官功功能能诊诊断断药药物物 利利用用某某些些药药物物对对器器官官功功能能的的刺刺激激作作用用、排排泄泄速速度度或或味味觉觉等等以以检检查查器器官官的的功功能能损损害害程度。程度。（4）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸取、分布、转运，利用及排泄等状况，从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。（5）诊断用单克隆抗体（McAb）McAb的特点之一是专一性强，一个B细胞所产生的抗体只针对抗原分子上的一个特异抗原确定簇。（四）用作其它生物医药用品（四）用作其它生物医药用品 生生物物药药物物应应用

29、用的的另另一一个个重重要要发发展展趋趋势势就就是是渗渗入入到到生生化化试试制制、生生物物医医学学材材料料，养养分分、食食品品及及日日用用化化工工，保保健健品品和和化妆品等各个领域。化妆品等各个领域。（l）生生化化试试剂剂 生生化化试试剂剂品品种种繁繁多多，如如细细胞胞培培育育剂剂，细细菌菌培培育育剂剂，电电泳泳与与层层析析配配套套试试剂剂，DNA重重组组用用的的一一系系列列工工具具酶酶、植植物物血血凝凝素素，同同位位素素标标记记试试剂剂和和各各种种抗抗血血清清与与免免疫疫试剂等。试剂等。（2）生生物物医医学学材材料料 主主要要是是用用于于器器官官的的修修复复、移移植植或或外外科手术矫形及创伤治

30、疗等的一些生物材料。科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。（3）养养分分保保健健品品及及美美容容化化妆妆品品 这这类类药药物物已已渗渗入入到到广广袤袤人民的日常生活中，前景可观。人民的日常生活中，前景可观。五、生物药物的探讨发展趋势五、生物药物的探讨发展趋势 20多年来，生物药物的探讨开发取得多年来，生物药物的探讨开发取得了巨大进展。新的生理活性物质不断发觉，了巨大进展。新的生理活性物质不断发觉，原有药物在医疗上的用途又有新的相识和原有药物在医疗上的用途又有新的相识和评价；评价；药物新剂型日益增多；生物技术普遍药物新剂型日益增多；生物技术普遍进入试验室；生物工程药物快速步入产业进入试验室；生物

31、工程药物快速步入产业化。专家预见，很多医学上的疑难杂症将化。专家预见，很多医学上的疑难杂症将在此突破，将导致产生全新的制药工业技在此突破，将导致产生全新的制药工业技术体系，很多原先无法生产的药物将用生术体系，很多原先无法生产的药物将用生物技术生产，从而促使医药产品更新换代。物技术生产，从而促使医药产品更新换代。（一）资源的综合利用与扩大开发（一）资源的综合利用与扩大开发 开展综合利用，由同一资源生产多种开展综合利用，由同一资源生产多种有效成分，达到一物多用，充分、合理有效成分，达到一物多用，充分、合理地利用生物资源，不仅可以降低成本，地利用生物资源，不仅可以降低成本，而且可以削减三废，提高药品

32、纯度，削而且可以削减三废，提高药品纯度，削减副作用。减副作用。1.脏器综合利用脏器综合利用 2.血液综合利用血液综合利用 人血含有性质和功能不同的多种成分。人血含有性质和功能不同的多种成分。大多数病人只须要一种成分，很少须要大多数病人只须要一种成分，很少须要多种成分。因此最好的方法是分别出各多种成分。因此最好的方法是分别出各种成分，分别对症运用，既可提高疗效种成分，分别对症运用，既可提高疗效削减副作用，又可充分利用珍贵血源。削减副作用，又可充分利用珍贵血源。3.人尿综合利用 人尿是来源丰富的珍贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分同源，不存在异种蛋白抗原性问题。不同生理时期的尿液，所含活性成分

33、有较大不同。4.扩大开发新资源 近几年，新资源开发不断扩大，促使新药探讨向纵深发展。如海洋生物、昆虫、毒蛇和低等生物（如藻类等）。（二）大力发呈现代生物技术医药产品 生物技术应用于制药工业，不仅可以生产出大量廉价的防治人类重大疾病的新型药物，而且将引起制药工业技术的重大变革。医药工业是生物技术探讨开发最活跃，进展最快的一个产业。主要探讨开发：生理活性物质；干扰素；抗体；疫苗；抗生素；维生素；医疗诊断用品；其它药品。从事探讨的技术领域有发酵技术，基因重组技术，蛋白质工程技术，细胞融合技术，动植物细胞大量培育技术，生物反应器与生化工程设备技术。（三三）依依靠靠生生化化理理论论从从自自然然存存在在的

34、的生生理理活活性性物物质质找找寻寻新药新药 己己发发觉觉的的作作为为药药用用的的生生理理活活性性物物质质仅仅是是机机体体内内存存在在的的活活性性物物质质的的一一小小部部分分，很很多多新新的的活活性性物物质质正正待待人人们们去去开开发发，所所以以进进一一步步探探讨讨尚尚未未发发觉觉的的新新物物质质和和过过去去不相识的生理作用是找寻新药的另一个重要方向。不相识的生理作用是找寻新药的另一个重要方向。（四）发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物（四）发展化学合成和蛋白质工程创制新结构药物 很很多多结结构构较较为为简简洁洁或或分分子子量量不不太太大大的的自自然然活活性性物物质质已可以通过化学合成生产或结

35、构改造形成新化合物。已可以通过化学合成生产或结构改造形成新化合物。蛋蛋白白质质工工程程是是“从从头头设设计计”以以获获得得人人工工蛋蛋白白质质的的新新技技术术。它它包包括括蛋蛋白白质质的的化化学学修修饰饰、合合成成以以及及在在第第一一代代基基因因工工程程基基础础上上发发展展起起来来的的其其次次代代基基因因工工程程。其其次次代代基基因因工工程程是是依依据据蛋蛋白白质质的的结结构构与与功功能能的的探探讨讨结结果果，通通过过修修饰饰或或改改造造编编码码目目的的蛋蛋白白的的DNA序序列列，与与基基因因克克隆隆技技术术相相结结合合，从从而而获获得得自自然然界界不不存存在在的的新新型型蛋蛋白白质质分子。分

36、子。其次节其次节蛋白和多肽类药物制剂蛋白和多肽类药物制剂一、蛋白和多肽类药物的结构和理化性质一、蛋白和多肽类药物的结构和理化性质一、蛋白和多肽类药物的结构和理化性质一、蛋白和多肽类药物的结构和理化性质 1.1.蛋白和多肽的区分蛋白和多肽的区分蛋白和多肽的区分蛋白和多肽的区分2.2.蛋白分子结构：一、二、三、四级蛋白分子结构：一、二、三、四级蛋白分子结构：一、二、三、四级蛋白分子结构：一、二、三、四级二、多肽和蛋白类药物的稳定性二、多肽和蛋白类药物的稳定性二、多肽和蛋白类药物的稳定性二、多肽和蛋白类药物的稳定性（一）化学稳定性（一）化学稳定性（一）化学稳定性（一）化学稳定性（二）物理稳定性（二）

37、物理稳定性（二）物理稳定性（二）物理稳定性（三）蛋白药物稳定性的分析（三）蛋白药物稳定性的分析（三）蛋白药物稳定性的分析（三）蛋白药物稳定性的分析三、多肽和蛋白类药物的注射剂探讨三、多肽和蛋白类药物的注射剂探讨三、多肽和蛋白类药物的注射剂探讨三、多肽和蛋白类药物的注射剂探讨四、蛋白和多肽药物的冻干制剂四、蛋白和多肽药物的冻干制剂四、蛋白和多肽药物的冻干制剂四、蛋白和多肽药物的冻干制剂五、蛋白和多肽药物的长效、缓释制剂五、蛋白和多肽药物的长效、缓释制剂五、蛋白和多肽药物的长效、缓释制剂五、蛋白和多肽药物的长效、缓释制剂六、多肽和蛋白药物的非注射给药制剂（鼻腔，六、多肽和蛋白药物的非注射给药制剂（

38、鼻腔，六、多肽和蛋白药物的非注射给药制剂（鼻腔，六、多肽和蛋白药物的非注射给药制剂（鼻腔，口服，肺部，经皮）口服，肺部，经皮）口服，肺部，经皮）口服，肺部，经皮）u蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施液体剂型蛋白质类药物的稳定化方法：固体剂型蛋白质类药物的稳定化方法：u质量评价方法常加入的稳定剂缓冲液表面活性剂糖和多元醇盐类聚乙二醇类大分子化合物金属离子 冷冻干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥蛋白质药物制剂第三节第三节寡核苷酸及基因类药物制剂寡核苷酸及基因类药物制剂一、寡核苷酸及基因类药物的结构和性质一、寡核苷酸及基因类药物的结构和性质1.1.基因治疗基因治疗2.2.基因药物种类：基因药物种类：二、寡核

39、苷酸及基因类药物的输送载体设计二、寡核苷酸及基因类药物的输送载体设计1.1.物理转染技术：（电脉冲、粒子轰击）导入细物理转染技术：（电脉冲、粒子轰击）导入细胞和组织。仅限于体表组织胞和组织。仅限于体表组织2.2.病毒载体系统：反转录病毒、腺病毒和腺相关病毒载体系统：反转录病毒、腺病毒和腺相关病毒。病毒。i.v.i.v.给药，细胞转染活性不高，平安性隐患给药，细胞转染活性不高，平安性隐患举例：举例：3.3.非病毒载体系统：药剂学方法非病毒载体系统：药剂学方法基因疗法是基于生命细胞基因物质变更的一种介入疗法。细胞可以在体外修饰后回到体内（回体法，exvivo）或通过将基因治疗产品干脆赐予病人，细胞

40、在体内被修饰（体内法，invivo）。在这两种状况下，基因治疗都将新的基因物质干脆转移至患有基因疾病的患者细胞内。基因物质通常是克隆的DNA，可以通过物理途径转移至患者的细胞内，如显微注射、化学介导的转移过程或通过逆转录基因转移系统将基因物质干脆结合到宿主细胞的染色体中。第一次人类基因治疗是用于治疗腺苷脱氨酶（adenosinedeaminase，ADA）缺乏症，这种症状会导致免疫系统功能异样。治疗包括赐予基因改造的细胞，具有产生腺苷脱氨酶的实力。很多生物制药公司正在开发应用基因疗法来治疗镰状细胞性贫血、恶性黑色素瘤、肾脏细胞癌、心脏病、家族性高胆固醇血症、囊性纤维性病变、肺癌、结肠癌和艾滋病

41、。第一个上市的基因治疗产品是今又生-世界上第一个上市的基因治疗药品2003年10月16日，赛百诺公司自主研制开发的基因治疗产品“重组人p53腺病毒注射液”（今又生，Gendicine）成功地取得了国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的新药证书、生产批文和药品GMP证书，从而成为世界上第一个获准上市的基因治疗药物。世界上第一个获得新药证书和获准上市的基因治疗药品.通用名通用名：重组人p53腺病毒注射液英文名英文名：RecombinantHumanAd-p53Injection汉语拼音汉语拼音：Chongzurenp53XianbingduZhusheye注册商标注册商标：今又生（Gendicine）主要组成成分主要组成成分：重组腺病毒-p53基因颗粒。（一）非病毒载体的构建和表征阳离子脂质体+DNA复合物：脂质复合物阳离子聚合物+DNA复合物：聚阳离子复合物（二）非病毒载体的体内输送过程大部分i.v.给药（三）细胞转染和基因药物的释放依据构建物不同，药物释放不同