4、药品GMP检查中方法和技巧探讨--南京市食品药品监督管理局--陈伟优秀PPT.ppt

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1、CCD药品认证管理中心药品认证管理中心药品药品GMP检查中方法和技巧探讨检查中方法和技巧探讨南京市食品药品监督管理局南京市食品药品监督管理局陈伟陈伟药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122 2内容介绍内容介绍v药品药品GMP认证现场检查是整个药品认证现场检查是整个药品GMP认证过程认证过程的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施系统的评价企业实施

2、GMP的状况，必需讲究检查的状况，必需讲究检查方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。方法和技巧，提高现场检查效率和检查质量。v下面结合本人的实践和近几年陪伴国内外检查员下面结合本人的实践和近几年陪伴国内外检查员对企业检查的视察阅历，和大家一起探讨现场检对企业检查的视察阅历，和大家一起探讨现场检查的方法和技巧。查的方法和技巧。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123 3都什么年头了，都什么年头了，有鱼吃还捉老鼠有鱼吃还捉老鼠！药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124 4v一、常规一、常规GMP检查检查v关注企业的潜在质量风险，运用质量风险关注企业的潜

3、在质量风险，运用质量风险管理原理，合理支配检查的时间和重点，管理原理，合理支配检查的时间和重点，预料企业将来是否能按预料企业将来是否能按GMP要求执行。要求执行。v二、特殊规二、特殊规GMP检查检查v 强调取证和证据强调取证和证据药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-125 5一、常规一、常规GMPGMP检查检查v1、检查软件和硬件宜交替进行。、检查软件和硬件宜交替进行。v案例：案例：v爱尔兰药物委员会（爱尔兰药物委员会（Irish Medicines Board）对南京宝利化制药有限公司进行）对南京宝利化制药有限公司进行GMP检查的实际时间支配。检查的实际时间支配。药品认证

4、管理中心药品认证管理中心2010-122010-126 6一、常规一、常规GMPGMP检查检查v检查第一天。检查第一天。v于于8点点50到达公司，到达公司，9点整召开首次会议。点整召开首次会议。v然后看仓库，大约然后看仓库，大约5分钟。制水，分钟。制水，5分钟。空调，分钟。空调，5分钟。固体制剂车间，一般区，分钟。固体制剂车间，一般区，10分钟。净化区分钟。净化区，40分钟。约分钟。约11点半回到会议室。点半回到会议室。v看材料，一个看偏差处理和投诉，一个看验证。看材料，一个看偏差处理和投诉，一个看验证。12点点10分在公司食堂吃工作餐，分在公司食堂吃工作餐，12点半回到会议点半回到会议室接着

5、工作。室接着工作。v下午下午4点点50分，结束今日的检查。分，结束今日的检查。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-127 7一、常规一、常规GMPGMP检查检查v检查其次天。检查其次天。v早上早上9点，检查员到达工厂，首先将昨天发觉的一些点，检查员到达工厂，首先将昨天发觉的一些缺陷项目向公司进行了反馈。缺陷项目向公司进行了反馈。v接着看文件。接着看文件。v11点点20分，检查仓库。分，检查仓库。v12点点20分，离开仓库，在公司食堂用午餐。分，离开仓库，在公司食堂用午餐。v13点点10分，检查制水、空调、压缩空气、固体制剂分，检查制水、空调、压缩空气、固体制剂车间。车间。v

6、16点，回到会议室，车间没有检查完，太乏累了。点，回到会议室，车间没有检查完，太乏累了。v16点点10分，向公司反馈今日的状况，分，向公司反馈今日的状况，药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-128 8一、常规一、常规GMPGMP检查检查v检查第三天。检查第三天。v老外于老外于9点点05分到达公司，分到达公司，v 9点点15分，进入车间接着检查压片、胶囊充填、分，进入车间接着检查压片、胶囊充填、包衣、洁具清洗、存放。包衣、洁具清洗、存放。v12点点10分，午餐。分，午餐。v13点，分头检查化验室和车间。点，分头检查化验室和车间。v16点，结束化验室和车间检查，回到会议室。点，

7、结束化验室和车间检查，回到会议室。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-129 9一、常规一、常规GMPGMP检查检查v检查第四天。检查第四天。v9点到达公司。先向公司反馈，点到达公司。先向公司反馈，v接着检查验证、培训、接着检查验证、培训、OOS处理、文件变处理、文件变更限制与记录。更限制与记录。v16点，起先探讨，企业回避。点，起先探讨，企业回避。v16点点30分，向企业反馈检查的主要状况。分，向企业反馈检查的主要状况。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121010一、常规一、常规GMPGMP检查检查v2、对不太熟悉的企业和产品类型，可事先、对不太熟

8、悉的企业和产品类型，可事先制订制订checklist.和支配。和支配。v案例案例1：TGA审核日程审核日程.docv案例案例2：WHO对华北制药检查的对华北制药检查的aide memoriev案例案例3：AFSSAPS的的schedule药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121111一、常规一、常规GMPGMP检查检查v3、对厂区硬件的检查，宜事先查看布局图、对厂区硬件的检查，宜事先查看布局图或流程图或流程图vA、对厂区的快速阅读（、对厂区的快速阅读（quick tour），宜），宜携带厂区总平面图，对可疑的建筑物和房携带厂区总平面图，对可疑的建筑物和房间，可要求开门检查

9、或留待进一步检查。间，可要求开门检查或留待进一步检查。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121212一、常规一、常规GMPGMP检查检查vB、对制水的检查，应先探讨水系统流程、对制水的检查，应先探讨水系统流程图，可发觉一些与实际不符合或改动的地图，可发觉一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？方，改动的理由、是否验证？vC、对空调系统的检查，宜调出空调系统、对空调系统的检查，宜调出空调系统图，可发觉一些与实际不符合或改动的地图，可发觉一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？方，改动的理由、是否验证？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-1220

10、10-121313一、常规一、常规GMPGMP检查检查v4、对员工的现场提问，宜结合现场的、对员工的现场提问，宜结合现场的SOP。可发觉员工的实际操作与。可发觉员工的实际操作与SOP不吻不吻合。合。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121414一、常规一、常规GMPGMP检查检查v5、对现场的检查，宜从该部门的流程起、对现场的检查，宜从该部门的流程起先。先。vA、仓库，询问仓库保管员具体的物料进、仓库，询问仓库保管员具体的物料进出流程，有哪些记录，保存哪些材料，出出流程，有哪些记录，保存哪些材料，出现一些异样状况的处理等，从中可发觉一现一些异样状况的处理等，从中可发觉一些

11、问题。些问题。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121515一、常规一、常规GMPGMP检查检查vB、化验室，宜从询问检验样品的取样、分、化验室，宜从询问检验样品的取样、分发起先，先了解试验室工作的整个流程，发起先，先了解试验室工作的整个流程，有哪些文件，有哪些记录，样品的保存、有哪些文件，有哪些记录，样品的保存、电脑数据的保存、出现异样状况的处理等电脑数据的保存、出现异样状况的处理等等。等。vC、车间内的岗位，细致询问岗位操作工实、车间内的岗位，细致询问岗位操作工实际的操作流程，受过哪些培训，如何接受际的操作流程，受过哪些培训，如何接受培训，出现异样状况的处理等等。培训

12、，出现异样状况的处理等等。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121616一、常规一、常规GMPGMP检查检查v6、对记录的检查，可实行反查的方法。如：、对记录的检查，可实行反查的方法。如：通过批生产记录反查仓库物料的发放一样通过批生产记录反查仓库物料的发放一样性；通过批检验记录反查有关滴定液的配性；通过批检验记录反查有关滴定液的配制记录；通过制记录；通过HPLC图谱可追踪哪台仪器、图谱可追踪哪台仪器、哪个柱子做的，系统适应性是如何做的等哪个柱子做的，系统适应性是如何做的等等。等。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121717一、常规一、常规GMPGM

13、P检查检查v7、每天结束时宜将当天检查发觉的缺陷和、每天结束时宜将当天检查发觉的缺陷和公司进行沟通，防止因误会产生的冲突，公司进行沟通，防止因误会产生的冲突，给公司充分的时间说明和整改。给公司充分的时间说明和整改。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121818一、常规一、常规GMPGMP检查检查v8、近期接触的一些国外检查员的检查技巧或关注点、近期接触的一些国外检查员的检查技巧或关注点 vA、交叉污染问题、交叉污染问题v 1、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？时间、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？时间间隔？如原料包装破损怎么办？有无防止交叉污染的规定间隔？如

14、原料包装破损怎么办？有无防止交叉污染的规定或措施？取样人员？取样工具？头孢空调箱是否与一般的或措施？取样人员？取样工具？头孢空调箱是否与一般的空调箱在一起？空调箱在一起？v 欧盟和中国新欧盟和中国新GMP要求：高活性的物料或产品应储存要求：高活性的物料或产品应储存在平安的区域。在平安的区域。v 2、通过对企业称量岗位的具体流程，找出潜在的交叉、通过对企业称量岗位的具体流程，找出潜在的交叉污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否有单服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否有单项流？项流

15、？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-121919一、常规一、常规GMPGMP检查检查vWHOGMP非无菌药品的非无菌药品的HVAC系统系统 4.3.5 称量或配料站应有单向流，以称量或配料站应有单向流，以疼惜产品和操作人员。疼惜产品和操作人员。v中国新版中国新版GMP第五十二条第五十二条 制剂的原制剂的原辅料称量通常应在特地设计的称量辅料称量通常应在特地设计的称量室内进行。室内进行。v欧盟欧盟GMP3.13原辅料称量通常应在原辅料称量通常应在特地设计的称量室内进行。特地设计的称量室内进行。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122020一、常规一、常规

16、GMPGMP检查检查v图中，称量站图中，称量站产生的粉尘干脆产生的粉尘干脆通过多孔的工作通过多孔的工作面吸除，疼惜了面吸除，疼惜了操作人员避开吸操作人员避开吸入粉尘，入粉尘，v与此同时，垂与此同时，垂直单向流又疼惜直单向流又疼惜产品免受操作人产品免受操作人员的污染。员的污染。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122121一、常规一、常规GMPGMP检查检查v3、液体物料包装桶的回收利用。是否清洗、液体物料包装桶的回收利用。是否清洗、谁清洗？槽车是否专用？如何追溯？谁清洗？槽车是否专用？如何追溯？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122222一、常规一

17、、常规GMPGMP检查检查vB、供应商的审计问题、供应商的审计问题v 1、问卷调查表。应对每一种物料制定专用问卷调查、问卷调查表。应对每一种物料制定专用问卷调查表。表。v 2、不合格品退货分析。要结合供应商的历史资料，、不合格品退货分析。要结合供应商的历史资料，不能简洁地一退了之。不能简洁地一退了之。v 3、审计合格及不合格的标准。还要制定再审计的程、审计合格及不合格的标准。还要制定再审计的程序和要求。不能有偏向地制定标准。序和要求。不能有偏向地制定标准。v 4、供应商产品的可追溯性。应收集产品的工艺、批、供应商产品的可追溯性。应收集产品的工艺、批号编制规则等信息，刚好了解供应商产品的变更。号

18、编制规则等信息，刚好了解供应商产品的变更。v 5、物料包装是否有封签？可否被人在运输中做手脚、物料包装是否有封签？可否被人在运输中做手脚?药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122323一、常规一、常规GMPGMP检查检查vC、无菌灌封区问题、无菌灌封区问题v1、高温灭菌柜的密封性问题、高温灭菌柜的密封性问题v欧盟欧盟GMP附录一无菌药品的生产中第附录一无菌药品的生产中第93条条 在灭菌高在灭菌高温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭遇污温阶段后，应有措施防止冷却过程中已灭菌品遭遇污染。染。v中国新版中国新版GMP无菌药品附录第七十四条无菌药品附录第七十四条 应有措施防

19、应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭遇污染。止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭遇污染。v2、湿热灭菌柜脉动次数问题、湿热灭菌柜脉动次数问题v欧盟和中国欧盟和中国GMP无菌药品附录中无菌药品附录中 在规定的温度和时在规定的温度和时间内，被灭菌物品全部部位均应与灭菌介质充分接触间内，被灭菌物品全部部位均应与灭菌介质充分接触药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122424一、常规一、常规GMPGMP检查检查v 3、胶塞灭菌后的转运问题、胶塞灭菌后的转运问题v 4、洗瓶隧道烘箱降温段问题、洗瓶隧道烘箱降温段问题v 5、门把手问题、门把手问题v 6、过滤器的安装位置问题、过滤器的

20、安装位置问题v 欧盟和中国欧盟和中国GMP无菌药品附录中无菌药品附录中 与其它灭与其它灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装其次只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。装其次只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装饰。最终的除菌过滤滤器应尽可能接近灌装饰。v 7、A级区的概念理解问题级区的概念理解问题v 8、操作工的操作微小环节问题、操作工的操作微小环节问题药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122525一、常规一、常规GMPGMP检查检查vD、通过对企业的偏差处理和用户投诉处理、通过对企业的偏差处

21、理和用户投诉处理状况，考察企业的质量管理系统的运行状状况，考察企业的质量管理系统的运行状况况vE、通过对企业容器具间软管的摆放方式，、通过对企业容器具间软管的摆放方式，找出可能的问题。找出可能的问题。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122626一、常规一、常规GMPGMP检查检查vF、金属探测器问题。如何验证有效性？、金属探测器问题。如何验证有效性？vG、称量磅秤的每日校验和打印记录问题。、称量磅秤的每日校验和打印记录问题。v 中国新版中国新版GMP九十条九十条 应依据操作规程和校准应依据操作规程和校准支配定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记支配定期对生产和检验用衡器

22、、量具、仪表、记录和限制设备以及仪器进行校准和检查，并保存录和限制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。相关记录。v欧盟欧盟GMP3.41 应依据适当的方法定期对测量、应依据适当的方法定期对测量、称重、记录和限制设备进行校准和检查，并保存称重、记录和限制设备进行校准和检查，并保存相关记录。相关记录。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122727一、常规一、常规GMPGMP检查检查vH、计算机系统验证问题。数据备份是否刚好？备、计算机系统验证问题。数据备份是否刚好？备份方式？地点？数据修改？人员是否分级授权？密份方式？地点？数据修改？人员是否分级授权？密码？批记录用电

23、脑打印也涉及验证问题。码？批记录用电脑打印也涉及验证问题。vI、房间记录问题。房间记录问题。v 欧盟欧盟GMP4.29 用于产品生产的主要或关键设备用于产品生产的主要或关键设备以及生产区，应按年月日次序作好运用记录。以及生产区，应按年月日次序作好运用记录。vJ、召回演练问题。、召回演练问题。v 欧盟及欧盟及 中国新版中国新版GMP第第300条条 召回处理应能随召回处理应能随时启动，并快速实施时启动，并快速实施。v 第第305条条 应定期对产品召回系统的有效性进行评应定期对产品召回系统的有效性进行评估。估。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122828一、常规一、常规GMP

24、GMP检查检查vK、纯水系统中的过滤器及紫外灯问题。、纯水系统中的过滤器及紫外灯问题。vL、返工和重新加工的理解问题。、返工和重新加工的理解问题。vM、灭蝇灯的安装位置、数量问题。、灭蝇灯的安装位置、数量问题。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-122929二、特殊规二、特殊规GMPGMP检查检查v（一）、质量事故的调查（一）、质量事故的调查v全面、系统、科学的分析，加上有针对性全面、系统、科学的分析，加上有针对性的追查的追查药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123030案例一、美国案例一、美国FDAFDA对中国常州凯普公司肝素钠对中国常州凯普公司肝素

25、钠原料药的原料药的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍v背景资料背景资料v据媒体报道，在据媒体报道，在20082008年年2 2月中上旬，美国四位患者，月中上旬，美国四位患者，在运用美国百特医疗公司在运用美国百特医疗公司(下称下称“美国百特美国百特”)”)所产所产抗凝血剂肝素钠抗凝血剂肝素钠(Heparin)(Heparin)后死亡，另有后死亡，另有300300多人出多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事务的根本缘由目前尚不清晰。中国常州的一家应事务的根本缘由目前尚不清晰。中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。公司是美国百特的供应

26、商之一。FDAFDA已检验发觉肝素已检验发觉肝素钠原料中有异物。钠原料中有异物。v美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。查。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123131v第一天下午的检查第一天下午的检查v首先对常州凯普公司的基本状况进行调查了解。首先对常州凯普公司的基本状况进行调查了解。v精品肝素钠何时起先生产精品肝素钠何时起先生产？v原料供应商是谁原料供应商是谁？v对所购粗品肝素钠是否检验？对所购粗品肝素钠是否检验？v做什么检验做什么检验？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPG

27、MP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123232v检验的标准是什么？检验的标准是什么？v精品肝素钠的生产工艺过程精品肝素钠的生产工艺过程？v成品是否做病毒检测成品是否做病毒检测？v是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？v是否在同一车间生产其他产品是否在同一车间生产其他产品？v是否共用设备？是否共用设备？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123333v对仓库、生产车间进行检查对仓库、生产车间进行检查

28、 v向仓库保管员具体询问了物料购进来的方式、包向仓库保管员具体询问了物料购进来的方式、包装装 v仓库的验收记录仓库的验收记录？v随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量 v复印从复印从2004年以来仓库全部物料的入库验收记录年以来仓库全部物料的入库验收记录 FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123434v回到会议室具体询问了回到会议室具体询问了PCR试验的状况试验的状况 v从何时起先做？从何时起先做？v为什么要做？为什么要做？

29、v检验的结果如何？检验的结果如何？v吸取度为吸取度为260和和280nm的杂质是什么东西？的杂质是什么东西？v最终将今日检查中发觉的一些最终将今日检查中发觉的一些GMP的问题的问题给公司进行了反馈。给公司进行了反馈。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123535v其次天其次天 v与凯普公司老总探讨了肝素钠粗品的可能来源，与凯普公司老总探讨了肝素钠粗品的可能来源，如从牛肺、羊肠的状况，是否运用过病猪？如从牛肺、羊肠的状况，是否运用过病猪？v天普公司收购粗品的来源？天普公司

30、收购粗品的来源？v各加工点的名称和地址？各加工点的名称和地址？v生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？v吸取度为吸取度为260和和280nm的杂质是什么东西？的杂质是什么东西？v有没有进行过杂质分析（有没有进行过杂质分析（impurity profile）？）？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123636v肝素钠可能的降解成份？肝素钠可能的降解成份？v生产工艺是否变更过？生产工艺是否变更过？v检验方法是否变更过？检验方法是否变更过？v

31、有没有增加过新设备？有没有增加过新设备？v是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？v如何得知的？如何得知的？v有没有做过一些调查？有没有做过一些调查？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123737v然后到化验室，重点看资料室，并要求供应然后到化验室，重点看资料室，并要求供应2007年年全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了从留样中抽了25个批号的样品。个批号的样品。v猪蓝耳病是

32、怎么回事？猪蓝耳病是怎么回事？v在中国发生的地区？在中国发生的地区？v何时发生？何时发生？v天普公司和瑞华公司是否从疫区选购天普公司和瑞华公司是否从疫区选购过粗品？过粗品？v起先对批生产记录进行检查。起先对批生产记录进行检查。v最终将今日检查中发觉的一些最终将今日检查中发觉的一些GMP的问题给公司进的问题给公司进行了反馈。行了反馈。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123838v第三天第三天 v与凯普公司探讨了杂质分析（与凯普公司探讨了杂质分析（impurity pro

33、file）、）、重金属？蛋白？核苷酸重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？v是原料中的还是加工过程中带入的？是原料中的还是加工过程中带入的？v运用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？运用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？v是同美国是同美国SPL公司同样的吗？公司同样的吗？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-123939v对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了细致的检查，对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了细致的检查，v具体询问了粗品肝素钠的生产工艺，具体询问了粗品肝素钠的

34、生产工艺，v对审计未通过的点的名称、地址、理由？对审计未通过的点的名称、地址、理由？v从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工的？的？v要求公司供应四年来全部销到美国的粗品、精品肝素要求公司供应四年来全部销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）。钠的信息（批号、数量、日期等）。v最终将这三天检查中发觉的一些最终将这三天检查中发觉的一些GMP的问题给公司的问题给公司进行了反馈。进行了反馈。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010

35、-122010-124040v第四天第四天 v又对凯普公司提出要抽三批样品又对凯普公司提出要抽三批样品 v检查组今日又检查了凯普从检查组今日又检查了凯普从2004年以来的物料供年以来的物料供应商和物料的变更记录，应商和物料的变更记录，v天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？v对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？v溶解罐、沉淀罐的材质是什么？溶解罐、沉淀罐的材质是什么？v冻干机是否进行过清洁验证？冻干机是否进行过清洁验证？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流

36、程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124141v其清洁的方法、取样方法、和检验方法？其清洁的方法、取样方法、和检验方法？v干脆接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过干脆接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过沥滤（沥滤（leachable）试验？）试验？v有无退回过粗品肝素钠？有无退回过粗品肝素钠？v粗品和成品是如何取样的？粗品和成品是如何取样的？v并对精品肝素钠的生产工艺过程进行了具体并对精品肝素钠的生产工艺过程进行了具体的询问。的询问。v下午接着分头核对记录或查看验证材料。下午接着分头核对记录或查看验证材料。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司

37、肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124242v第五天第五天 v要求凯普公司供应全部抽样的要求凯普公司供应全部抽样的28批产品原料购进的检批产品原料购进的检验报告及天普的检验报告。验报告及天普的检验报告。v又检查收集了一些资料，又检查收集了一些资料，v下午下午1点钟，老外要求凯普公司人员回避，起先探讨点钟，老外要求凯普公司人员回避，起先探讨483表格中的缺陷项目。约下午表格中的缺陷项目。约下午5点钟左右结束，起点钟左右结束，起先打印先打印483表。表。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的G

38、MPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124343v约约5点半左右，点半左右，FDA官员起先与凯普公司沟通官员起先与凯普公司沟通483表表中的缺陷项目，共计中的缺陷项目，共计11条，凯普公司老总对每一个条，凯普公司老总对每一个缺陷项目谈了其整改的准备。最终，缺陷项目谈了其整改的准备。最终，FDA官员认为官员认为常州凯普公司没有完全驾驭精品肝素钠的纯化生产常州凯普公司没有完全驾驭精品肝素钠的纯化生产工艺，对杂质的分析和去除缺乏足够的验证数据，工艺，对杂质的分析和去除缺乏足够的验证数据，对关键的三步病毒灭活工序未见到验证材料。凯普对关键的三步病毒

39、灭活工序未见到验证材料。凯普公司对此作了一些说明，并表示将会和美国公司对此作了一些说明，并表示将会和美国SPL公公司一起，尽快改正上述缺陷项目。司一起，尽快改正上述缺陷项目。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124444v第六天第六天 v老外到达天普公司老外到达天普公司，并表示他们将在天普公司待，并表示他们将在天普公司待两天两天 v检查组具体了解了天普公司的基本状况，如公司检查组具体了解了天普公司的基本状况，如公司的成立时间、组成、组织机构图、股东及股份比的成立时间、组

40、成、组织机构图、股东及股份比例、与常州例、与常州SPL的关系、人员数量、共有哪些产的关系、人员数量、共有哪些产品、年销售额、工作时间等。并要求公司供应品、年销售额、工作时间等。并要求公司供应2006年年2007年供应肠粘膜粗品加工厂的清单及年供应肠粘膜粗品加工厂的清单及粗品加工流程图。粗品加工流程图。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124545v检查组然后比照粗品加工工艺流程图，对生产工检查组然后比照粗品加工工艺流程图，对生产工艺进行了细致地询问，如：艺进行了细致地询

41、问，如：v每批粗品的生产周期？每批粗品的生产周期？v年产批次年产批次?v批重量批重量?v批收率批收率?v酸碱调整和酒精沉淀去除了什么东西酸碱调整和酒精沉淀去除了什么东西?v粗品近来是否包在树脂上粗品近来是否包在树脂上?v粗品购进来前是否有标准并检测粗品购进来前是否有标准并检测?FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124646v加工后的粗品是否有标准并检测加工后的粗品是否有标准并检测?v从常州凯普购进的精品肝素钠是否有标准并检测从常州凯普购进的精品肝素钠是否有标准并检测?v

42、生产肝素钠的厂房是否专用生产肝素钠的厂房是否专用?v共用哪些设施共用哪些设施?v有没有做稳定性试验有没有做稳定性试验?v对不符合客户要求的产品如何处理对不符合客户要求的产品如何处理?v是否返工是否返工?v有多少批有多少批?v是哪一批是哪一批?FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124747v检查组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。在检查组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。在仓库时，对天普公司包装粗品肝素钠所运用的苏仓库时，对天普公司包装粗品肝素钠所运用的苏州庆谊生产的塑料

43、薄膜袋特殊感爱好，并不顾企州庆谊生产的塑料薄膜袋特殊感爱好，并不顾企业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124848v下午，检查组针对下午，检查组针对0606年和年和0707年的批生产记录，进行了查对，年的批生产记录，进行了查对，从粗品肝素钠的批记录中，反查原料肠粘膜粗品的来源，从粗品肝素钠的批记录中，反查原料肠粘膜粗品的

44、来源，v是否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点选购是否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点选购进来的？进来的？v进来的数量、批号是否有记录？进来的数量、批号是否有记录？v是否有相应的票据支持？是否有相应的票据支持？v是否购进前经过检验？是否购进前经过检验？v检验哪些项目？检验哪些项目？v是否符合标准？是否符合标准？v从仓库、车间、化验室等部门的记录中的数据是否相吻合？从仓库、车间、化验室等部门的记录中的数据是否相吻合？FDAFDA对常州凯普公司肝素钠原料药对常州凯普公司肝素钠原料药的的GMPGMP检查流程介绍检查流程介绍药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-124949案例二、

45、复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析案例二、复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析v背景介绍背景介绍v依据国家食品药品监督管理局药品平安监管司依据国家食品药品监督管理局药品平安监管司药品评价处和浙江省药品不良反应监测中心的药品评价处和浙江省药品不良反应监测中心的通报，在浙江高校医学院附属二院发觉通报，在浙江高校医学院附属二院发觉9例病人例病人疑似运用重庆赛诺生物药业有限公司生产的复疑似运用重庆赛诺生物药业有限公司生产的复方红豆杉胶囊（批号方红豆杉胶囊（批号070501）引起溶血性贫血）引起溶血性贫血的不良反应。有两个药品检验所对部分批次的的不良反应。有两个药品检验所对部分批次的复方红豆杉胶囊成品中均

46、检出苯残留。复方红豆杉胶囊成品中均检出苯残留。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-125050v调查分析过程调查分析过程v分析可能产生苯污染的来源分析可能产生苯污染的来源v该公司生产的产品类型，原料药、制剂？（该厂该公司生产的产品类型，原料药、制剂？（该厂区只生产制剂）区只生产制剂）v是否有其他产品生产过程中运用了苯或含苯的物是否有其他产品生产过程中运用了苯或含苯的物料？（否）料？（否）v到原辅料库现场检查，未发觉苯或含苯的物料。到原辅料库现场检查，未发觉苯或含苯的物料。查仓库近期物料购进台帐，也未发觉苯或含苯的查仓库近期物料购进台帐，也未发觉苯或含苯的物料。物料。复方红豆

47、杉胶囊溶血性事务的调查分析复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-125151v该产品生产过程中运用了哪些物料？该产品生产过程中运用了哪些物料？v对这些物料分别取样检验其中是否含有苯。对这些物料分别取样检验其中是否含有苯。v查该产品的生产工艺，发觉运用了红参和甘查该产品的生产工艺，发觉运用了红参和甘草浸膏及红豆杉浸膏，来源？何处提取？提草浸膏及红豆杉浸膏，来源？何处提取？提取中运用了那些有机溶剂？这些有机溶剂中取中运用了那些有机溶剂？这些有机溶剂中是否含有苯？是否含有苯？复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析药品认

48、证管理中心药品认证管理中心2010-122010-125252v发觉未用完的红豆杉浸膏中含有苯。发觉未用完的红豆杉浸膏中含有苯。v查红豆杉浸膏的提取工艺及批生产记录，发查红豆杉浸膏的提取工艺及批生产记录，发觉共运用了六种有机溶剂（甲醇、丙酮、无觉共运用了六种有机溶剂（甲醇、丙酮、无水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），v查这六种有机溶剂的质量标准，发觉工业正查这六种有机溶剂的质量标准，发觉工业正已烷国家标准中有允许含量不得超过已烷国家标准中有允许含量不得超过0.1%的的苯。苯。复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析药品认证管理

49、中心药品认证管理中心2010-122010-125353v查工业正已烷的来源，记录显示查工业正已烷的来源，记录显示2007年年3月月10日在重庆大渡口华越化工有限公司购进日在重庆大渡口华越化工有限公司购进5070kg正己烷，查批生产记录应尚未用完，正己烷，查批生产记录应尚未用完，但库存无货。但库存无货。v对重庆大渡口华越化工有限公司进行核查，对重庆大渡口华越化工有限公司进行核查，其否认销售正己烷给该公司。其否认销售正己烷给该公司。v是否运用了正己烷？是否运用了正己烷？复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-12

50、5454v查红豆杉浸膏的原药材，实际为红豆杉树皮，查红豆杉浸膏的原药材，实际为红豆杉树皮，而不是处方中所说的树枝。而不是处方中所说的树枝。v查红豆杉浸膏的提取批生产记录，记录为事发查红豆杉浸膏的提取批生产记录，记录为事发后编造的假记录。后编造的假记录。v真实的记录在哪里？（无法供应）真实的记录在哪里？（无法供应）v石油醚是何用途？为什么有空桶存在？石油醚石油醚是何用途？为什么有空桶存在？石油醚的组成？与正己烷的市场价格的比较？的组成？与正己烷的市场价格的比较？复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析复方红豆杉胶囊溶血性事务的调查分析药品认证管理中心药品认证管理中心2010-122010-125555