帕金森病进展分析解析优秀PPT.ppt

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1、帕金森病进展帕金森病的历史 TT18171817年，英国医师年，英国医师James Parkinson James Parkinson TT18921892年年CharcotCharcot首次提出帕金森病首次提出帕金森病（Pakinsons diseasePakinsons disease，PDPD）TT19121912年发觉年发觉LewyLewy小体小体TT19191919年年TretiakoffTretiakoff发觉黑质细胞丢失发觉黑质细胞丢失TT19291929年年EconomaEconoma报告脑炎后报告脑炎后PDPDTT19491949年年MjonesMjones提出提出PDPD与

2、遗传有关与遗传有关TT19601960年年HornykiewizHornykiewiz发觉发觉PDPD病人脑内病人脑内ADAD缺乏缺乏TT19621962年年BarbeauBarbeau发觉左旋多巴可改善发觉左旋多巴可改善PDPD症状症状TT19831983年年LangstonLangston发觉发觉MPTPMPTP可引起可引起PDPD综合征综合征TT19971997年发觉年发觉-Synuclein-Synuclein基因突变基因突变TT19981998年发觉年发觉ParkinParkin基因突变可致早发性常染基因突变可致早发性常染色体隐性遗传家族性色体隐性遗传家族性PDPDPD流行病学n n

3、PD发病率（单位：/10万人）吸烟者PD发病率低1.1.尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制尼古丁是吡啶衍生物，可竞争性抑制MPTPMPTP吸取，香烟中的吸取，香烟中的4-4-苯吡啶可爱护动物免受苯吡啶可爱护动物免受MPTPMPTP损害损害2.2.吸烟者血小板吸烟者血小板MAO-BMAO-B活性较不吸烟者低活性较不吸烟者低25%25%3.3.吸烟能诱导体内某些解毒酶活性吸烟能诱导体内某些解毒酶活性PD的病因与发病机制病因病因病因不明，目前认为环境毒素（病因不明，目前认为环境毒素（MPTPMPTP）作用于有遗传基因缺陷的易感个体而发作用于有遗传基因缺陷的易感个体而发病。病。老龄化也是重要缘由老龄化也

4、是重要缘由发病机制发病机制(DA(DA神经元缺失神经元缺失):):氧化应激学说氧化应激学说线粒体功能障碍学说线粒体功能障碍学说细胞调亡学说细胞调亡学说遗传易感个体遗传易感个体PD与氧化应激反应MPTPMPTP是一种脂溶性化工原料，变更镇痛药生产条是一种脂溶性化工原料，变更镇痛药生产条件而产生，进入胶质细胞经件而产生，进入胶质细胞经MAO-BMAO-B氧化为毒性氧化为毒性MPP+MPP+，由由DADA载体进入载体进入DADA神经元，抑制线粒体复神经元，抑制线粒体复合体合体I I活性，导致氧化应激反应，产生大量氧化产活性，导致氧化应激反应，产生大量氧化产物损伤物损伤DADA神经元神经元DADA内源

5、性毒性作用：内源性毒性作用：DADA自动氧化产生自由基等毒自动氧化产生自由基等毒性物质性物质 DA代谢DA合成DA代谢PD神经病理光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元削减。光镜：黑质背侧致密部黑色素神经元削减。LewyLewy小体：小体：HEHE染色在黑质、兰斑、迷走神经背染色在黑质、兰斑、迷走神经背核、无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元核、无名质中的溃变细胞和部分存活的神经元内发觉嗜酸性包涵体内发觉嗜酸性包涵体LewyLewy小体。小体。PDPD是恒定出现是恒定出现LewyLewy小体的唯一疾病小体的唯一疾病PD临床表现多于多于5050岁后发病，男多于女，起病慢，进岁后发病，男多于女，起病慢，

6、进展缓慢展缓慢主要的临床表现：主要的临床表现：1.1.震颤震颤2.2.肌强直肌强直3.3.运动障碍运动障碍4.4.植物神经症状植物神经症状5.5.其它其它PD的诊断诊断标准，具有下列特征三项以上：诊断标准，具有下列特征三项以上：起病：一个或多个肢体运动缓慢；起病：一个或多个肢体运动缓慢；明显单侧分布形式；明显单侧分布形式；铅管样或齿轮状肌强直；铅管样或齿轮状肌强直；治疗治疗2 2个月内对个月内对L-L-多巴反应良好多巴反应良好解除解除PDPD综合征综合征影像学检查影像学检查左旋多巴试验、阿朴吗啡试验左旋多巴试验、阿朴吗啡试验PD的鉴别诊断1.1.良性震颤良性震颤2.2.多发性脑梗塞多发性脑梗塞

7、3.3.AlzheimerAlzheimer病伴锥体外系症状病伴锥体外系症状4.4.多系统萎缩多系统萎缩5.5.进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹6.6.充溢性充溢性LewyLewy体病体病7.7.皮质纹状体变性皮质纹状体变性8.8.其它：药物性、肿瘤性、血管性、其它：药物性、肿瘤性、血管性、炎症性等炎症性等PD的影像学变更CTCT：无特征性：无特征性高磁场高磁场MRIMRI：T2T2相壳核后外侧出现低信号区，由相壳核后外侧出现低信号区，由铁含量增加所致铁含量增加所致PETPET：DADA受体功能显像受体功能显像DADA突触前功能显像突触前功能显像PDPD无葡萄糖代谢率变更，而无葡萄糖代谢率变更

8、，而PDPD综合征明显下降综合征明显下降SPECTSPECT进行性核上性麻痹（PSP）是中老年人少见的中枢性变性疾病。平均年是中老年人少见的中枢性变性疾病。平均年龄龄5555岁，本病易误诊为岁，本病易误诊为PDPD。主要病理变更在。主要病理变更在锥体外系、锥体外系、颅神经核，表现神经细颅神经核，表现神经细胞变性削减，神经元纤维缠结，神经元空泡胞变性削减，神经元纤维缠结，神经元空泡变性，胶质细胞增生。变性，胶质细胞增生。临床特征：1.1.进行性核上性眼肌麻痹进行性核上性眼肌麻痹2.2.全身轴性肌张力增高全身轴性肌张力增高3.3.后期球麻痹后期球麻痹进行性核上性麻痹（PSP）多系统萎缩1.1.原发

9、性直立性低血压原发性直立性低血压2.2.橄榄桥脑小脑变性橄榄桥脑小脑变性3.3.纹状体黑质变性纹状体黑质变性多系统萎缩临床表现：临床表现：1.1.植物神经症状植物神经症状2.2.小脑性共济失调小脑性共济失调3.3.PDPD症状群症状群4.4.锥体束征、球麻痹锥体束征、球麻痹5.5.精神障碍精神障碍6.6.CTCT、MRMR脑萎缩、小脑中脚、脑桥基底部变脑萎缩、小脑中脚、脑桥基底部变性，脱髓鞘见长性，脱髓鞘见长T1T1、T2T2信号信号血管性PD综合征特点：特点：病人多有高血压、糖尿病或反复甲亢史病人多有高血压、糖尿病或反复甲亢史起病可急可缓、可隐匿起病可急可缓、可隐匿体征：少有震颤，常见锥体束

10、征及假性球麻痹，体征：少有震颤，常见锥体束征及假性球麻痹，可有铅管样强直、非对称强直、步态惊惶、可有铅管样强直、非对称强直、步态惊惶、痴呆痴呆MRMR：分水岭区、基底区、额叶缺血性损害：分水岭区、基底区、额叶缺血性损害左旋多巴疗效不佳左旋多巴疗效不佳解除其它解除其它PDPD综合征及可能与综合征及可能与PDPD并存并存帕金森病的药物治疗 帕金森病(P0)是一病因迄今不明的神经系统变性疾病，其黑质多巴胺(DA)神经元变性削减，纹状体DA不足，导致DA与Ach失衡引起的疾病，现对其药物治疗作一复习。PD药物疗原则1.1.合理用药有利延缓病程，削减副作用，改善症合理用药有利延缓病程，削减副作用，改善症

11、状状2.2.轻型及年轻患者以功能熬炼为主，选用执胆硷轻型及年轻患者以功能熬炼为主，选用执胆硷药、受体激烈剂、；单胺氧化酶抑制剂、金刚药、受体激烈剂、；单胺氧化酶抑制剂、金刚烷胺之一，推迟运用烷胺之一，推迟运用L-L-多巴。多巴。3.3.失代偿期工作失代偿期工作/生活已受影响，运用多巴制剂，生活已受影响，运用多巴制剂，或与以上药物合用，以最小剂量获得最佳疗效。或与以上药物合用，以最小剂量获得最佳疗效。L-多巴 L-L-多巴多巴6060年头用子临床，至今仍是最有效药物，年头用子临床，至今仍是最有效药物，L-L-多巴进入脑内脱羧成多巴进入脑内脱羧成DADA，补充黑质纹状体，补充黑质纹状体系统系统DA

12、DA不足，达到治疗目的。为避开大量不足，达到治疗目的。为避开大量LL多巴外围脱羧引起多巴外围脱羧引起DADA外围翻作用，临床多用外围翻作用，临床多用复方制剂，其中加入脱羧酶抑制剂。脱羧酶复方制剂，其中加入脱羧酶抑制剂。脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发挥作抑制剂不能通过血脑屏障，仅在外周发挥作用。用。1.1.美多巴美多巴(MadoparMadopar)，L-L-多巴多巴+卡丝肼多巴，用量，卡丝肼多巴，用量，125mg/125mg/日，每周增日，每周增125mg125mg，最大量最大量250mg/250mg/次，次，4 4次次/日。日。2.2.息宁息宁(SinemetSinemet)，L-

13、L-多巴多巴+卡比多巴，剂型卡比多巴，剂型1010100100，2525100100，2525250(L-250(L-多巴多巴/卡比多巴卡比多巴)自自1010100100半片，半片，2 2次次/日，每日，每3 3天增加天增加1010100100，1 1片，最大量不过片，最大量不过2525250(L-250(L-多巴卡比多巴多巴卡比多巴)，4 4片片/日。日。L-多巴治疗中的问题1.1.久用久用L-L-多巴多巴2525年疗效降低年疗效降低 缘由：缘由：病情进展病情进展 药物代谢产物，如单胺类物质药物代谢产物，如单胺类物质 自由基的毒性作用自由基的毒性作用2.2.副作用：副作用：3.3.消化道症状

14、消化道症状 4.4.运动功能波动：剂末现象、晨僵，运动功能波动：剂末现象、晨僵，“开开-关关 现象，剂量高峰多动症现象，剂量高峰多动症5.5.精神症状，如失眠、幻觉、妄想精神症状，如失眠、幻觉、妄想3.配伍禁忌 氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌张力；苯妥英钠、苯妥英钠、VitB6VitB6降低降低L-L-多巴疗效；多巴疗效；胍乙啶、甲基多巴致低血压；胍乙啶、甲基多巴致低血压；泮可罗宁，单胺氧化酶泮可罗宁，单胺氧化酶A A型致高血压；型致高血压；吩噻嗪类致锥体外系副作用；吩噻嗪类致锥体外系副作用；拟交感神经药，如肾上腺素、麻黄素、异丙基拟交感神经药，如肾上腺素、

15、麻黄素、异丙基肾上腺素，增加肾上腺素，增加L-L-多巴周副作用；多巴周副作用；与罂粟硷有对抗作用与罂粟硷有对抗作用4.4.用药禁忌症：用药禁忌症：5.5.严峻心衰严峻心衰6.6.精神病精神病7.7.青光眼青光眼8.8.溃疡病溃疡病9.9.体位性低血压体位性低血压10.10.癫痫癫痫11.11.心律失常心律失常12.12.妊娠妊娠13.13.限制不良糖病等。限制不良糖病等。多巴胺受体分类：分类：1.1.已确定有五种已确定有五种DADA受体，受体，D D1515，每种受每种受体又可分为数种形式体又可分为数种形式2.2.按是否与腺苷环化酶相关又分为：按是否与腺苷环化酶相关又分为：D D1 1受体族：

16、受体族：D D1 1，D D5 5与该酶相关与该酶相关D2D2受体族：受体族：D D2 2，D D3 3，D D4 4与与该酶与与该酶无关无关受体分布及功能：受体分布及功能：D1D1：分布广，较其他受体表达水平高，主要分布在纹状体、：分布广，较其他受体表达水平高，主要分布在纹状体、伏隔核、嗅结节，边缘系统、下丘脑、丘脑也有表达，动伏隔核、嗅结节，边缘系统、下丘脑、丘脑也有表达，动物试验发觉破坏物试验发觉破坏D1D1受体基因出现运动功能亢进受体基因出现运动功能亢进D5D5：表达水平较：表达水平较D1D1低，限于海马、内侧乳头体核、丘脑四低，限于海马、内侧乳头体核、丘脑四周的束状核。功能不详周的束

17、状核。功能不详D2D2：分布同：分布同D1D1，但不在同一神经元表达，也有探讨认为存，但不在同一神经元表达，也有探讨认为存在于同一神经元。破坏动物在于同一神经元。破坏动物D2D2受体基因，出现运动不能，受体基因，出现运动不能，运动迟缓，运动削减，很像运动迟缓，运动削减，很像PDPD症状。症状。D3D3：主要在边缘系统。可能与限制：主要在边缘系统。可能与限制DADA释放、高级神经活、释放、高级神经活、限制抑郁症有关限制抑郁症有关D4D4：分布于额叶、杏仁核、海马、中脑。与其他：分布于额叶、杏仁核、海马、中脑。与其他4 4种受体相种受体相比表达最弱。功能不详。比表达最弱。功能不详。PDPD多巴胺受

18、体的变更报道不一多巴胺受体的变更报道不一动物试验；黑质纹状体动物试验；黑质纹状体DADA削减导致削减导致DADA靶细胞超敏。靶细胞超敏。少数尸检发觉未经少数尸检发觉未经LL多巴治疗者多巴治疗者D1D1，D2D2受体数量显著增受体数量显著增加。加。PETPET、SPECTSPECT发觉偏侧发觉偏侧PDPD病人其对侧纹状体病人其对侧纹状体D2D2受体位点增受体位点增加，经加，经DADA受体激烈剂治疗后位点降至正常水平，提示受体激烈剂治疗后位点降至正常水平，提示有下调作用。接着治疗不再进一步下降。有下调作用。接着治疗不再进一步下降。PDPD病人病人DADA神经元削减，但神经元削减，但D2D2受体位点

19、不削减。受体位点不削减。症状性症状性PD(PD(多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体黑质多系统萎缩、进行性棱上性麻痹、纹状体黑质变性变性)早期即有早期即有DADA受体削减，故对受体削减，故对L-L-多巴，受体激烈剂多巴，受体激烈剂疗效差。疗效差。DA受体激烈剂分类一：麦角类一：麦角类 澳隐亭澳隐亭(Bromocriptine)(Bromocriptine)，人工合成麦角生物碱溴代衍生物，结，人工合成麦角生物碱溴代衍生物，结构类似构类似DADA，口服达峰时间，口服达峰时间1.53h1.53h，半衰期，半衰期58h58h。主要作。主要作用干用干D2D2受体，对受体，对D1D1受体小剂量有拮抗，大剂

20、量有激烈作受体小剂量有拮抗，大剂量有激烈作用。自每日用。自每日1/41/4片片(2.4mg/(2.4mg/片片)起先，缓慢增加，维持量起先，缓慢增加，维持量1040mg1040mg日，最低有效剂量日，最低有效剂量8mg/8mg/日。日。协良行协良行(Pergolide(Pergolide，培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林，培高利特甲磺酸盐，碱丙麦角林)，半合成，半合成麦角衍生物。口服吸取快，达峰时间麦角衍生物。口服吸取快，达峰时间12h12h，半衰期：，半衰期：27h27h，激烈，激烈D1D1、D2D2受体，药效为澳隐亭受体，药效为澳隐亭1010倍，自倍，自0.025mg/0.025mg/日日(0

21、.05mg/(0.05mg/片片)起先，每起先，每5 5天增加半片，维持量天增加半片，维持量0.25-0.5mg/0.25-0.5mg/日。日。麦角乙脲麦角乙脲(Lisuride)(Lisuride)，主要激烈，主要激烈D2D2受体，括抗受体，括抗D1D1受体受体,溶入水，溶入水，为注射剂，供皮下或静脉注射，为注射剂，供皮下或静脉注射，2 25mg5mg日，用于严峻日，用于严峻“开开-关关”现象。现象。Cabergoline Cabergoline，D2D2受体长效激烈剂，半衰期受体长效激烈剂，半衰期2462h2462h，每日，每日26mg26mg，降低肌张力。，降低肌张力。二、非麦角类泰舒达

22、(Trastal，吡贝地尔)，为缓释剂，作用于D2，D3受体，吸取快，尤对震颤有效，改善抑郁症状(对D3受体作用)，自50mg/日，每周增加50mg/片，至150200mg/日。Ropinirole，作用于D2受体，副作用少，4-10mg日。Pramiperxole，作用子D5受体，半衰期10h，改善抑郁症状，35mg日。阿朴吗啡：作用于D1，D2受体，作用快，维持时间短，用于治疗“开-关”现象，及PD危象，210mg/日，静脉或皮下注射，舌下或鼻腔滴药。DA受体激烈剂的应用一一、适应症1.1.早期轻症者单用2.2.后期与L-多巴联合应用二、优点 在体内不经转化，可绕过发生退行性变的DA神经元

23、，干脆作用于受体。肠道吸取快，易通过BBB。作用于特异受体，半衰期长，有多种给药途径供选用。与L多巴合用可削减L多巴用量，削减其副作用。推迟L多巴用药有神经爱护作用：清除羟自由基、NO三、缺点三、缺点疗效较疗效较L-L-多巴差；多巴差；副作用：副作用：精神症状精神症状消化道症状消化道症状神经症状神经症状直立性低血压直立性低血压红斑狼疮红斑狼疮 副作用的产生主要与激烈中枢及外周副作用的产生主要与激烈中枢及外周DADA受体有关受体有关抗胆硷能药物1.1.订正订正DADA与与AchAch失衡，早期用药，易致便秘、尿潴失衡，早期用药，易致便秘、尿潴留、青光眼、精神症状，有此状况及高龄者慎用。留、青光眼

24、、精神症状，有此状况及高龄者慎用。2.2.药物：安坦，药物：安坦，2mg/2mg/次，次，3 3次次/日；开马君，日；开马君，5mg/5mg/次，次，3 3次次/日；苯甲托晶日；苯甲托晶12mg/12mg/次，次，3 3次次/日。日。增加DA释放药物金刚烷胺金刚烷胺，增力口突触前合成与释放，增力口突触前合成与释放DADA，用于用于轻型病人，见效快但衰退也快，单用或与抗胆轻型病人，见效快但衰退也快，单用或与抗胆硷药或硷药或L-L-多巴合用。多巴合用。100mg/100mg/次，次，2323次次/日。停日。停药后有反跳或戒断现象。药后有反跳或戒断现象。副作用：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢副作用

25、：头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑网状青斑抑制DA降解药物 单胺氧化酶单胺氧化酶B B抑制剂抑制剂(MAOI-B)(MAOI-B)左旋丙炔苯丙胺左旋丙炔苯丙胺(L-dernyl(L-dernyl，SelegilineSelegiline，咪多吡，咪多吡)。阻断外源性神经毒素，甲基一苯基一四氢咪啶阻断外源性神经毒素，甲基一苯基一四氢咪啶(MPTP)(MPTP)氧化成甲基一苯基广毗氧化成甲基一苯基广毗啶啶(MPP+)(MPP+)；(2)(2)抑制抑制DADA降解成降解成HVAHVA；使；使DADA积蓄；积蓄；(3)(3)阻挡阻挡DADA氧化，抑制氧自由基生成；氧化，抑制氧自由基生成；(4)

26、(4)稍微抗抑郁作用。剂量：初时稍微抗抑郁作用。剂量：初时2 2，5mg5mg日，渐增至日，渐增至5mg5mg次，次，2 2次日。次日。用子早期患者，副作用尚有争论。用子早期患者，副作用尚有争论。儿茶酚胺儿茶酚胺-O-O-甲基转移酶抑制剂甲基转移酶抑制剂(catechol-O-(catechol-O-methyltransferasemethyltransferase，OMTI)OMTI)：能阻挡：能阻挡DADA降解为降解为HVAHVA，延长，延长L-L-多巴有效时间，增加其生物利用度多巴有效时间，增加其生物利用度2 2倍，倍，削减其用量，但不能变更削减其用量，但不能变更L-L-多巴最大疗效。

27、多巴最大疗效。(1)Tolcapone(Taomer(1)Tolcapone(Taomer，答是美，托卡朋，答是美，托卡朋)，100200mg/100200mg/次，次，3 3次次/日日(2)Entacapore(2)Entacapore(安托卡朋安托卡朋)用于用于LL多巴疗效衰退者。多巴疗效衰退者。增加纹状体对氟多巴的吸取，不能与单胺氧化酶增加纹状体对氟多巴的吸取，不能与单胺氧化酶抑制剂合用。抑制剂合用。200mg/200mg/次，次，3 3次次/日。日。抑制DA降解药物阻挡DA重吸取药 包括包括 Fricyclics,Bupropion,Mazindol,Fricyclics,Buprop

28、ion,Mazindol,Benztropine,Benztropine,疗效一般疗效一般较少用较少用兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸损害黑质，其拮抗剂可能阻挡兴奋性氨基酸损害黑质，其拮抗剂可能阻挡MPP+MPP+发挥作用。发挥作用。药物：药物：N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸拮抗剂，美金刚胺天冬氨酸拮抗剂，美金刚胺(Memantine).(Memantine).其他治疗1.1.神经养分因子：包括酸性与碴性纤维母细胞生长因子、脑神经养分因子：包括酸性与碴性纤维母细胞生长因子、脑源性神经养分因子、睫状神经养分因子、上皮生长因子、源性神经养分因子、睫状神经养分因子、上皮生长因子、试验中能加强试验中

29、能加强DADA神经元存活，未用于临床。现已运用的神经元存活，未用于临床。现已运用的有有GM-IGM-I2.2.氯氮平，改善氯氮平，改善“开开-关关”现象，静止震颤，精神症状。现象，静止震颤，精神症状。25100mg/25100mg/日日3.3.自由基清除剂自由基清除剂 4.4.Na+Na+通道阻滞剂，慢心律，改善强直通道阻滞剂，慢心律，改善强直5.5.基因治疗，将正常基因导入脑内，经转录，使基因治疗，将正常基因导入脑内，经转录，使L-L-酪氨酸转酪氨酸转变成变成DADA。基因治疗1.1.酪氨酸羟化酶基因转染成肌细胞移植给酪氨酸羟化酶基因转染成肌细胞移植给PDPD动物，动物，行为改善行为改善2.2.DADA神经元营养分因子为基因载体植入神经元营养分因子为基因载体植入PDPD动物有动物有DADA表达表达.手术治疗1.1.丘脑切断术：丘脑切断术：苍白球切断术苍白球切断术2.2.深部脑刺激：深部脑刺激：高频刺激丘脑底核，高频刺激丘脑底核，苍白球内苍白球内侧，侧，60%60%震颤改善。震颤改善。3.3.胎脑移植胎脑移植谢 谢