血脂治疗新进展赵水平.ppt

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1、血脂治疗新进展血脂治疗新进展赵水平赵水平中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院Lancet2012：5岁男孩死于岁男孩死于AMI2012AHA正式倡议：正式倡议：初级预防初级预防Primordialprevention：儿童应进行血脂普查：儿童应进行血脂普查NHLBI推荐儿童全面普查血脂推荐儿童全面普查血脂An expert panel is recommending that all children,regardless of family history,undergo universal screening for elevated cholesterol levels.所有儿童，无论是

2、否有疾病家族史，均所有儿童，无论是否有疾病家族史，均应接受全面的胆固醇水平检测。应接受全面的胆固醇水平检测。911岁儿童应接受非高密度脂蛋白胆固醇水岁儿童应接受非高密度脂蛋白胆固醇水平检测，无需空腹或在空腹状态下接受平检测，无需空腹或在空腹状态下接受血脂水平检测；超重或有其他危险因素血脂水平检测；超重或有其他危险因素的儿童，应在的儿童，应在10岁时接受空腹血糖水平岁时接受空腹血糖水平检测。检测。SidneySmithpresentsastatusupdatefromtheNHLBICVguidelines儿童全面普查血脂：支持与反对支持支持反对反对p强烈推荐儿童全面强烈推荐儿童全面普查血脂，证

3、据等级普查血脂，证据等级B级级p证据来源于观察性证据来源于观察性研究、基因自然病史研究、基因自然病史研究、高质量的诊断研究、高质量的诊断性研究性研究p无随机对照的无随机对照的RCT研究表明，治研究表明，治疗儿童血脂升高，疗儿童血脂升高，具有长期的心血管具有长期的心血管获益，也无长期应获益，也无长期应用的安全性数据用的安全性数据经典胆固醇理论的新证据经典胆固醇理论的新证据孟德尔随机研究孟德尔随机研究血脂血脂异常异常动脉粥样动脉粥样硬化疾病硬化疾病ACC2012报告报告LoweringLDLearlyinlifehasthepotentialtoreducecoronaryheartdisease

4、：AMendelianRCT孟德尔RCT临床研究方法研究方法：孟德尔研究方法：孟德尔RCT临床研究，临床研究，在怀孕期间发现在怀孕期间发现9个与降低个与降低LDL-C相相关的关的DNA序列的九个单核苷酸多态序列的九个单核苷酸多态性（性（SNPs）或单序列变化。只要含）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入有其中一个变异即分入LDL-C治疗治疗组，作为出生就开始接受降组，作为出生就开始接受降LDL的替的替代组。代组。一级终点：一级终点：CHD，心血管死亡，心血管死亡，MI，冠脉重建，冠脉重建怀孕期间筛查怀孕期间筛查存在降低存在降低LDL的的等位基因（相当于出生等位基因（相当于出生就接受降低就接

5、受降低LDL-C治疗治疗其他等位基因其他等位基因长期随访长期随访是否具有与降低是否具有与降低LDL相关的相关的SNPs）或单序列变化或单序列变化冠心病事件结局冠心病事件结局早期开始降早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险能够更大程度减少冠心病风险研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1 mmol/L(38.7 mg/dl)就减少了就减少了50-60的冠心病风险。的冠心病风险。降降LDL-C的时间的时间点评估点评估的来源的来源调整为降低每调整为降低每38.7mg/dl(1mmol/L)单位单位LDL-CSize(N)OR

6、CHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差异差异)生命早期生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.410-19生命晚期生命晚期他汀研究的他汀研究的荟萃分析荟萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期生命早期降低降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期生命晚期降低降低LDL-C0.44=0.76比较临床益处比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)55%RRR55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低每降低1mmol/L，开始于生命早期的持

7、久降低较生命，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，倍的临床受益，临床血脂的现状强调对高危人群的积极降胆固强调对高危人群的积极降胆固醇治疗。醇治疗。LDL-C尽可能降至低些。尽可能降至低些。降脂药物应坚持长时间服用降脂药物应坚持长时间服用。降脂能防治心脑血管病降脂能防治心脑血管病!为什么？为什么？因为动脉粥样硬化是心脑血管病的因为动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理基础。主要病理基础。降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是目前最为有效的措施。是目前最为有效的措施。“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化

8、斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞ASTEROID StudyNissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.病变最严重的病变最严重的10mm节段中粥节段中粥样硬化斑块总体积减少样硬化斑块总体积减少9.1%（P0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少斑块体积百分比减少0.79%（P0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少斑块总体积减少6.8%（P0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为研究中所使

9、用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为量为5-10mg，瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国注册未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症COSMOS StudyTakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基线变化的百分比自基线变化的百分比(%)斑块体积斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积管腔体积血管体积血管体积*P0.0001,#P0.4673瑞舒伐他汀的瑞舒伐他汀的平

10、均日治疗剂量平均日治疗剂量=16.9mg-10-8-6-4-20246810瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURNSATURN研究设计研究设计1385例患者再随机化例患者再随机化LDL-C3.0mmol/L和和TG5.65mmol/L患者患者CAD的临床证据的临床证据高脂血症高脂血症左主冠状动脉左主冠状动脉:管腔直管腔直径减少径减少50%1875岁岁RSV20mgATV40mgRSV40mgATV80mg筛选期筛选期2周周治疗期治疗期104周周LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇;TG=甘油三酯甘油三酯;CAD=冠心病（冠心病（c

11、oronaryheartdisease）;RSV=瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀;ATV=阿托伐他汀阿托伐他汀NichollsSJetal.Curr Med Res Opin2011;27;11191129.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国注册未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症时间加权的脂质水平和时间加权的脂质水平和hsCRPRSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)PLDL-C(mg/dL)62.6+1.070.2+1.00.01HDL-C(mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯甘油三酯(

12、mg/dL)120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C/HDL-C1.3+0.11.5+0.10.001CRP,mg/L1.1(0.5,2.4)1.0(0.5,2.0)0.05NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874中位数中位数瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国注册未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURN Study P=0.17(n=520)(n=519)NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:

13、DOI:10.1056/NEJMoa1110874组间比较；组间比较；*与基线比较与基线比较(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国注册未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURN研究点评研究点评动脉粥样硬化疾病进展与动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的之间的相关性相关性以以IVUS作为检测手段，以斑块负荷为作为检测手段，以斑块负荷为替代终点的研究对于临床实践的价值替代终点的研究对于临床实践的价值他汀类他汀类IVUSIVUS研究中研究中PAVPAV的变化与所达到的变化与所达到LDL-CLDL-C水

14、平的关系水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀阿托伐他汀+安慰剂安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC进展进展逆转逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀阿托伐他汀80mgSATURN4瑞舒伐他汀瑞舒

15、伐他汀40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未在中国注册未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症治疗后治疗后LDL-C(md/L)1008015060现有证据表明现有证据表明人体内动脉粥样硬化斑块可消退人体内动脉粥样硬化斑块可消退斑块变化与血浆斑块变化与血浆LDL-C浓度密切浓度密切相关相关他汀通过大幅度降低他汀通过大幅度降低LDL-C可阻可阻断或逆转斑块发展断或逆转斑块发展既往由于检测手段限制，只在动粥既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结晶晚期病变中检测到大的胆固醇结晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占裂隙，

16、（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙），因此，既往人们固醇结晶裂隙），因此，既往人们认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期改变，对动粥进程影响不大改变，对动粥进程影响不大胆固醇结晶裂隙胆固醇结晶裂隙高胆固醇喂养小鼠高胆固醇喂养小鼠1212周，对小鼠主动脉窦节周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木段分别进行苏木/伊红染色和共聚荧光染色伊红染色和共聚荧光染色苏木苏木/伊红染色伊红染色共聚荧光反射镜共聚荧光反射镜红色：巨噬细胞红色：巨噬细胞蓝色：蓝色：DNADNA

17、染色染色绿色：胆固醇结晶绿色：胆固醇结晶使用共聚荧光技术，高使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食胆固醇饮食2 2周后，小周后，小鼠主动脉窦节段即发现鼠主动脉窦节段即发现胆固醇结晶，同时有大胆固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发现胆固醇饮食小鼠未发现胆固醇结晶结晶DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362正常饮食正常饮食高胆固醇饮食高胆固醇饮食1212周周 8 8周周 4 4周周 2 2周周JournalofClinicalLipidology(2010)4,156164LDL进入内膜进入内膜泡沫细胞形成泡沫细胞形成泡沫细胞内形成胆

18、固醇结晶泡沫细胞内形成胆固醇结晶泡沫细胞凋亡，泡沫细胞凋亡，细胞外脂质沉积细胞外脂质沉积富含脂质坏死核心的富含脂质坏死核心的斑块斑块坏死核心形成坏死核心形成反复循环反复循环不稳定斑不稳定斑块的基础块的基础动脉滋养血管动脉滋养血管液态胆固醇液态胆固醇系统触发系统触发斑块破裂伴斑块内出血斑块破裂伴斑块内出血较大脂质核心：较大脂质核心：结晶条刺破纤维帽结晶条刺破纤维帽导致斑块破裂，同导致斑块破裂，同时刺破动脉滋养血时刺破动脉滋养血管导致斑块内出血管导致斑块内出血较小脂质核心：较小脂质核心：结晶条刺入纤维帽结晶条刺入纤维帽导致斑块侵蚀导致斑块侵蚀JournalofClinicalLipidology(

19、2010)4,156164YELLOW研究：Reduction in YELlow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy TrialAnnapoorna S Kini,PR Moreno,J Kovacic,A Limaye,ZA Ali,J Sweeny,U Baber,R Mehran,G Dangas,SK SharmaACC.12|Chicago|March2012强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？背背 景景n 多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预 防中发挥重要作用防中发挥重要

20、作用1 1n 灰度灰度IVUSIVUS检查显示他汀对于非闭塞病变可以逆转斑块进检查显示他汀对于非闭塞病变可以逆转斑块进 展过程展过程2 2n 然而，他汀对于较严重狭窄病变（然而，他汀对于较严重狭窄病变（FFRFFR0 0.8).8)是否能够改是否能够改善斑块成分或冠脉血流，目前仍不清楚善斑块成分或冠脉血流，目前仍不清楚1.4S,WOSCOPS,CARE,LIPID;2.REVERSAL,ASTEROID,PROSPECT,CAMELOT,STRADIVARIUS,SATURNn 假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心n 单中心、前瞻

21、随机单盲研究单中心、前瞻随机单盲研究n 择期择期PCIPCI的较严重狭窄病变患者的较严重狭窄病变患者（在靶血管（在靶血管PCIPCI治疗后，对非靶治疗后，对非靶血管进行血管进行FFRFFR评估，如果评估，如果FFRFFR0.8 0.8 入选本研究）入选本研究）n 标准治疗组标准治疗组 vsvs 强化他汀治疗组强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀（瑞舒伐他汀40mg/40mg/天）天）n 非靶血管影像学评估：灰度非靶血管影像学评估：灰度 IVUS IVUS、近红外、近红外(NIRS)(NIRS)n 主要终点：采用主要终点：采用NIRSNIRS检测短期（检测短期（6-86-8周）高剂量他汀治疗周）高剂量他汀

22、治疗 后，冠脉脂质负荷指数变化后，冠脉脂质负荷指数变化 lipid core burden index lipid core burden index (LCBI)(LCBI)研究方法研究方法近红外光谱分析法近红外光谱分析法(NIRS)DistalProximal冠心病双支或三支病变冠心病双支或三支病变(n=87)(n=87)试试验验流流程程*Optimalmedicaltherapyforallpatients冠脉脂质负荷指数冠脉脂质负荷指数变化变化 lipid core lipid core burden index burden index(LCBI)(LCBI)LCBI变化率 LCBI

23、P P=0.04=0.04P P=0.09=0.09P P=0.05=0.05标准标准强化强化LesionLCBImLCBI/10mmmLCBI/4mmBaselineLesionLCBI:259Follow-upMax10mmLCBI:511Max4mmLCBI:802LesionLCBI:177Max10mmLCBI:289Max4mmLCBI:474CaseExamplePlaqueArea5.6mm2PlaqueArea5.5mm2FFR:0.78FFR:0.74JUPITER：在低危患者中再次证实降在低危患者中再次证实降LDL-C价值价值无心梗、卒中、血运重建史无心梗、卒中、血运重建

24、史LDL-C130mg/dL，Hs-CRP2mg/L瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低主要终点事件降低44%LDL-C降至降至55mg/dLJUPITER Very Low LDL-C Subgroup DataAdverse event rate per 100,000 person-yearsAdverse event rate per 100,000 person-yearsHsiaJet al.Circulation2009;120(Suppl):S499-S500;Abs1422PlaceboAll RSVP-value vs PlaceboRosuvastatinP-va

25、lue vs LDL-C not 50 mg/dLLDL-C 50 mg/dLN=8150N=8154N=4000N=4154Myalgia303434940.015370833080.148Muscle weakness3313970.2975033040.033Myopathy49540.81735710.297Peripheral neuropathy2172060.8242112030.910Cognitive impairment1571790.6092461220.048Depression117810110.12512058420.015Anxiety8587120.114772

26、6600.367Cancer125911900.548132210760.127Primary endpoint events per 100,000 person-yearsMajor CV events118363420%(临床试验结果临床试验结果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高引起严重肝酶升高发生率低，多数发生率低，多数3ULN的发生率的发生率(%)瑞舒伐他汀安全性良好瑞舒伐他汀安全性良好 ALT 正常上限的正常上限的 3 倍倍:LDL-C 的降低程度的降低程度ALT持续升高：持续升高：ALT连续两次连续两

27、次3倍正常上限倍正常上限BrewerHAmJCardiol2003;92(Suppl):23K29KDavidsonMExpOpinDrugSaf2004;3(6):547-557FDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。监测。FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法认为，

28、他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效FDA对他汀药物说明书更新的主要对他汀药物说明书更新的主要内容内容撤销撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求更新更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容新增新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息糖化血红蛋白和空腹血糖的信息新增新增有关他汀认知方面的信息有关他汀认知方面的信息没有没有对任何他汀的肿瘤安全性对任何他汀的肿瘤安全性作出调整作出调整本次本次FDA新增糖化血红蛋白和空

29、腹血糖的信息，新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据是基于以下多篇文献数据1.SattarN,etal.Lancet2010;375(9716):735-742.2.RajpathakSN,etal.DiabetesCare2009;32(10):1924-1929.3.MillsEJ,etal.QJM2011;104:109-124.4.CulverAL,etal.ArchInternMed2012;172(2):144-152.5.RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359(21):2195-2207.6.SukhijaR,etal.JInvestig

30、Med.2009;57:495-499.7.SabatineMS,etal.Circulation2004;110(SupplI):S834.8.KohKK,etal.JAmCollCardiol2010;55:1209-1216.9.ThongtangN,etal.AmJCardiol2011;107:387-392.本次更改FDA引用文献相关文献相关文献涉及的他汀类涉及的他汀类普伐普伐他汀他汀阿托伐阿托伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀西立西立伐伐他汀他汀增加新发糖尿病发生风险增加新发糖尿病发生风险 Sattar 20101 Rajpathak

31、20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008(JUPITER)5增加空腹血糖水平增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血红蛋白增加糖化血红蛋白(HbA1c)水平水平 Sabatine 2004(PROVE-IT TIMI 22)7 Koh 20108 Thongtang 2011(糖化白蛋白水平糖化白蛋白水平)92010年荟萃分析结果显示：年荟萃分析结果显示：他汀他汀9%增加新发糖尿病风险增加新发糖尿病风险Lancet.2010;375(9716):735-42平均随访平均随访4年中，新发糖尿病发生率年中，新发糖尿病发生率Lancet201

32、0;376(9753):16701681n5项强化项强化vs.常规他汀随机试验常规他汀随机试验(PROVEIT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH)n强化强化vs.常规他汀治疗常规他汀治疗(1年时年时LDL-C差值差值0.51mmol/L)：冠脉死亡和非致死性心梗冠脉死亡和非致死性心梗13%(P0.0001)冠脉血运重建冠脉血运重建19%(P0.0001)缺血性卒中缺血性卒中16%(P=0.005)2010年最新荟萃分析显示：年最新荟萃分析显示：强化降低强化降低LDL-C带来更多的临床获益带来更多的临床获益225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：La

33、ncet.2010;375(9716):735-42;预防预防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗发生发生1例例新发糖尿病新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益他汀预防心血管事件的获益vs.他汀增加新发糖尿病的风险他汀增加新发糖尿病的风险=9:1Lancet2010;(Comments)他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险病风险理想的他汀能够达到强效安全的理想的他汀能够达到强效安全的完美平衡完美平衡50Safe安全安全Strong强效强效正确评价他汀安全性正确评价他汀安全性积极使用他汀，防治冠心病积极使用他汀，防治冠心病小小 结结LDL-C升高是动脉粥样硬化的致病升高是动脉粥样硬化的致病性危险因素。性危险因素。他汀是干预他汀是干预LDL-C的最有效手段，的最有效手段，是当前动脉粥样硬化防治的基石。是当前动脉粥样硬化防治的基石。积极强效降低积极强效降低LDL-C，能消退，能消退AS斑斑块，减少心脑血管事件。块，减少心脑血管事件。谢谢大家谢谢大家!