07临床药理学：化学药物药代动力学研究.pptx

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1、2021/9/131新药（化学药物）的药代动力学研究2021/9/132内容要点内容要点*新药开发的风险与决策*药代动力学研究的影响因素*生物样品分析方法的建立和确证*受试者和试验药物选择和要求*新药动物药代动力学研究*新药人体药代动力学研究 健康志愿者药代动力学：单、多次、进食、代谢产物、药物相互作用；目标适应症患者药代动力学；特殊人群药代动力学：肝病、肾病，老年人、小儿；群体药物动力学；*生物利用度和生物等效性试验2021/9/133一、一、新药开发的风险与决策开发过程 疾病(disease)确定目标化合物(target discovery)寻找药物(drug discovery)临床前研

2、究(Preclinical reseach)临床研究(clinical trail)商业化(commercialization)begins with a disease rather than a treatment use disease model to pinpoint relevant genetic/biological components(possible drug targets)2021/9/134一、一、新药开发的风险与决策新药开发的特点新药开发的特点高科技含量、高投入、高风险高科技含量、高投入、高风险 市场竞争激烈市场竞争激烈:a patent drug 8-10y 技

3、术昂贵技术昂贵:10-15y,800-900 million$失败率极高失败率极高:1/5000-10000 多学科合作、交融、集成多学科合作、交融、集成 基础研究和前沿学科的发展基础研究和前沿学科的发展(biology and medicinal chemistry)信息学科的应用和支持信息学科的应用和支持(informatics)个人创造性和集体协同性的体现个人创造性和集体协同性的体现2021/9/135一、一、新药开发的风险与决策Role of biology understanding the mechanism of disease;identifying potential tar

4、gets;evaluating potential drug candidatesRole of medicinal chemistry discovery of compounds;development of a series;identification and enterpretation of action modeRole of informatics improving design;efficient knowledge sharing;creating data base2021/9/136一、新药开发的风险与决策新药开发的特点新药开发的特点系统工程系统工程 受经济、社会、科

5、技、管理水平的制约受经济、社会、科技、管理水平的制约遵循科学发展的客观规律遵循科学发展的客观规律 基础研究基础研究-发明发现发明发现-开发注册开发注册-防病治病防病治病-商业利润商业利润-扩大投入扩大投入-基础研究基础研究 研究领域研究领域 Molecular Modelling&Drug Design,Molecular Modelling&Drug Design,Combinational Chemistry&HTS;Biotechnology;Combinational Chemistry&HTS;Biotechnology;Genomics;Proteomics;Bioinformat

6、icsGenomics;Proteomics;Bioinformatics2021/9/137一、新药开发的风险与决策新药开发成功的关键新药开发成功的关键安全安全 The quality of drug development by science of toxicology,providing toxic mechanism有效有效 In discovery phase,impact on efficiency,providing specific information on action mechanism and pathological mechanism经济经济 Reduce at

7、trition during drug development for unfavorable compounds2021/9/138 一、新药开发的风险与决策新药类别(化学药)类别临床试验耐受性试验药代动力学试验生物利用度试验一类二类三类四类五类六类（仿制）2021/9/139一、一、新药开发的风险与决策新药研究(investigation)Permission to conduct clinical trail 获得临床研究批件;Substantial evidence of safety and effectiveness in animals under proposed labele

8、d conditions for use(动物实验安全有效数据),Substantial evidence from adequate and well-controlled animal experiments新药应用(application)Permission to conduct a medicinal product;Substantial evidence of of safety and effectiveness in human under proposed labeled conditions for use Substantial evidence from adequa

9、te and well-controlled clinical trail2021/9/1310二、药代动力学研究的影响因素 药物治疗终点 clinical end-point 遗传因素 Genomics,polymorphism,genetics药物相互作用 drug-drug interaction 2021/9/1311二、药代动力学研究的影响因素2021/9/1312二、药代动力学研究的影响因素受试者条件受试者条件 (Subject condition)Baseline,genetic,diseases,race,sex药物对机体体的作用药物对机体体的作用 (The act of dr

10、ug to body)pharmacodynamics,effects,toxicology Sensitivity,tolerance,feedback机体对药物的作用机体对药物的作用(The act of body on drug)pharmacokinetics，Absorption,distribution,metabolism,elimination 实验过程控制实验过程控制(Process control)Compliance,formulation,co-administration心理和生理心理和生理(Psychology and physiology)Placebo,exci

11、se,daily activity条件变化条件变化(Condition change)Disease,progression,growth,weather,woman circle2021/9/1313三、生物样品分析方法的建立和确证 生生物物样样品品：全全血血、血血清清、血血浆浆、尿尿液液或或其其他组织他组织 特特点点：取取样样量量少少、药药物物浓浓度度低低、内内源源性性物物质质干干扰扰多多（激激素素、维维生生素素、胆胆汁汁及及可可能能同同服服的其他药物）、个体差异的其他药物）、个体差异大大 根根据据待待测测物物结结构构、生生物物介介质质和和预预期期的的浓浓度度范范围围，建建立立灵灵敏敏、专

12、专一一、精精确确、可可靠靠的的生生物物样品定量分析方法，并对方法进行确证样品定量分析方法，并对方法进行确证2021/9/1314三、生物样品分析方法的建立和确证常用分析方法常用分析方法1 1）色谱法：气相色谱法）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱、高效液相色谱(HPLC)法法-紫外、荧光、二极管阵列检测器、色谱质谱联用法紫外、荧光、二极管阵列检测器、色谱质谱联用法（LCMS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，等，可用于大多数药物的检测，灵敏度达可用于大多数药物的检测，灵敏度达ngng级级2 2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光）免疫学方法：放射免疫分析法、

13、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，用于蛋白质多肽类物质检测免疫分析法等，用于蛋白质多肽类物质检测3 3）微生物学方法：主要用于抗菌药物的测定）微生物学方法：主要用于抗菌药物的测定2021/9/1315三、生物样品分析方法的建立和确证 分析方法的可靠性、可行性、可重复性分析方法的可靠性、可行性、可重复性 特特异异性性(specifity)(specifity)考考察察分析方法抗样品中干扰成分（内源性物质、代谢物、其他药物）的能力，应准确、专一 标标准准曲曲线线(calibration(calibration curve)curve)表示所测定物质浓度与仪器响应值间的关系，提供回归方程和相关系数，表

14、明线性相关程度 线线性性范范围围 标准曲线高低浓度范围，线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。2021/9/1316三、生物样品分析方法的建立和确证 精精密密度度(precision)(precision)指确定分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间（日内和日间）相对标准差（RSD）表示。一般应小于15，定量下限附近RSD应小于20 准确度准确度(accuracy)(accuracy)指确定分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度（即质控样品实测浓度与真实浓度偏差），通过重复测定已知浓度分析物样品获得。一般应在85-11

15、5范围内（少于15），在LLOQ附近应在80-120范围内。2021/9/1317三、生物样品分析方法的建立和确证定定量量下下限限（lower lower limit limit of of quanttation,quanttation,LLOQLLOQ）标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。能满足测定3-5个消除半衰期时样品中药物浓度;能检测出Cmax的1/10-1/20时的药物浓度 准确度应在真实浓度80%-120%范围内；RSD应小于20%；至少5个标准样品测试结果证明方法学质控 由独立人员配制不同浓度的质控样品；每分析批建立新的标准曲线，并随行测

16、定低、中、高浓度的质控样品；双样本，均匀分布；质控样品数大于5%；偏差小于15%（低浓度20%）；最多允许1/3质控样品超限；不能外延，高于定量上限稀释后测定，低于定量下限Cmax前以零计算，后以无法定量计算。2021/9/1318三、生物样品分析方法的建立和确证 样样品品稳稳定定性性(stability)(stability)含含药药生生物物样样品品在在室室温温、冰冰冻冻和和冻冻融融条条件件下下以以及及不不同同存存放放时时间间的的稳稳定定性性考考察察，以以确确定定生生物物样样品品的的存存放放条条件件和和时时间间。还还应应注注意意考考察察储储备备液液的的稳稳定定性性以以及及样样品品处处理理后后

17、的的溶溶液液中中分分析析物物的的稳稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性定性，以保证检测结果的准确性和重现性 提取回收率提取回收率 生物样本基质中回收得到的分析物质的生物样本基质中回收得到的分析物质的响应值与标准品响应值的比值，或供试生物样品中响应值与标准品响应值的比值，或供试生物样品中提取的分析物的比例提取的分析物的比例 高、中、低高、中、低3 3个浓度的提取回收率，结果应一致、个浓度的提取回收率，结果应一致、精密和可重现精密和可重现2021/9/1319三、三、生物样品分析方法的建立和确证方法建立与确认的数据 分析方法的详细描述；仪器、条件、对照品的来源；方法学数据；批内、批间精密度和准确

18、度的结果；稳定性数据；特异性图谱（质谱图或色谱图）；方法的优缺点说明样品分析数据 样品处理和保存情况；标准曲线列表；用于计算结果的回归方程；质控样品测定数据；未知样品浓度数据其他 缺失样品原因，重复测试结果；舍弃或选择数据的理由2021/9/1320三、三、生物样品分析方法的建立和确证 记录分析数据记录分析数据 “未记录意味着没有发生未记录意味着没有发生”分析方法的有效性应通过实验证明分析方法的有效性应通过实验证明 建立一般性和特殊性标准操作规程建立一般性和特殊性标准操作规程 保存完整的实验记录保存完整的实验记录 完完整整记记录录并并妥妥善善保保存存生生物物分分析析方方法法建建立立中中产产生生

19、的的数数据据和和QCQC样样品品测试结果测试结果 提交分析报告提交分析报告 提交足够的评价方法学建立和样品测定的数据提交足够的评价方法学建立和样品测定的数据 提交成功完成实验的原始资料、数据、记录、结果提交成功完成实验的原始资料、数据、记录、结果 2021/9/1321四、动物药代动力学四、动物药代动力学试验设计试验设计 动物种类动物种类 家犬为主家犬为主,不用兔不用兔,可用大鼠可用大鼠 剂量组剂量组 至少至少3 3个剂量个剂量,以便分析药代特征以便分析药代特征 例数例数 每组每组 6-10 6-10 例例,雌雄各半，同步试验雌雄各半，同步试验 准备准备 前一周体验，驱虫，前前一周体验，驱虫，

20、前12h12h禁食不禁水禁食不禁水 麻醉麻醉 最好不麻醉，必要时浅麻醉最好不麻醉，必要时浅麻醉2021/9/1322四、动物药代动力学四、动物药代动力学给药给药 药液灌胃药液灌胃 先灌生理盐水先灌生理盐水10ml(10ml(犬犬)2ml()2ml(大鼠大鼠)再灌药液或混悬液再灌药液或混悬液40ml(40ml(犬犬)5ml()5ml(大鼠大鼠)再灌再灌50ml(3ml)50ml(3ml)生理盐水生理盐水.压管抽出压管抽出.药片灌胃药片灌胃 用血管钳送到咽后壁用血管钳送到咽后壁,再灌盐水再灌盐水.压管抽出压管抽出.静注静注 用下肢隐静脉用下肢隐静脉(颈外静脉颈外静脉)可手术暴露可手术暴露.个别情况

21、可腹腔注射个别情况可腹腔注射.不用皮下注射不用皮下注射.2021/9/1323四、动物药代动力学四、动物药代动力学取血取血 预先制备肝素附壁管抗凝预先制备肝素附壁管抗凝,总采血量不超过体重的总采血量不超过体重的1/100.1/100.犬犬 颈外静脉颈外静脉,上腔静脉上腔静脉,舌下静脉舌下静脉 鼠鼠 颈外静脉颈外静脉,尾静脉尾静脉(允许减压加温允许减压加温)专人计时专人计时 先制表先制表,处理后填入操作人姓名处理后填入操作人姓名编号编号 编好取用编好取用,专人发管收管专人发管收管 药名药名,剂量号剂量号,动物号动物号,周期号周期号,时间序号时间序号,如如(A3-2-1-5,B6-13-2-5(A

22、3-2-1-5,B6-13-2-5等等)血样点血样点 血样一般不少于血样一般不少于1010点点,每段每段3-43-4点点.初试初试 2 2 例例,静注者取静注者取零时血药浓度零时血药浓度(C(C0 0)2021/9/1324五、人体药代动力学研究 5.1 志愿者 入选标准 健康状况 一般为健康志愿者，但如果药物毒性（特殊毒性）过大，有可能对受试者造成身心伤害，则应选择有相应疾病的患者；AIDS和HIV感染者、药物滥用者、3个月内献血者或作为受试者被采样者 性别：男女兼有（但对于性别针对性的药物：性激素、前列腺肥大、男性性功能等）；年龄：19-45岁，同批受试者不宜相差10岁；体重：按体重指数=

23、体重(kg)/身高(m2)计算，19-24之间 其他：不吸烟、不嗜酒；无心、肝、肾、消化道、精神神经和血液等疾病史；试验前进行体检和心电图、血压、肝、肾、血常规检查正常；特殊药理作用的药物应增加相应检查；完全自愿，并签定书面知情同意书2021/9/1325五、人体药代动力学研究 排除标准 体检及生化、血、尿检查超出正常范围；有药物过敏史或变态反应史，有心肝肾消化道病史，或有与试验药物作用相关的病史；妊娠及经期妇女；近三个月内有献血及试验采血史；试验前2周内应用其他药物2021/9/1326五、人体药代动力学研究 5.2 药物要求试验药物 应为质检部门检验符合质量标准的中试放大产品；稳定性、含量

24、、体外溶出度及安全性指标检查合格；为报送生产及进行I期临床耐受性试验的同批药品参比药物 相对生物利用度经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品；绝对生物利用度经批准上市的相同药物的静脉注射剂；若为特定研究目的，可选用相同药物的其他药剂学性质相似的剂型试验药品有专人保管，有交接、使用情况记录；试验结束后剩余药品应与记录相符2021/9/1327五、人体药代动力学研究5.3 5.3 研究范围研究范围化学药化学药,生物药生物药:1 1类全新类全新:全做全做,单次单次,多次多次,3,3个剂量个剂量+临床临床 2 2类新用途类新用途:同上同上+临床临床 3 3类国内新类国内新:单次单次,多次多次,(,(临

25、床剂量临床剂量)+)+临床临床 4 4类改酸根类改酸根:同上同上 +临床临床 5 5类改剂型类改剂型:特释做单次多次药代对比特释做单次多次药代对比 +临床临床 中药中药,天然药天然药:1 1类中有效成分单体类中有效成分单体:全做全做,同化学药同化学药 *己获境外上市许可者己获境外上市许可者:做人体药代做人体药代 +临床临床 2021/9/1328五、人体药代动力学研究 药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义 吸收吸收 AUC AUC 反映吸收程度反映吸收程度 KaKa反映吸收速度反映吸收速度分布分布 Vd Vd 表观分布容积表观分布容积.Vd.Vd接近接近0.1 L/kg0.1 L/kg

26、说明药物主要在血中说明药物主要在血中;Vd1 L/kgVd1 L/kg则说明该药有脏器浓集现象则说明该药有脏器浓集现象消除消除 包括排泄及代谢包括排泄及代谢,ke,ke,是消除速率常数是消除速率常数;T;T1/21/2,T,T1/21/2,CL,CL反反映药物的消除速度映药物的消除速度.尿排率尿排率 过大者过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时肾功能不佳时应注意减量或延时,过小者过小者,提示代提示代谢为主谢为主,肝功不佳时慎用肝功不佳时慎用.该药易出现药物相互干扰该药易出现药物相互干扰,联用时应注意联用时应注意个体差异个体差异 AUC,VdAUC,Vd及及T T1/21/2的变异系数大于的变异系

27、数大于50%50%者者,临床用药时应注意临床用药时应注意剂量调控剂量调控.2021/9/1329五、人体药代动力学研究线性或非线性动力学的比较线性或非线性动力学的比较 线性线性 非线性非线性AUC AUC 与剂量呈直线关系与剂量呈直线关系 与剂量呈曲线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比与剂量呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加T T1/2 1/2 基本不变基本不变 大剂量时大剂量时,T,T1/21/2延长延长Cmax Cmax 与剂量基本呈正比与剂量基本呈正比 与剂量呈超比例增加与剂量呈超比例增加模型模型 房室模型房室模型 米氏方程模型米氏方程模型动力学动力学 一级动力学一级动力学 非

28、线性动力学非线性动力学,先零级先零级,后一级后一级 C-TC-T图图 曲线曲线 先直线后曲线先直线后曲线lnC-TlnC-T图图 直线直线 先曲线后直线先曲线后直线药物药物 多数药物多数药物 少数药物少数药物2021/9/1330五、人体药代动力学研究5.4 健康志愿者药代动力学研究 目的：在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度，并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除规律，为新药II期临床试验提供安全合理有效的试验方案 例外例外：如果试验药品安全性较小，可能对受试者造：如果试验药品安全性较小，可能对受试者造成损害，或在伦理上不允许在健康志愿者中进行，可成损害，或在伦理上不允许

29、在健康志愿者中进行，可选用相应适应症的患者作为受试者选用相应适应症的患者作为受试者 病理状态可不同程度改变药代动力学规律，为了客病理状态可不同程度改变药代动力学规律，为了客观，故多选择健康受试者观，故多选择健康受试者2021/9/1331五、人体药代动力学研究特殊情况特殊情况 腹腔注射腹腔注射,麻醉时麻醉时,应说明理由及方法应说明理由及方法 国内三家证明无法检测国内三家证明无法检测,可申请暂时免做可申请暂时免做 拟合失败拟合失败:与数值偏离有关与数值偏离有关.一是拟合不出一是拟合不出,一是拟合出负值一是拟合出负值.这时这时有理由可舍去一点不用有理由可舍去一点不用.所有不用之点要加括号所有不用之

30、点要加括号,并说明理由并说明理由 离群值离群值:同时间点的同时间点的 M2.5SD M2.5SD 之外者之外者,可加括号不用可加括号不用.但该点在但该点在前后点之中间者前后点之中间者,则应留用则应留用.中间缺失数据中间缺失数据:如凝血如凝血,溶血溶血,或测不出或测不出,允许说明理由允许说明理由,该点加括该点加括号号,不用不用.2021/9/1332五、人体药代动力学研究药代试验中的注意事项药代试验中的注意事项注意饮食对试验的干扰注意饮食对试验的干扰 食物种类食物种类,碳酸碳酸,酸性或含醇饮料酸性或含醇饮料,依从性依从性 注意环境对试验的干扰注意环境对试验的干扰 剧烈活动剧烈活动,终日卧床终日卧

31、床,紧张紧张,出汗出汗,呕吐呕吐,腹泻腹泻 注意观察不良反应注意观察不良反应 药代动力学试验时药代动力学试验时,应观察记录不良反应应观察记录不良反应2021/9/1333五、人体药代动力学研究注意检测方法的可靠性注意检测方法的可靠性 线性范围线性范围,最低检出限最低检出限,塔板数塔板数,日间差日间差,日内差日内差 预期最高最低血浓范围预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性标准曲线的适时性,参比药的选择及理由参比药的选择及理由.内标的选用及理由内标的选用及理由 血样保存的条件及影响因素血样保存的条件及影响因素.注意预试信息注意预试信息 AUCAUC（0-tn)/auc(0-inf)0-tn)/a

32、uc(0-inf)是否大于是否大于80%80%末次药浓是否小于药峰浓度中的末次药浓是否小于药峰浓度中的10%10%取样点是否合适取样点是否合适,药峰附近如何增点药峰附近如何增点 清洗期是否足够长清洗期是否足够长注意分布研究注意分布研究 时相性及再分布现象时相性及再分布现象 血液血液,筋膜的干扰筋膜的干扰,脏器的取材脏器的取材,吸干吸干,匀浆匀浆2021/9/1334五、人体药代动力学研究制定临床给药方案的依据制定临床给药方案的依据1)1)根据耐受性试验及临床适应症根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量确定给药剂量 2)2)根据药代动力学根据药代动力学,确定用药间隔时间确定用药间隔时间.注意药

33、效与血浓并不一定相平行注意药效与血浓并不一定相平行 3)3)根据不良反应的种类根据不良反应的种类,确定临床研究时重点确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率观察的项目和检测频率4)4)根据不良反应及肾排率根据不良反应及肾排率,确定入组标准确定入组标准,排除排除 标准标准,对肝对肝,肾肾,心心,血象等功能情况的限定血象等功能情况的限定2021/9/1335五、人体药代动力学研究 单次给药的药代动力学研究 低、中、高三个剂量（根据耐受性实验结果、参考动物药效学药动学、毒理学结果确定，高剂量接近或等于最大耐受量），考察剂量线性特征 多次给药的药代动力学研究 考察多次给药后的稳态浓度、波动度，是否存在

34、药物蓄积和/或药酶诱导作用 进食对口服药物制剂药代动力学影响研究 考察食物对口服制剂吸收速率和程度的影响2021/9/1336五、人体药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究 主要以代谢物方式消除，或代谢物有明显药理活性或毒性作用，或为酶抑制剂延长药物作用时间、作用强度，或通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程药物-药物的药代动力学相互作用研究 所研究药物与其他药物同时或先后使用，药物可能在吸收、血浆蛋白结合、酶抑/酶诱、竞争排泌或重吸收等方面存在相互作用，导致药物血浓度明显变化，效应发生改变 2021/9/1337药代动力学试验方案药代动力学试验方案研究类别剂量(mg)服药方式给药时间

35、试验设计受试人数单次给药10空腹7am三向交叉拉丁方方案9（M9）20空腹7am40空腹7am进食影响12空腹7am二交叉试验设计12（M12）进食7am多次给药10空腹7amQ24h7日10（F5M5）五、人体药代动力学研究2021/9/1338五、人体药代动力学研究 单剂给药单剂给药-药物剂量设计药物剂量设计 一般选用低、中、高三种剂量一般选用低、中、高三种剂量 根据根据期临床耐受性试验结果；并参考期临床耐受性试验结果；并参考药效学、药代动力学及毒理试验数据剂量药效学、药代动力学及毒理试验数据剂量确定确定 经讨论后确定的拟在经讨论后确定的拟在期临床试验时采期临床试验时采用的治疗剂量用的治疗

36、剂量2021/9/1339五、人体药代动力学研究 单剂给药单剂给药-研究步骤研究步骤 受受试试者者在在试试验验日日前前进进入入期期临临床床监监护护室室或或病病房房，晚晚上上进统一清淡饮食，然后禁食进统一清淡饮食，然后禁食1010小时，不禁水过夜小时，不禁水过夜 次次日日早早上上空空腹腹（注注射射给给药药时时不不需需空空腹腹）口口服服药药物物，用用200-240ml200-240ml温温水水送送服服，如如需需收收集集尿尿样样，则则在在服服药药前前排排空空膀膀胱胱，服服药药1 1小小时时后后可可适适量量饮饮水水，2-42-4小小时时后后进进统统一一清清淡饮食淡饮食 按按试试验验方方案案在在服服药药

37、前前、后后不不同同时时间间采采取取血血样样或或尿尿样样，如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量如需收集尿样，应记录总尿量后，留取所需量 试试验验期期间间受受试试者者均均应应在在监监护护室室或或病病房房内内，避避免免剧剧烈烈运运动动，禁禁服服茶茶、咖咖啡啡及及其其它它含含咖咖啡啡和和醇醇类类饮饮料料，并并禁禁止止吸烟吸烟2021/9/1340五、人体药代动力学研究单剂给药单剂给药-采样点的确定采样点的确定*采采样样应应包包括括一一个个完完整整的的血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线，即即采采样样点点应包括给药后分布、平衡（峰浓度）和消除应包括给药后分布、平衡（峰浓度）和消除三个时相三个时相*吸吸

38、收收分分布布相相2 23 3个个采采样样点点，平平衡衡相相3 3个个采采样样点点，消消除除相相6 6个采样点个采样点*不少于不少于1111个采样点。应有个采样点。应有3-53-5个消除半衰期个消除半衰期的时间的时间*采样持续到血药浓度为采样持续到血药浓度为C Cmaxmax的的1/10-1/201/10-1/202021/9/1341五、人体药代动力学研究单剂给药单剂给药-药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算*计计算算、分分析析药药代代动动力力学学数数据据，说说明明临临床床意意义义，对对期期临临床研究方案提出建议床研究方案提出建议*药动学统计软件药动学统计软件主要作用有估计药动学参数、复杂

39、数学主要作用有估计药动学参数、复杂数学方程的求解、建立模型、数据处理、统计分析、数据的方程的求解、建立模型、数据处理、统计分析、数据的图形显示、试验设计、药物体内过程模拟、药物作用的图形显示、试验设计、药物体内过程模拟、药物作用的预测及用药方案设计等预测及用药方案设计等*常用药动学统计软件有常用药动学统计软件有WinNonlinWinNonlin、NONMENNONMEN、3P873P87 (3P97)(3P97)、PKBP-N1PKBP-N1、NDSTNDST及及DASDAS等软件等软件2021/9/1342五、人体药代动力学研究单剂给药单剂给药-药代动力学参数药代动力学参数 *KaKa，T

40、 Tmaxmax（达达峰峰时时，实实测测值值），C Cmaxmax（峰峰浓浓度度，实实测测值值），AUCAUC（时时间间-浓浓度度曲曲线线下下面面积积，梯梯形形法法求算），主要反映药物吸收速率和程度；求算），主要反映药物吸收速率和程度；*VdVd（分分布布容容积积）主主要要反反映映理理论论上上药药物物在在体体内内占占有的分布容积有的分布容积*KelKel，t t1 12 2，MRTMRT和和CLCL等等主主要要反反映映药药物物从从血血液液循循环环中消除的规律中消除的规律2021/9/1343五、人体药代动力学研究单剂给药-总结要求*提供各受试者血浓度时间数据、均值及标准差提供各受试者血浓度时间

41、数据、均值及标准差*提供各受试者血浓度时间实测曲线提供各受试者血浓度时间实测曲线*提供各受试者药代动力学参数数据、均值及标准差提供各受试者药代动力学参数数据、均值及标准差*提供测试方法、试验条件提供测试方法、试验条件*提供方法的灵敏度、标准曲线，以及方法专属性、回提供方法的灵敏度、标准曲线，以及方法专属性、回收率、重现性结果收率、重现性结果*对所得药代动力学参数进行评价分析，对新药单剂给对所得药代动力学参数进行评价分析，对新药单剂给药临床药代动力学规律和特点进行讨论和小结药临床药代动力学规律和特点进行讨论和小结2021/9/1344五、人体药代动力学研究 多次给药药代动力学研究多次给药药代动力

42、学研究 临临床床连连续续多多次次给给药药或或半半衰衰期期较较长长，可可能能引引起起体体内内蓄蓄积积或或药药代代动动力力学学特特征征改改变变时时，应应进进行行多多次次给给药药的的药代动力学研究药代动力学研究 目目的的：考考察察药药物物多多次次给给药药后后的的稳稳浓浓度度（CssCss），达达稳稳态态浓浓度度的的速速率率和和程程度度，药药物物谷谷，峰峰浓浓度度间间的的波波动动系系数数（DFDF）和和药药代代动动力力学学规规律律是是否否发发生生改改变变，是是否否存存在在药药物物蓄蓄积积作作用用及及CssCss和和临临床床药药理理效效应应（药药效效和不良反应）的关系和不良反应）的关系。2021/9/1

43、345五、人体药代动力学研究 受试者选择和要求、试验药物要求与单剂同给药方案：根据单剂给药消除半衰期和期临床试验拟订方案的服药间隔、给药日数确定总服药次数、总剂量和日剂量试验步骤：统一入住I期病房，在专业医生护士监护下服药、采样、活动。早中晚餐统一进食采样点：估算可能达稳态的时间，稳态前连续3天测谷浓度，以早上空腹前为宜，可排除饮食、时辰等因素干扰；达稳态后，采血点同单次给药2021/9/1346五、人体药代动力学研究 多次给药-药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算 根根据据三三次次谷谷浓浓度度及及稳稳态态血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线数数据据，求求得得峰峰时时间间（TmaxTmax）

44、、峰峰浓浓度度（CmaxCmax）、消消除除半半衰衰期期（t t1 12 2）、清清除除率率（CLCL）、平平均均稳稳态态血血药药浓浓度度（CavCav）、稳稳态态血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线下下面面积积（AUCssAUCss）及及DFDF（波波动动系系数数）等等药药代代动动力学参数力学参数2021/9/1347五、人体药代动力学研究多次给药多次给药-报告要求报告要求各受试者谷浓度数据各受试者谷浓度数据受试者稳态血浓度受试者稳态血浓度-时间数据、均值及标准差，曲线图时间数据、均值及标准差，曲线图各受试者稳态药后有关吸收、分布、消除的药代动力各受试者稳态药后有关吸收、分布、消除的药代动力学

45、参数、均值及标准差学参数、均值及标准差各受试者各受试者Css,Cav,DFCss,Cav,DF参数、均值及标准差参数、均值及标准差讨论多次给药体内药代动力学规律和特点，比较与单讨论多次给药体内药代动力学规律和特点，比较与单剂给药相应药代动力学参数间的差异，观察吸收和消剂给药相应药代动力学参数间的差异，观察吸收和消除有否显著改变除有否显著改变2021/9/1348五、人体药代动力学研究 5.5 5.5 进食对口服药物制剂药代动力学影响进食对口服药物制剂药代动力学影响 食食物物影影响响许许多多口口服服药药物物制制剂剂的的消消化化道道吸吸收收速速率率和和程程度，减慢或减少、促进或增加某些药物的吸收度

46、，减慢或减少、促进或增加某些药物的吸收 目的：观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药目的：观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药代动力学，特别对药物的吸收过程的影响代动力学，特别对药物的吸收过程的影响 应在应在期临床试验中进行，以便获得有助于期临床试验中进行，以便获得有助于、期期临床试验设计的信息临床试验设计的信息 2021/9/1349五、人体药代动力学研究 受受试试者者的的选选择择和和要要求求，试试验验药药物物的的要要求求均均同同健健康康志志愿愿者中进行的药代动力学研究者中进行的药代动力学研究 试验方案：采用随机双周期交叉试验设计：采用随机双周期交叉试验设计 给药剂量与途径：同单次口服期临

47、床试验治疗剂量期临床试验治疗剂量 试验步骤试验步骤：志愿者随机分为二组，禁食：志愿者随机分为二组，禁食1010小时，一组小时，一组进标准饮食后给药，一组空腹给药，温水送服，进标准饮食后给药，一组空腹给药，温水送服，4 4小时小时后给标准饮食。后给标准饮食。标准饮食：牛奶标准饮食：牛奶1 1杯、面包杯、面包2 2片，鸡蛋片，鸡蛋2 2个，肉肠个，肉肠2 2片，片，蔬菜色拉蔬菜色拉1 1勺勺 清洗期清洗期：一般：一般1-21-2周，周，7-107-10个半衰期个半衰期2021/9/1350五、人体药代动力学研究 5.6 5.6 药物代谢产物的药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究 药物在人体内

48、以代谢方式消除药物在人体内以代谢方式消除 代谢物可能具有药理活性，或具有毒性代谢物可能具有药理活性，或具有毒性 作为酶抑制剂使药物作用时间延长或作用增强作为酶抑制剂使药物作用时间延长或作用增强 通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程通过竞争血浆和组织结合部位影响药物处置过程 应进行活性代谢物的药代动力学研究，了解其疗效、应进行活性代谢物的药代动力学研究，了解其疗效、毒性、滞后作用及体内处置过程毒性、滞后作用及体内处置过程 于于健健康康志志愿愿者者或或患患者者中中进进行行，其其方方法法学学基基本本与与母母体体药物一致药物一致2021/9/1351五、人体药代动力学研究5.7 5.7 药物药物

49、相互作用的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究 两两种种或或两两种种以以上上的的药药物物同同时时或或先先后后应应用用，可可能能存存在在吸吸收收、血血浆浆蛋蛋白白结结合合、酶酶诱诱或或酶酶抑抑效效应应、竞竞争争排排泌泌或或重重吸吸收收等等作作用用，而而影影响响体体内内过过程，进而影响各自药效程，进而影响各自药效 应进行药物药物相互作用药代动力学研应进行药物药物相互作用药代动力学研究，以明确引起相互作用的可能机制究，以明确引起相互作用的可能机制 多多数数相相互互作作用用的的药药代代动动力力学学研研究究在在健健康康志志愿者中进行愿者中进行 2021/9/1352五、人体药代动力学研究5.8

50、 目标适应症患者药代动力学研究 心衰由于循环淤血影响药物吸收、分布和消除；内分泌疾病糖尿病、甲抗或甲低影响药物分布和消除；消化和呼吸系统疾病影响药物代谢动力学特征 如果疾病状态可能影响药物的药代动力学，则应在相应病人进行目标适应症患者的药代动力学研究，以了解病理状态对新药药代动力学的影响，明确其药代动力学特点。一般于和期临床实验期间进行 2021/9/1353五、人体药代动力学研究许多药物体内血浓度与临床效应相关，可通过目标适应症患者的临床药代和药效动力学相关性研究，探讨二者相关关系、治疗浓度范围和中毒浓度 考察疾病对药代动力学的影响，明确药物在拟应考察疾病对药代动力学的影响，明确药物在拟应用