10拟胆碱和抗胆碱药.pptx

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1、2022/11/242022/11/24第十章第十章 拟胆碱和抗胆碱药拟胆碱和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs2021/9/132乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用乙酰胆碱乙酰胆碱 （Acetylcholine，ACh）化学递质化学递质绝大多数传出神经纤维递质绝大多数传出神经纤维递质2021/9/134乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 2021/9/135胆碱受体胆碱受体 毒蕈碱型受体（毒蕈碱型受体（M受体受体:M1，M2，M3，M4，M5）烟碱型受体（烟碱型受体（N受体受体:N1，N2）乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类2021/9/136M

2、 M受体（毒蕈碱型受体）受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上n心脏活动抑制（M2），n平滑肌收缩（M3）n腺体分泌增加（M1、M3）n瞳孔缩小（M3）n老年痴呆（M1）2021/9/137N N受体（烟碱型受体）受体（烟碱型受体）对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上nN1受体受体位于位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的神经节突触后膜，可引起自主神经节的 节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。nN2受体受体位于骨骼肌终板

3、膜，可引起运动终板电位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电 位，导致骨骼肌收缩。位，导致骨骼肌收缩。2021/9/138胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药作用于作用于胆碱受体胆碱受体乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 2021/9/139本节要点本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药了解抗老年痴呆药第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugs2021/9/1310拟胆碱药分类拟胆碱药分类 n直接拟胆碱药直接拟胆碱药：M受体激动剂 N受体激动剂 尚无临床使用价

4、值n间接拟胆碱药间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂 人工合成 天然生物碱可逆的不可逆的2021/9/1311乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和受体和 N-受体受体产生产生M样作用及样作用及N样作用样作用一、一、M受体激动剂受体激动剂 muscarinic receptor agonists 2021/9/1312乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值）无临床实用价值 十分重要的生理作用十分重要的生理作用 选择性不高选择性不高 生物利用度极低生物利用度极低 极易被水解极易被水解在胃部酸水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似

5、物一）人工合成的乙酰胆碱类似物 2021/9/1313名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine 口腔粘膜干燥症；支口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 一）人工合成的乙酰胆碱类似物一）人工合成的乙酰胆碱类似物 2021/9/1314二）生物碱类二）生物碱类M M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸

6、香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药2021/9/1315 毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1M1，M3M3）。）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼治疗原发性青光眼二）生物碱类二）生物碱类M M受体激动剂受体激动剂2021/9/1316胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型基本药

7、效模型2021/9/1317胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系 五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定2021/9/1318胆碱酯类胆碱酯类M M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系“五原子规则”n 活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降n 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）2021/9/1319下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A A 季铵氮原子为活性必须季铵氮原子

8、为活性必须B B 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降加，活性迅速下降C C 乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D D 季铵氮原子上以甲基取代为最好季铵氮原子上以甲基取代为最好E E 亚乙基桥上烷基取代不影响活性亚乙基桥上烷基取代不影响活性2021/9/1320二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors 抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增将导致乙酰胆碱

9、的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼治疗重症肌无力和青光眼 新近用于新近用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆2021/9/1321一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 毒扁豆碱毒扁豆碱新斯的明新斯的明2021/9/1322 溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二

10、甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯苯铵铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物典型药物2021/9/1323溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化 第一个用于临床的抗胆碱酯酶药第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性选择性，毒性，毒性，中枢副作用，中枢副作用溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide典型药物典型药物2021/9/1324溴新斯的明结构特点溴新斯的明结构特点中枢作用中枢作用，稳定性，稳定性典型药物典型药物2021/9/1326Neostigmine Bromide同型药物同型药物溴新斯的明溴新

11、斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide 2021/9/1327Neostigmine作用机制作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂2021/9/1328乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 乙酰化酶乙酰化酶 失活失活游离酶游离酶 复活复活酶的复能酶的复能几十毫秒几十毫秒2

12、021/9/1329Neostigmine作用作用机制机制用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；几十分钟几十分钟几十毫秒几十毫秒2021/9/1330二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n酰化酶水解过程非常缓慢酰化酶水解过程非常缓慢n 在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制n 有机磷毒剂有机磷毒剂n 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高n 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡n 多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫剂和战争毒剂2021/9/1331二）不可

13、逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP 不可逆不可逆杀虫剂、神经毒剂杀虫剂、神经毒剂酶的老化酶的老化酶的老化酶的老化2021/9/1332二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂杀虫剂、神经毒剂杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药解磷定解磷定2021/9/1334三、非经典的抗胆碱酯酶药三、非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗ADAD药药他克林他克林 Tacrine，1993多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil，1997卡巴拉汀卡巴拉汀，2000 Rivastigmine AD

14、阿尔茨海默病，老年痴呆阿尔茨海默病，老年痴呆2021/9/1335加兰他敏加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A 三、非经典的抗胆碱酯酶药三、非经典的抗胆碱酯酶药-抗抗ADAD药药2021/9/1336下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigmine bromideA.Neostigmine bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与抑制剂，其与AChEAChE结合后形成的二甲氨基甲酰化结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间酶，水解释出原酶需要一定时间B.N

15、eostigmine bromideB.Neostigmine bromide结构中结构中N,N-N,N-二甲氨基甲二甲氨基甲酸酯较酸酯较physostigminephysostigmine结构中结构中N-N-甲基氨基甲酸酯稳甲基氨基甲酸酯稳定定C.C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂D.D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆2021/9/1337第二节第二节

16、 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugs作用作用阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗治疗胆碱能神经系统胆碱能神经系统过度兴奋过度兴奋造成的病理状态造成的病理状态2021/9/1338本节要点本节要点抗胆碱类药物的分类和作用抗胆碱类药物的分类和作用重点药物重点药物硫酸阿托品硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较结构、性质、作用、构效及中枢作用比较 软药苯磺酸阿曲库铵软药苯磺酸阿曲库铵第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugs2021/9/1339抗胆碱药分类抗胆碱药分类按照药物的按照药物的作用部位作用部位及

17、对胆碱受体亚型的及对胆碱受体亚型的选择性选择性 M M受体拮抗剂受体拮抗剂 解痉药解痉药N1受体拮抗剂受体拮抗剂（神经节阻断剂神经节阻断剂)降压药降压药N2受体拮抗剂受体拮抗剂 (神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)肌松药肌松药2021/9/1340可逆性可逆性阻断节后胆碱能阻断节后胆碱能 神经支配的效应器上神经支配的效应器上 的的M受体受体抑制腺体分泌抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）（唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管和松弛支气管和胃肠道平滑肌等胃肠道平滑肌等 治疗治疗散瞳散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化性溃疡消化性溃疡一、一、M M受体拮抗剂

18、受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists2021/9/1341分类：分类：生物碱类生物碱类 硫酸阿托品硫酸阿托品，东莨菪碱，东莨菪碱 合成类合成类 溴丙胺太林溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索，哌仑西平，苯海索 一、一、M M受体拮抗剂受体拮抗剂muscarinic receptor antagonists2021/9/1342一）颠茄科生物碱类一）颠茄科生物碱类M M受体拮抗剂受体拮抗剂 历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）颠茄颠茄(Atropa belladonna L.)曼陀罗曼陀罗(Datura stramonium L.)莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）

19、(Hyoscyamus niger)2021/9/1343阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 一）颠茄科生物碱类一）颠茄科生物碱类M M受体拮抗剂受体拮抗剂 2021/9/1344结构和命名结构和命名-（羟甲基）（羟甲基）苯乙酸苯乙酸-8-8-甲基甲基-8-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1-3-3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 典型药物典型药物2021/9/1345硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulp

20、hate 结构特点：结构特点：n 莨菪烷（莨菪烷（Tropane）骨架）骨架n 莨菪醇的构象莨菪醇的构象n 莨菪酸莨菪酸n 莨菪碱莨菪碱n 外消旋体外消旋体莨菪烷莨菪烷 典型药物典型药物2021/9/1346硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate n莨菪醇莨菪醇(Tropane)3位羟基位羟基 莨菪醇莨菪醇（endo-)3位羟基位羟基 伪莨菪醇伪莨菪醇(exo-)莨菪醇莨菪醇 典型药物典型药物2021/9/1347硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate n莨菪酸莨菪酸 （托品酸托品酸，Tropic acid）n-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸n 天然的（天然的（-

21、）-莨菪酸为莨菪酸为S-构型构型n 莨菪酸在分离提取过程中极易发生莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化消旋化托品酸托品酸典型药物典型药物2021/9/1348硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate n莨菪碱莨菪碱 即（即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化消旋化（-）-莨菪碱莨菪碱典型药物典型药物2021/9/1349硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate nAtropine是莨菪碱的是莨菪碱的外消旋体外消旋体n 莨菪酸在分

22、离提取过程中极易发生消旋化莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化n抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱莨菪碱S-（-）-莨菪碱莨菪碱典型药物典型药物2021/9/1350硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate Atropine来源来源 n 目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取分离提取n 得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得旋后制得典型药物典型药物2021/9/1351A A 以左旋体供药用以左旋体供药用B B 分子中无手性中心，无旋光活性分子中无手性中心，无旋光

23、活性C C 分子中有手性中心，但因有对称因素为分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性内消旋，无旋光活性D D 为左旋莨菪碱的外消旋体为左旋莨菪碱的外消旋体E AtropineE Atropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与下列哪些叙述与Atropine相符相符2021/9/1352理化性质理化性质碱性碱性水解性水解性硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 典型药物典型药物2021/9/13531 叔胺叔胺：碱性较强，：碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色 2、酯键酯键：pH3.5-4.0稳定

24、，碱性下分解成莨菪醇和稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨消旋莨菪酸菪酸 阿托品理化性质阿托品理化性质典型药物典型药物2021/9/1354作用作用 临床用于临床用于 散瞳散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引起多种不良反应由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate 典型药物典型药物2021/9/1355Atropine 缺点缺点 具有外周及中枢具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用胆碱受体拮抗作用 对对M1和和M2受体都有作用受体都有作用做成季铵盐

25、做成季铵盐 难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改造早年的结构改造2021/9/1356Atropine的结构改造产物的结构改造产物2021/9/1357Atropine类似物类似物甲溴甲溴东东莨菪碱莨菪碱氢溴酸氢溴酸东东莨菪碱莨菪碱2021/9/1358氢溴酸氢溴酸山山莨菪碱莨菪碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱654-1 天然品天然品654-2 人工合成消旋品人工合成消旋品Atropine类似物类似物2021/9/1359n 中枢作用中枢作用n 东莨菪碱东莨菪碱 Atropine 山莨菪碱山莨菪碱结构与中枢作用的关系

26、结构与中枢作用的关系 2021/9/1360极性与血脑屏障极性与血脑屏障氧桥氧桥 亲脂性亲脂性 中枢作用中枢作用羟基羟基 极性极性 中枢作用中枢作用 构效构效6 6，7 7位氧桥使中枢作用增强；位氧桥使中枢作用增强；6 6位羟基使中枢作用减弱；位羟基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系2021/9/1361二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能

27、 2021/9/1362合成合成M M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环苯环或碳环n=2酯基酯基醚醚也可去掉也可去掉-H-OH-CH2OH-CONH2叔胺或季胺叔胺或季胺2021/9/13631、叔胺类、叔胺类非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药 属于属于中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药因亲脂性较大，易进入中枢因亲脂性较大，易进入中枢用于抗震颤麻痹用于抗震颤麻痹奥芬那君奥芬那君苯海索苯海索丙丙 环定环定比哌立登比哌立登二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂2021/9/13642、季胺类、季胺类做成季铵盐做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用溴丙胺太

28、林溴丙胺太林Propantheline Bromide普鲁本辛（普鲁本辛（Probanthine）呫吨环呫吨环 氨基乙醇酯氨基乙醇酯季胺季胺二）合成二）合成M M受体拮抗剂受体拮抗剂2021/9/1365溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide 作用作用 较强的较强的外周抗外周抗M胆碱胆碱作用作用 较弱的神经节阻断作用较弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性对胃肠道平滑肌有选择性典型药物典型药物2021/9/1366溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成醚化醚化脱水环合脱水环合还原还原氰基取代氰基取代氰基水解氰基水解酯化酯化季铵化季铵化2021/9/1367合成合成M M受

29、体拮抗剂的发展方向受体拮抗剂的发展方向n寻找对寻找对M受体亚型有受体亚型有选择性选择性的药物的药物哌仑西平和替仑西平哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠道选择性拮抗胃肠道M1受体受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低受体亲和力低哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 2021/9/1368二、二、N N受体拮抗剂受体拮抗剂nicotinic receptor antagonistsN1受体拮抗剂受体拮抗剂 神经节阻断剂，神经节阻断剂

30、，主要呈现降低血压的作用，现多被主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。其他降压药取代。N2受体拮抗剂受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂，导致神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。辅助药。2021/9/1369神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂肌松药肌松药neuromuscular blocking agents中枢性肌松药中枢性肌松药 氯唑沙宗外周性肌松药外周性肌松药 去极化型（depolarizing）非去极化型（nondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全临床用肌松药多为非去极化型临床用肌松药多为非去极化型2021/9/1370

31、生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 泮库溴铵泮库溴铵 非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents2021/9/1371d-Tubocurarine Chloride一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents2021/9/1372临床上第一个非去极化型肌

32、松药，临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔1012个原子个原子3）N原子处在氢化异原子处在氢化异 喹啉喹啉环上并连有苄基环上并连有苄基一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents2021/9/1373生物碱类生物碱类N N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化目的：目的：保持或强化活性，降低毒性保持或强化活性，降低毒性保留药效结构保留药效结构

33、双季铵结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子 季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢 2021/9/1374Hofmann消除反应消除反应 生物碱类生物碱类N N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化2021/9/1375生物碱类生物碱类N N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化分子内对称的分子内对称的双季铵双季铵结构结构 季铵氮原子的季铵氮原子的位上有吸电子基团位上有吸电子基团取代取代 以两个酯键相连结以两个酯键相连结2021/9/1376苯磺阿曲库铵苯磺阿曲

34、库铵Atracurium Besylate“软药软药”二、四氢异喹啉类二、四氢异喹啉类非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents2021/9/1377苯磺阿曲库铵代谢特点：苯磺阿曲库铵代谢特点：软药软药在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物发生非酶性发生非酶性HofmannHofmann消除反应消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 典型药物典型药物2021/9/1378Atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a:Hofma

35、nn消除反应消除反应 b:酯水解反应酯水解反应 2021/9/1379苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate 软药的优点软药的优点避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了解决了蓄积中毒蓄积中毒问题问题神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷典型药物典型药物2021/9/1380Atracurium的同型药物的同型药物 AtracuriumAtracurium分子结构中有分子结构中有4 4个手性中心个手性中心，以以1R-cis1R-cis，1 1 R-cisR-cis的顺苯磺阿曲库铵的顺苯磺阿曲库铵 活性最强活性最强，为为A

36、tracurium BesilateAtracurium Besilate的的3 3倍，倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。临床。2021/9/1381多库氯铵多库氯铵起效慢起效慢维持长维持长长效长效米库氯铵米库氯铵起效快起效快维持短维持短短效短效安全安全Atracurium的同型药物的同型药物2021/9/13825 雄甾烷双季铵衍生物雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用无雄性激素作用 起效快，时间长，安全起效快，时间长，安全大手术辅助药首选药物大手术辅助药首选药物 三、氨基甾体类三、氨基甾体类泮库溴铵泮库溴铵Pancuronium Bromide环

37、戊烷多氢菲母核环戊烷多氢菲母核雄甾烷（雄甾烷（19C原子）原子）非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizing neuromuscular blocking agents2021/9/1383Pancuronium Bromide的同型药物的同型药物维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 2021/9/1384非去极化型肌松药的结构特点：非去极化型肌松药的结构特点：1、双季铵双季铵结构

38、；结构；2、两个氮原子相隔、两个氮原子相隔1012个原子；个原子；3、季季氨氨氮氮原原子子上上有有较较大大取取代代基基，多多数数含含有有苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉结构。结构。2021/9/1385内容小结内容小结拟拟胆胆碱碱药药抗抗胆胆碱碱药药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂：胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂 构效关系构效关系机制、分类、代表药机制、分类、代表药 溴新斯的明溴新斯的明生物碱类：生物碱类：阿托品阿托品、结构、性质、构效关系、结构、性质、构效关系合成类：结构通式、构效关系、溴丙胺太林合成类：结构通式、构效关系、溴丙胺太林生物碱类：氯筒箭毒碱，结构特点生物碱类：氯筒箭毒碱，结构特点合成类：异喹啉类、甾类、合成类：异喹啉类、甾类、软药软药 苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 Thank you！