临床药物代谢动力学.pptx

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1、临床药理学临床药理学12021/9/13临床药理学 第第5 5版版主主 编编 李李 俊俊3 3第二章 临床药物代谢动力学4 4目 录第1节 概述第2节 药物的体内过程第3节 药动学的基本原理5 5临床药物代谢动力学的概念 (clinical pharmacokinetics)应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。第1节 概述6 6临床药物代谢动力学应用动力学原理和数学模型阐明药物的体内过程及体内药

2、物浓度随时间变化的动态规律。吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄以数学模型与以数学模型与公式定量描述公式定量描述7 7第2节 药物的体内过程一、吸收吸收的概念药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)。不同给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入腹腔注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药。8 8（一）消化道内吸收口服给药(per os，po)影响药物经胃肠道吸收的因素药物方面：药物的理化性质(脂溶性、解离度等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂种类等)机体方面 胃肠内pH 胃排空速度和肠蠕动 胃肠内容物 首关效应9 9首关效应（first-pass ef

3、fect）概念：指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶代谢，致使进入体循环的药物量减少的现象。首关效应的特点：首关效应主要决定于肠黏膜及肝脏的酶活性，所以这种现象是剂量依赖性的。降低首关效应的方法：改变给药途径（如舌下、直肠给药）C CininininC Coutoutoutout代谢代谢硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应1010舌下给药(sublingual)直肠给药(per rectum)直肠给药与首关效应的关系部分药物可避开肝脏的首关效应1111（二）消化道外吸收从皮肤黏膜吸收从注射部位吸收

4、从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收1212二、分布分布(distribution)指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。血浆蛋白结合率1313药物与血浆蛋白结合的特点1.结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为疏松、可逆的，结合率因药而异。2.游离型(free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡4.只有游离型药物才有药理学活性 3.只有游离型药物才能透过细胞膜5.有饱和现象6.有竞争性抑制现象（药物相互作用）平衡透析法平衡透析法1414药物与血浆蛋白结合的临床意义竞争血浆蛋白结合位点置换作用置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义：华法令蛋白结合率为97，游离型3；用蛋白结合率99.8

5、的药物置换华法令，若置换出3华法令的抗凝作用，则加倍置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大。1515 与药物结合的血浆蛋白种类白蛋白（albumin)特点 1.主要与酸性药物结合2.占血浆蛋白的55%3.分子量69000a1酸性糖蛋白（a1 acid glycoprotein,AGP）主要与碱性药物结合，分子量44100脂蛋白（lipoprotein)主要与脂溶性药物结合1616体液pH值和解离度器官血流量与膜的通透性器官血流量膜的通透性与药物的分布速度成正比1717 药物与组织的亲和力药物在组织中分布的选择性取决于药物对组织细胞中某成分的亲合力 细胞膜屏障 血脑屏障(blood-brain

6、 barrier)BBB的作用：防护功能，阻止大分子、水溶性或解离型药物通过 胎盘屏障(placental barrier)血-眼屏障(blood-eye-barrier)1818 药物转运体奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血药浓度升高(B)1919三、代谢代谢（metabolism）是指药物在体内发生的化学结构的改变，也被称为生物转化(biotransformation)。2020 生物转化的方式与步骤 I相II相氧化氧化还原还原水解水解结合结合羟化，脱硫氧化，环氧化等硝基还原，偶氮化合物还原酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解特点：1.需要能量 2.体内提供结合物质 3.结合后一般

7、极性增高意义：1.解毒 2.易于排泄结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽等2121 生物转化的部位及其催化酶肝内代谢 催化酶专一性酶特点：专一性强，选择性高AChE，单胺氧化酶（MAO）非专一性酶肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶）2222细胞色素P450（cytochrome P450,CYP)代谢酶 性质：血红素铁蛋白质，分子量约50000 还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在450nm有最大 吸收峰 在肝微粒体内含量丰富 遗传多态性（polymorphism）自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象2323基因超家族细胞色素P450的表示法根据基因编

8、码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类 CYP3A4 基因家族亚家族酶个体（基因号码）人肝脏中常见细胞色素P450的比例CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D62424（1）遗传因素 （2）环境因素 酶的诱导 酶的抑制 概念:促进或抑制肝药酶的活性，促进或减慢自身或其他药物的代谢速率2.有种属差异性1.有一定的特异性 特点:药物诱导诱导诱导诱导原形药代谢物药物抑制抑制原形药代谢物药效增强药效减弱药效增强 影响生物转化的因素2525（3）生理因素与营养状态 遗传因素（种属、种

9、族、个体差异）异烟肼的慢乙酰化表型 美国人50%，亚洲人5%10%环境因素 昼夜节律性 夜间肝药酶活性高，白天肝药酶活性低2626（3）生理因素与营养状态 食物与营养状态 药物因素 光学异构体、给药量等 年龄与性别 新生儿，老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感2727（4）病理因素疾病状态能影响药酶活性。如肝炎患者的葡萄糖醛酸结合反应和硫酸结合反应受阻，有研究发现肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者长33。2828肝外代谢 胃肠道小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏CYP3A4 的50%肾脏 在肾脏可进行I，II相生物转化 肺脏 脑 脑内CYP含量是肝脏CYP的3%10%皮肤2929生物转化的

10、意义灭活(inactivation):转化为活性低或无活性代谢产物活化(activation):转化为有活性代谢产物毒性:转化为有毒性代谢产物转向:将活性药物转化为其他活性物质多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大，水溶性增强，易排泄3030四、排泄（excretion)概念：药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的 过程称排泄。药物消除（Elimination)：排泄+生物转化 肾排泄3131 肾小球滤过 人肾血流量：17001800 L，占心输出量的24%每日肾小球滤过量：17001800 L的30%=510540 L 游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过 影响药物从肾小球滤过的因素 1.肾

11、小球滤过率 2.药物与血浆蛋白结合程度 3.分子量 分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过 肾小球滤过率仅从肾小球滤过，不与血浆蛋白结合，分子量小的inulin可用来测肾小球滤过率3232肾小管分泌肾小管分泌的特点 1）主要在近端肾小管进行 2）是主动转运过程。载体（+），饱和现象（+）转运体介导的分泌丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体（OAT）的分泌，使青霉素分泌减少，血中浓度升高、疗效增强。3333 肾小管再吸收影响药物从肾小管再吸收的因素 1）药物的理化性质 （1）极性 水溶性药物再吸收少，易排泄 （2）解离度 解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少 （3）分子量 分子量大

12、药物不容易通过生物膜，再吸收少 2）机体生理学的改变 （1）尿量尿量 （2）尿pH 决定药物的解离度梯度 再吸收 排泄 3434弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?3535 胆汁排泄3636影响药物从胆汁排泄的因素 药物的分子量 人：500；大鼠：325；狗：350；猴：500 药物的极性 极性药物易从胆汁排泄3737胆汁排泄与肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation）药物入血肝脏胆汁十二指肠小肠粪排泄肝肠循环的临床意义延长药物的作用时间前提：药物从胆汁

13、的排出量多3838问题：1.肝肠循环明显的药物，口服后其血药浓度曲线特征？2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？3939乳汁排泄（pH7.0pH7.0）4040其他途径排泄 肠道排泄 唾液排泄 粪便排泄 肺排泄 汗腺排泄 泪液排泄排泄途径尿液胆汁粪便肺脏汗腺乳汁4141药物的体内过程4242第3节 药动学的基本原理一、药动学房室模型开放性一室模型X1X1V1V1t tLog Ck k k k药物K/2.303K/2.303积分后logClogCt t=logC=logC0 0-kekekeke2.3032.3032.3032.303t t t t取对数C C0 0K：消除速率常数t t434

14、3 开放性二室模型中央室中央室Ke(k10)药物药物周边室k12k21中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等假定：药物仅从中央室消除4444药动学的房室模型4545概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系概念：药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比Log C算术算术多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运ttK/2.303积分后积分后二、消除速率过程 线性动力学一级动力学过程（线性动力学过程）(定比转运）4646概念：药物转运速度与药物量或浓度的关系一级动力学过程的特点1.单位时间内转运率不变，药物转

15、运呈指数衰减。2.清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定，不因剂量而改变。3.AUC与所给剂量成正比。Log CLog Ct t二、消除速率过程 线性动力学一级动力学过程（线性动力学过程）(定比转运）4747零级动力学过程（zero-order kinetics process）（定量转运过程）概念：单位时间内体内药物按恒定的量消除，药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位药量或浓度的零次方成正比。Log C算术t tt t非线性动力学4848零级动力学过程的特点1.转运速度与剂量或浓度无关，药物按恒量转运。2.清除率，速率常数，分布容积，半衰期不恒定，因剂量而改变。3.AUC与所给剂量

16、不成正比。原因：代谢酶，转运载体，蛋白结合等饱和过程零级动力学过程的代表药物酒精，阿斯匹林，苯妥英钠等非线性动力学4949 算术纵座标对数纵座标按一级和零级动力学过程消除药物的血浆药物浓度曲线5050米-曼氏速率过程（Michaelis-Menten rate process）特点：混合型动力学过程（1级+0级）药物消除速率米-曼氏速率常数Vmax：最大速率常数低浓度时：一级过程，C Km 积分后Ct=C0-e（）t t积分积分后后5151米-曼氏速率过程与血浆药物浓度变化5252低浓度(10mg/L)：零级 混 合 速 率 动 力 学 苯妥英钠剂量苯妥英钠血清浓度5353药物代谢动力学的主要

17、参数获得过程给药采生物样品测定药物浓度药时曲线动力学参数房室模型消除速率类型三、主要的药动学参数及其临床意义5454半衰期(half-life，t1/2）概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一 半所需的时间意义:表述药物在体内消除快慢的速度k:消除速率常数给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.875）被消除 临床意义:1.有助于设计最佳给药间隔2.预计停药后药物从体内消除的时间3.预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k5555表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd)概念：是指体内药物总量按血

18、浆药物浓度推算时所需的体液总容积。为假想的容积，并不代表真正的生理性容积。V Vd d=投与药物量静注后的初浓度t tC CC C0 0=X/C=X/C0 0X单位单位C0mg/kgmg/LVdL/kg举例：血浆浓度0.1mg/ml甲状腺浓度100mg/g（ml）与血浆浓度相等时甲状腺要有1000ml容积5656血药浓度-时间曲线下的面积area under the concentration-time curve，AUCtimeCpAUC的意义与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量2.AUC=1.梯形法计算计算方法0 0Cdt5757生物利用度(bioavailabili

19、ty,F）概念:药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的 程度和速度意义:评价药物制剂质量的重要指标。（）（）（）（）100100绝对生物利用度（）（）（）（）受试制剂标准制剂 100100相对生物利用度吸收相对数量用来计算吸收速度用达峰时间来计算t t t tc c c cC C C Cmaxmaxmaxmaxt t t tmaxmaxmaxmax5858药物生物利用度计算的模式图 5959总体清除率(total body clearance,TBCL)概念：单位时间内有多少毫升血中所含的药物被机体清除。意义：表示机体清除药物的速率。C CL LtottotV Vd d k ke e =D D

20、AUCAUCVd:表观分布容积(L/kg)Ke：消除速率常数(min-1)D：给药剂量（体内药物量）CLtot:L/min/kg(Total clearance,CLtot),(Plasma clearance,CLp)总体清除率体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积6060稳态血药浓度(steady-state plasma concentration,Css)与平均稳态血药浓度坪值(plateau)靶浓度（target concentration）Peak level峰浓度Trough level谷浓度平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度6161负荷量（loading dose）血血药药

21、浓浓度度100200300802460002468100200300时间（半衰期）时间（半衰期）10020030002460ABC8MTCMEC三种不同给药方案对稳态浓度的影响A.缩短给药时间 B.增加给药剂量 C.负荷量给药缩短给药时间 和 增加给药剂量都不能加速到达稳态的时间给药方式与到达稳态浓度时间的关系6262四、生理药动学模型生理药动学模型（Q表示血流速率）生理药动学模型（physiologically based pharmacokinetic model），是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。生理药动学模型概述6363利用生理学药物代谢动力学模型，

22、药物的肝清除率用下式表示：CLHQfuCLint/(Q+fuCLint)（式1）Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、CLint为内在清除率（intrinsic clearance）CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中游离药物浓度的比值 当fuCLintQ时，根据式1，CLHQ 即药物的肝清除率与肝血流速度相等。符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物（flowlimited drug）当fuCLintQ时，根据式1，CLHfuCLint 符合这种条件的药物被称为肝代谢能力限速药物（capacitylimited d

23、rug）利用生理药动学模型计算肝清除率6464肝血流速度、药物的肝摄取比与药物肝清除率的关系 6565生理药动学模型的临床意义肝血流对肝清除率的影响（实线代表正常时，虚线代表肝血流速度减少时。条件：假设肝内在清除率不变。）利多卡因华法林6666五、统计矩理论 统计矩的概念 统计矩(statistical moment)属于概率统计范畴，系以矩(moment)来表示随机变量的某种分布特征。非室分析(non-compartment analysis)非室分析与前述室分析比较具有以下优点：不依赖房室模型，克服了室分析时判断模型的随意性，只要药物在体内的过程符合线性过程即可；计算简单，不需要大型计算机

24、计算。6767统计矩参数及其在药动学中的意义零阶矩 将血药浓度-时间曲线下时间从零到无穷大的面积（AUC）定义为零阶矩S0。S0 与室分析中AUC的概念相同，S0是反映药物进入体内量的函数。6868一阶矩 药物体内平均驻留时间（Mean Residence Time，MRT）为统计矩中的一阶矩。AUMC（area under the moment curve）为血药浓度与时间乘积对取样时间作图所得的曲线下面积。药物分子的体内停留时间长短不一，MRT 反映其平均水平。与AUC不同，MRT 是一个反映药物进入体内速度的函数。6969用统计矩计算药动学参数 1.半衰期 2.表观分布容积7070药动学的研究内容总结71711.影响口服药物从消化道吸收的因素有哪些？试举例说明。2.利用生理药动学模型，分别计算肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物的肝清除率。3.简述线性速率过程和非线性速率过程，一级动力学和零级动力学各有哪些特点？4.主要的药动学参数有哪些？试述其临床意义。复习思考题7272本章幻灯作者：刘克辛(大连医科大学药学院)