抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治.ppt

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1、抗氧化应激治疗抗氧化应激治疗与糖尿病并发症的防治与糖尿病并发症的防治本文由医学百事通高端医生网提供本文由医学百事通高端医生网提供在线咨询医生在线咨询医生1主要内容主要内容糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL2糖尿病导致的器官并发症 3糖尿病导致的器官并发症 4如果如果 “如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题”第64届ADA大会Banting奖得主Brownlee博士5糖尿病的治疗目标糖尿病的治疗目标控制血糖饮食调整和身体锻

2、炼血糖的药物控制胰岛素替代治疗口服降血糖药物：促泌剂、增敏剂、糖苷酶抑制剂等 控制血糖的主要目的是预防并发症的发生并发症的治疗6诊断诊断-治疗技术的发展治疗技术的发展IGR(IGF/IGT)代谢综合征血糖控制并发症治疗和预防l血糖水平的诊断切割点在逐渐向低处移动l临床分型在向着病因学分型方向迈进l并发症的治疗和预防越来越受到重视*Ref:Abstracts,New Insights into Diabetes-2005 CongressRef:Abstracts,New Insights into Diabetes-2005 Congress7主要内容主要内容糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：

3、流行病学与治疗目标高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL8回顾：自由基的生成回顾：自由基的生成 最常见的自由基形成过程:+e-+e-+e-+e-O2 O2-.H2O2 OH H2O Superoxide Hydrogen HydroxylSuperoxide Hydrogen Hydroxyl Radical Peroxide Radical Radical Peroxide Radical超氧化物自由基超

4、氧化物自由基过氧化氢自由基过氧化氢自由基羟自由基羟自由基2H+H-,H2OH-9反应性氧自由基反应性氧自由基(ROS,Reactive Oxygen Species)由氧诱发的自由基称为反应性氧自由基由氧诱发的自由基称为反应性氧自由基如超氧阴离子（如超氧阴离子（O2-）、羟自由基（）、羟自由基（OH）等非脂性自由基。）等非脂性自由基。氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物如烷自由基（如烷自由基（L-）、烷氧基（）、烷氧基（LO-）、烷过氧基（）、烷过氧基（LOO-）等属于脂性自由基等属于脂性自由基反应性氧自由基的性质极为活泼，易于失

5、去电子（氧反应性氧自由基的性质极为活泼，易于失去电子（氧化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用强，具化）或夺取电子（还原），特别是其氧化作用强，具有强烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作用有强烈的引发脂质过氧化、葡萄糖氧化等作用10高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)来源来源共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多Ref:Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20 11细胞代谢过程中，线粒体将葡萄糖和氧细胞代谢过程中，线粒体将葡萄糖和氧转换为能量。氧自由基也作为通常的副转换为能量。氧自由基也作为通常的副产

6、品形成。产品形成。高反应性氧自由高反应性氧自由基可与其他分子基可与其他分子绑缚在一起，损绑缚在一起，损伤细胞蛋白和细伤细胞蛋白和细胞膜。线粒体内胞膜。线粒体内的的DNA分子本身分子本身也非常易感也非常易感线粒体内DNA损害细胞核内DNA损害细胞膜损害细胞膜染色体线粒体能量氧自由基（超氧化物）氧自由基（超氧化物）与未配对电子（黑点）与未配对电子（黑点）超氧化歧化酶防御氢过氧化物过氧化氢酶机体抗氧化防御通过压制大多数但不是所有的自由基机体抗氧化防御通过压制大多数但不是所有的自由基来限制损害。例如，超氧化歧化酶帮助将氧自由基超来限制损害。例如，超氧化歧化酶帮助将氧自由基超氧化物转换为氢过氧化物（也有

7、害），氢过氧化物接氧化物转换为氢过氧化物（也有害），氢过氧化物接着在过氧化氢酶帮助下被转换为氧分子和水分子着在过氧化氢酶帮助下被转换为氧分子和水分子ROS的损害及机体的生理防御的损害及机体的生理防御12ROSROS的危害的危害细胞膜磷脂蛋白质合成DNA 合成13ROS过多，氧化应激引起链式氧化反应过多，氧化应激引起链式氧化反应超氧阴离子（超氧阴离子（O2-)羟自由基（羟自由基（OH）H2O2氧化应激氧化应激（OSOS）氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大activating Stress sensitive Pathways高血糖高血糖葡萄糖代谢异常葡萄糖代谢异常反应性氧自由基（反应性氧自由基

8、（ROS）产生过多）产生过多或抗氧化酶类活性下降或抗氧化酶类活性下降糖尿病并发症直接破坏血管细胞间接破坏细胞内的基因表达14过度热量摄入过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发肪酸增高，引发氧化应激氧化应激细胞细胞氧化应激氧化应激功能降低，发生糖尿病功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪肌肉、脂肪组织氧化应激组织氧化应激胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮细胞内皮细胞氧化应激氧化应激内皮功能失调内皮功能失调 动脉粥样硬化，动脉粥样硬化，发生心血管疾病发生心血管疾病3 3者之间的互动加重损害者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局细胞内氧化应激的结局Antonio

9、 Ceriello，ATVB.2004;24:81615人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质Antioxidant insides the body人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体人体内有数种自行制造的抗氧化物质，是人体对抗过氧化物（自由基）的第一道防线对抗过氧化物（自由基）的第一道防线可以在过氧化物产生时即刻发挥作用可以在过氧化物产生时即刻发挥作用利用氧化利用氧化-还原作用，将过氧化物转化为毒害还原作用，将过氧化物转化为毒害较低或无害的物质较低或无害的物质16人体自行制造的抗氧化物质人体自行制造的抗氧化物质Antioxidant insides the body超氧化物歧

10、化酶（超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase,SOD)谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase,GSHP)过氧化氢酶（过氧化氢酶（Catalase）低分子抗氧化物质：低分子抗氧化物质：Vit C,Vit E,GSH清除对细胞有毒性作用的自由基清除对细胞有毒性作用的自由基生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态平衡状态17机体的氧化与抗氧化18体内抗氧化物质的局限体内抗氧化物质的局限不可口服补充不可口服补充进入胃时会被胃酸破坏而失效进入胃时会被胃酸破坏而失效19主要内容主要内容糖尿病

11、：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL20氧化应激（氧化应激（OS，Oxidative Stress）氧化应激是指组织或细胞中自由基氧化应激是指组织或细胞中自由基/抗氧化物比值不抗氧化物比值不平衡的状态平衡的状态尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态尤指自由基过剩，抗氧化物被过度耗损的失衡状态氧化伤害氧化伤害多链不饱和脂肪酸、糖类、蛋白质及核酸多链不饱和脂

12、肪酸、糖类、蛋白质及核酸对细胞氧化还原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影对细胞氧化还原、离子平衡、细胞讯号及基因转录产生影响响氧化应激严重伤害细胞周期及凋亡过程21ROS损伤的主要靶器官损伤的主要靶器官v血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等。v内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线。v糖尿病早期既已存在内皮功能降低糖尿病早期既已存在内皮功能降低v在糖尿病前期亦存在内皮功能降低在糖尿病前期亦存在内皮功能降低2223硝基酪氨酸硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p0.02血糖血糖(mmol/l)2 2型糖尿病患者的氧化应激型糖尿病

13、患者的氧化应激随血糖水平升高而增加随血糖水平升高而增加Ceriello A et al.Circulation 2002;106:1211-8.24高血糖引起高血糖引起ROS增多的原因增多的原因葡葡萄萄糖糖的的自自氧氧化化:有有研研究究证证实实高高糖糖环环境境下下的的内内皮皮细细胞胞，可可通通过过PKC依依赖赖的的NADPH氧氧化化酶酶的的激活来刺激激活来刺激ROS的产生。的产生。糖糖基基化化及及晚晚期期糖糖基基化化终终产产物物的的形形成成:AGE可可与与RAGE相相 互互 作作 用用 并并 诱诱 导导 氧氧 化化 应应 激激，增增 加加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮的表达，并增

14、加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径多元醇途径:25ROS增多的病理生理意义增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损：ROS可释放到细胞外，可释放到细胞外，失活失活NO而损伤内皮功能而损伤内皮功能血管平滑肌受损血管平滑肌受损：平滑肌细胞的生长、增殖、：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大移行及肥大 AGE与与NFB：它激活那些与炎性过程有关的它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如基因转录，如TNF-、细胞粘附分子、细胞粘附分子1及血管及血管内皮生长因子。内皮生长因子。对骨骼肌葡萄糖转运的作用对骨骼肌葡萄糖转运的作用 26糖尿病的血管并发症血管内皮细胞直接暴露于高血糖环境中，是高血管内皮细

15、胞直接暴露于高血糖环境中，是高血糖的所致氧化应激主要靶细胞血糖的所致氧化应激主要靶细胞27ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH细胞浆细胞浆高血糖ROS PARP细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶活性下降GAPDH AGEAGE形成形成 己糖胺通路活性己糖胺通路活性 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活活性性 PKCPKC激活激活 NF-NF-B B Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004线粒体线粒体28高血糖导致组织损害的高血糖导致组织损害的4大途径大途径多元醇途径激活多元醇途径激活

16、AGE增加增加PKC激活激活己糖胺途径激活己糖胺途径激活29营养过剩营养过剩及运动缺乏及运动缺乏细胞内细胞内葡萄糖及葡萄糖及FFA增高、超载增高、超载氧化氧化应激应激内皮细胞内皮细胞受损受损细胞胞胰胰岛素分泌素分泌功能受功能受损肌肉及肌肉及脂肪组织脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗心血管疾病心血管疾病代谢综合征代谢综合征IGT（餐后高血糖）（餐后高血糖）糖尿病（长期高血糖）糖尿病（长期高血糖）Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:816-823.氧化应激-引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”30ROSstress31ADA 2004年年Banting

17、 奖奖The Pathobiology of Diabetic Complications:A Unifying Mechanism糖尿病并发症的病生理学：统一机制糖尿病并发症的病生理学：统一机制32氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性AGE 形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激氧化应激PKC 激活氧化应激氧化应激33过量的过氧化物抑制了催化糖分解的过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。磷酸甘油醛脱氢酶

18、），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活增加，激活PKC；丙糖过多转化为丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；的前体甲基乙二醛；丙丙 酮酮 醛醛二磷酸甘油二磷酸甘油三磷酸甘油醛三磷酸甘油醛6 6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺山梨醇山梨醇果糖果糖N N乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺 丙酮酸丙酮酸 乳酸乳酸Brownlee M.Nature.2001,13;414(6865):813-20.甲基乙二醛34多元醇途径醛糖还原酶以NADP

19、H为辅酶，将反应性氧化产物（ROS）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（GSH），则氧化应激反应被放大。山梨醇脱氢酶（SDH）以NAD为辅酶，将山梨醇转变为果糖。35多元醇途径的新发现葡萄糖葡萄糖 山梨醇山梨醇 果糖果糖NADPH NADP+NAD+NADHAGE途径途径NADH/NAD+磷酸甘油醛磷酸甘油醛脱氢酶（脱氢酶（GAPDH）磷酸丙糖磷酸丙糖AGE前体前体甲基乙二醛甲基乙二醛二酰基甘油二酰基甘油DAGNADPHGSSGSS抗氧化剂抗氧化剂GSH GSH XPKC途径氧化应激氧化应激36AGE前体损伤血管细胞的前体损伤血管细胞的

20、3个途径个途径细胞内AGE前体前体细胞内蛋白细胞内蛋白共价修饰共价修饰 蛋白功能改变蛋白功能改变AGE前体前体共价修饰共价修饰 细胞基质蛋白细胞基质蛋白胶原蛋白交联胶原蛋白交联细胞基质细胞基质 血浆血浆 AGE前体前体共价修饰共价修饰 血浆蛋白血浆蛋白靶细胞靶细胞AGEAGE受体受体级联反应级联反应ROS 37AGEs形成的作用：氧化应激效应放大形成的作用：氧化应激效应放大直接作用直接作用AGEs造成毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，最终造成毛细血管基底膜增厚，管腔狭窄，最终引起糖尿病并发症引起糖尿病并发症间接作用间接作用AGEs的自氧化以及与其细胞膜上的的自氧化以及与其细胞膜上的AGEs受体受体

21、（RAGE）结合，使细胞内发生的氧化应激反应激）结合，使细胞内发生的氧化应激反应激活转录因子活转录因子NFkB，改变细胞内的基因表达，改变细胞内的基因表达38PKC激活：高血糖增加了二酯酰甘油（DAG)含量，激活PKC、，产生一系列效应血流异常血流异常血管渗透性血管生成血管渗透性血管生成毛细血管闭塞毛细血管闭塞血管闭塞血管闭塞炎症前基因表达炎症前基因表达多重作用多重作用胶原质辅酶氧化酶纤维蛋白原溶解作用血管内皮生长因子基因-核转录因子 纤溶酶原激活剂抑制因子-1 二酯酰甘油39己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）的作用下转变成6磷酸葡糖胺。在O-乙酰葡糖胺转移

22、酶（OGT)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上N乙酰葡糖胺（GlcNAc）。过多的GlcNAc可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进PAI-1、TGF1的产生40氧化应激是糖尿病并发症的共同通路氧化应激是糖尿病并发症的共同通路己糖胺通路活性AGE 形成多元醇通路活性视网膜病变视网膜病变肾脏病变肾脏病变血管病变血管病变白内障白内障神经病变神经病变高血糖高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大氧化应激放大PKC 激活氧化应激氧化应激41氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大 Oxidative Stress-Pathways阻断上述途径可以减轻糖尿病并发症42醛糖还原酶抑制剂可防止糖尿病引起的

23、神经醛糖还原酶抑制剂可防止糖尿病引起的神经传导速度减慢传导速度减慢AGE抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期抑制剂可阻止糖尿病视网膜病变的晚期结构改变结构改变PKC抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改变抑制剂可阻断早期糖尿病视网膜改变证据：上述途径的阻断可以减轻糖尿病并发症43治疗并发症的新靶点治疗并发症的新靶点代谢信号通道阻断剂代谢信号通道阻断剂VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6磷酸果磷酸果糖的形成，减少糖的形成，减少AGE和和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变）网膜病变）PARP抑制剂（可全面阻断抑制剂（可全面阻断4

24、大代谢途径）大代谢途径）氧自由基清除剂氧自由基清除剂右旋右旋硫辛酸（可全面阻断硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生）膜基质增生）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病）44氧化应激效应的放大氧化应激效应的放大-阻断多途径氧化应阻断多途径氧化应激效应的进程激效应的进程高血糖葡萄糖自氧化氧化应激糖尿病并发症多元醇途径AGE形成阻断多途径阻断多途径阻断多途径阻断多途径氧氧氧化应激奥力宝奥力宝(-硫辛酸硫辛酸)阻断多途径氧化应激效应的进程阻断多途径氧化应激效应的进程45主要内容主要内容糖尿病：流行病学与治

25、疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标高血糖诱导的反应性氧化产物（高血糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDNEY TRIAL46抗氧化剂抑制氧化应激的基本模式抗氧化剂抑制氧化应激的基本模式47l自由基清除作用的特异性l金属螯合能力l与其它抗氧化剂相互作用l对基因表达的效应l考虑其防治作用的另外一些重要判定条件：l可吸收性和生物利用度l在组织、细胞内和细胞外液中的浓度l作用环境（在液相还是膜微区中/两者中均可）抗氧化剂的判定条件48硫辛酸的药代动力学硫辛酸的药代

26、动力学-硫辛酸吸收迅速，消除快，硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官主要代谢物为主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸二甲基巯基己酸-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄49硫辛酸：独特的氧化还原剂硫辛酸：独特的氧化还原剂氧化氧化-还原态可逆变化还原态可逆变化当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）二氢二氢硫辛酸（硫辛酸（DHLA）当二氢硫辛酸碰到需要电子的自

27、由基，它就释放电子重新当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫生成硫-硫键，二氢硫辛酸（硫键，二氢硫辛酸（DHLA）硫辛酸（硫辛酸（ALA）-2 e+2 e50硫辛酸的氧化硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种还原态对能够清除多种ROS51硫辛酸硫辛酸的生理与临床意义的生理与临床意义全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激全能抗氧剂，细胞内外阻断氧化应激基因保护基因保护心脏保护心脏保护神经再生神经再生阻止白内障形成阻止白内障形成52心脏自主神经病变心脏自主神经病变 在心脏自主神经病变患者中在心脏自主神经病变患者中(德国心脏自主神德国心脏自主神经病变研究，经病变研究，DEKAN)，每天口服硫

28、辛酸，每天口服硫辛酸800mg共共4个月可显著改善心率变异和个月可显著改善心率变异和QTQT间期间期校正值。校正值。DEKAN研究研究(德国心脏自主神经病变研究，德国心脏自主神经病变研究，1997年年)53-硫辛酸对于硫辛酸对于IIII型糖尿病葡萄糖代谢型糖尿病葡萄糖代谢及胰岛素敏感性的作用及胰岛素敏感性的作用 19951995年，年，JacobJacob等人首次报道了单次静脉应用等人首次报道了单次静脉应用1000mg 1000mg -硫辛酸可以明显增加硫辛酸可以明显增加IIII型糖尿病人型糖尿病人胰岛素刺激的代谢清除率（胰岛素刺激的代谢清除率（MCRMCR）以及胰岛素）以及胰岛素敏感性。研究

29、病人（敏感性。研究病人（1313例）单纯依靠饮食控制例）单纯依靠饮食控制或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在或饮食加格列苯脲，血糖控制良好。在-硫辛硫辛酸治疗后，葡萄糖输注率增加酸治疗后，葡萄糖输注率增加4747（P P0.050.05），），代谢清除率提高代谢清除率提高5555（P P0.050.05），胰岛素敏感），胰岛素敏感性提高性提高5757（P P0.050.05）。）。54-硫辛酸可以作为一个安全有效的胰硫辛酸可以作为一个安全有效的胰岛素增敏辅助治疗药物岛素增敏辅助治疗药物 临床研究显示静脉应用临床研究显示静脉应用a-a-硫辛酸可以明显提高硫辛酸可以明显提高IIII型糖尿病患者的胰岛

30、素敏感性。而且，对型糖尿病患者的胰岛素敏感性。而且，对a-a-硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研究也同样硫辛酸用于糖尿病神经病变的临床研究也同样提示效果显著。提示效果显著。a-a-硫辛酸可作为一个胰岛素增硫辛酸可作为一个胰岛素增敏的安全有效的附加治疗剂。敏的安全有效的附加治疗剂。此外，此外，a-a-硫辛酸能一定程度降低血糖水平硫辛酸能一定程度降低血糖水平55硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂硫辛酸：氧化应激反应的抑制剂双重的兼容性水脂兼溶，极易吸收 容易进入细胞内部，细胞内外均能发挥抗氧化作用清除多种ROS提高机体抗氧化防御功能兼具氧化-还原作用的抗氧化剂自身再循环和增加其他抗氧化剂的效果增强抗氧化剂

31、网络（VC,VE,GSH）56硫辛酸（硫辛酸（Alpha Lipoic Acid）小结）小结强力抗氧化剂，清除多种自由基强力抗氧化剂，清除多种自由基阻断高血糖等病理因素导致的氧化应激状态阻断高血糖等病理因素导致的氧化应激状态治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经治疗和预防糖尿病并发症，如糖尿病周围神经病变等病变等57主要内容主要内容糖尿病：流行病学与治疗目标糖尿病：流行病学与治疗目标葡萄糖诱导的反应性氧化产物（葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)氧化应激与糖尿病并发症氧化应激与糖尿病并发症-硫辛酸，硫辛酸，氧化应激的强效抑制剂氧化应激的强效抑制剂-硫辛酸的临床评价：硫辛酸的临床评价：SYDN

32、EY TRIAL58SYDNEY TRIALThe Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With-Lipoic AcidBy the SYDNEY Trial Study Group,leaded by Dan Zigeler MDPublished:Diabetes Care,Volume 26,Number 3,March 200359SYDNEY TRIAL简介简介ALA治疗糖尿病周围神经病变症状治疗糖尿病周围神经病变症状方法：方法：单中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试验单中心，随机，双盲，安慰剂对照的临床试

33、验受试者：糖尿病周围神经病变病人，受试者：糖尿病周围神经病变病人，n=120ALA组：组：600 mg,iv.，5天周，用药天周，用药14天。天。n=60PLA组：安慰剂组：安慰剂(核黄素核黄素0.04mg),n=60观察指标：观察指标：TSS（Total Symptom Score，症状总分），症状总分）NSC（Neuropathy Symptom&Change Score神经症状改善评分神经症状改善评分）Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:770-660SYDNEY TRIAL：TSS评分评分评估的症状包括：刀割样痛、烧灼感、针刺样痛和麻

34、木TSS 症状评分 （Range：014.64）3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：刀割样痛3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：烧灼感3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：针刺样痛3.332.331.330经常经常3.662.661.660持续持续

35、3.002.001.000偶发偶发重度重度中度中度轻度轻度无无频度频度程程 度度症状：麻木Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:770-661SYDNEY TRIAL：NSC评分评分症状数目症状数目(Number)症状严重度症状严重度(Severity)总严重度总严重度=数目数目症状严重程度（症状严重程度（1=轻，轻，2=中，中，3=重）重）症状变化症状变化(Change)未变化：未变化：0有好转：有好转：1=轻微好转、轻微好转、2=中度好转、中度好转、3=明显好转明显好转恶化：分别为恶化：分别为-1、-2、-3 Ref:Dan Ziegler

36、 et al.Diabetes Care 2003;26:770-662SYDNEY TRIAL：ALA明显改善明显改善TSSTSS时间时间经经3周内周内14天的治疗，主要终点指标（天的治疗，主要终点指标（TSS）评分值比治疗开始时平均改善了）评分值比治疗开始时平均改善了5.721.53分（安慰剂组分（安慰剂组1.83 1.97分，分，p0.001）Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:770-6Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:770-663SYDNEY TRIAL：ALA对对NSC的改善

37、的改善Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:770-6Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:770-664SYDNEY TRIAL结论结论:ALA的安全性的安全性硫辛酸几乎无毒从动物试验数据推断出人类可耐受硫辛酸达12克在长期毒性试验中，未发现-硫辛酸对主要脏器（如心、肝、肾、脑等）有不良影响在动物研究中没有发现-硫辛酸有致突变性和生殖毒性硫辛酸长期应用安全有效少数不良反应曾报道有恶心、呕吐和皮肤搔痒等 Ref:Dan Ziegler et al.Diabetes Care 2003;26:77

38、0-665奥力宝临床应用：疗效预期奥力宝临床应用：疗效预期近期已经完成了四个评估近期已经完成了四个评估-硫辛酸用于治疗糖尿病硫辛酸用于治疗糖尿病神经病变的临床研究，以及一个神经病变的临床研究，以及一个-硫辛酸用于治疗硫辛酸用于治疗心血管自主神经病变的临床研究。总体结果是：心血管自主神经病变的临床研究。总体结果是：（1 1）静脉应用）静脉应用-硫辛酸（硫辛酸（600mg600mg）3 3周可以减少糖尿病神经病变的主要症周可以减少糖尿病神经病变的主要症状状（2 2）同时可观察到神经病变缺陷的改善）同时可观察到神经病变缺陷的改善（3 3）口服）口服-硫辛酸（硫辛酸（800-1800mg800-180

39、0mg）4-74-7个月可以改善神经病变缺陷以及个月可以改善神经病变缺陷以及心脏自主神经病变心脏自主神经病变（4 4）初步数据还提示）初步数据还提示-硫辛酸可以改善下肢运动及感觉神经功能硫辛酸可以改善下肢运动及感觉神经功能（5 5）用）用-硫辛酸高达硫辛酸高达1800mg/1800mg/日时仍具有良好的安全性日时仍具有良好的安全性（6 6）我国的临床研究也显示从用药第二天开始，周围神经病变的症状就）我国的临床研究也显示从用药第二天开始，周围神经病变的症状就开始减轻，特别是疼痛感的减轻开始减轻，特别是疼痛感的减轻 66与血糖调节治疗并肩前行，共同战胜糖尿病与血糖调节治疗并肩前行，共同战胜糖尿病 谢谢 谢！谢！67