第二章有机合成设计精选文档.ppt

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1、第二章有机合成设计本讲稿第一页，共六十二页2.1 有机合成设计有机合成设计2.1.1 定义：定义：在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的在多步骤有机合成中，由于合成对象或所谓目标分子的复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工作称为合成设计。复杂性，需要事先拟定合成路线，这一工作称为合成设计。完成合成工作完成合成工作合理的合成设计合理的合成设计训练有素的合成手艺训练有素的合成手艺本讲稿第二页，共六十二页莨菪碱（颠茄醇）莨菪碱（颠茄醇）例例1 1.1901903 3年，德国化学家年，德国化学家WillstWillstttertter完成了莨菪碱的合完成了莨菪碱的合成。从环庚酮出发，经过成。从

2、环庚酮出发，经过2020余步反应完成，产率极低。余步反应完成，产率极低。19151915年获得诺贝尔奖。年获得诺贝尔奖。颠茄碱（阿托品）颠茄碱（阿托品）本讲稿第三页，共六十二页本讲稿第四页，共六十二页莨菪碱莨菪碱假石榴皮碱假石榴皮碱颠茄酮颠茄酮多次使用多次使用霍夫曼彻底甲基化法霍夫曼彻底甲基化法在分子内构建双键！在分子内构建双键！本讲稿第五页，共六十二页例例2 2.十四年后（十四年后（19171917年），英国著名有机化学家年），英国著名有机化学家S.R.RobinsonS.R.Robinson进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成进一步研究了莨菪碱的结构，进行了合成。19471947年获得诺贝

3、尔奖。年获得诺贝尔奖。-2CO2假石榴皮碱假石榴皮碱颠茄酮颠茄酮（麻醉剂）（麻醉剂）本讲稿第六页，共六十二页颠茄碱（阿托品）的化学合成颠茄碱（阿托品）的化学合成本讲稿第七页，共六十二页2.1.2 2.1.2 计算机在有机合成设计中的应用计算机在有机合成设计中的应用 1967年，年，E.J.Corey（美）在前人逻辑推理地构建复美）在前人逻辑推理地构建复杂分子的基础上，吸收了计算机程序设计的思维方法，把许杂分子的基础上，吸收了计算机程序设计的思维方法，把许多合成反应系统地进行了整理归纳，提出了一套推理思维的多合成反应系统地进行了整理归纳，提出了一套推理思维的方法，即方法，即“反合成分析法反合成分

4、析法”或或“逆合成分析法逆合成分析法”单纯依赖计算机进行有机合成设计，还未取得完全成功，必须对计算机设计出的合成路线进行综合可行性评价。（反应能否进行，反应速度，收率，原料来源及污染等问题）本讲稿第八页，共六十二页2.2 解决合成设计时的几种策略解决合成设计时的几种策略2.2.1 由原料决定合成设计的策略由原料决定合成设计的策略起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子123N123N开发新产品及寻找最佳性能分子！开发新产品及寻找最佳性能分子！本讲稿第九页，共六十二页例例 二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成二战前后，抗炎药物磺胺类的设计合成。抗炎药抗炎药 百浪多息百浪多息有效结构有效结构磺胺磺胺

5、本讲稿第十页，共六十二页磺胺吡啶磺胺吡啶磺胺噻唑磺胺噻唑（ST）磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SD）磺胺胍（磺胺胍（SG）磺胺异磺胺异噁噁唑（唑（SMZ）本讲稿第十一页，共六十二页磺胺类药物的合成通法：磺胺类药物的合成通法：本讲稿第十二页，共六十二页2.2.2 由化学反应决定合成目标的策略由化学反应决定合成目标的策略反应反应计划外目标分子计划外目标分子起始原料起始原料许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！许多新型化合物的发现及新反应的发现，都有这样的规律！冠醚的发现及研究！冠醚的发现及研究！关注实验中的偶然及可疑事件！关注实验中的偶然及可疑事件！（结构新、性能独特）（结构新、性能独特）本讲

6、稿第十三页，共六十二页2.2.3 由目标分子决定合成设计的策略由目标分子决定合成设计的策略逆合成分析法逆合成分析法目标分子目标分子（1）天然产物的结构验证）天然产物的结构验证（2）天然产物的批量生产）天然产物的批量生产（3）为理论需要而设计的新奇分子）为理论需要而设计的新奇分子全合成全合成化学合成化学合成思维方式：思维方式：目标分子目标分子中间体中间体起始原料起始原料合成路线：合成路线：起始原料起始原料中间体中间体目标分子目标分子逆合成分析法逆合成分析法：这种分析目标分子的结构，找出起始原料，这种分析目标分子的结构，找出起始原料，制定合成计划的思维方法就是逆合成分析法。制定合成计划的思维方法就

7、是逆合成分析法。逆合成法是以逆合成法是以化学键的合理化学键的合理“切断切断”为基础为基础的。的。本讲稿第十四页，共六十二页例例1 1.例例2 2.本讲稿第十五页，共六十二页 逆合成分析应用于复杂分子时，由于有多种“切断”方式，故有多条合成路线，需进行筛选。萨波脱摩（治喘药物）萨波脱摩（治喘药物）肾上腺素肾上腺素盐酸克伦特罗（瘦肉精）盐酸克伦特罗（瘦肉精）本讲稿第十六页，共六十二页2.3 逆合成分析法逆合成分析法2.3.1 逆合成法的原理和基本概念逆合成法的原理和基本概念2.3.1.1 逆合成分析法的原理逆合成分析法的原理目标分子目标分子中间体中间体起始原料起始原料合成路线：合成路线：起始原料起

8、始原料中间体中间体目标分子目标分子分析过程：分析过程：基础：化学键的合理切断基础：化学键的合理切断Retrosynthtic(or antithetic)analysis本讲稿第十七页，共六十二页2.3.1.2 逆合成分析中的不同逆合成分析中的不同“转变转变”过程过程目标分子目标分子二级目标分子二级目标分子（更易与原料关联或实施切断）（更易与原料关联或实施切断）转变转变The transformation of a molecule to a synthetic precursor is accomplished by the application of a transform,the ex

9、act reverse of a synthetic reaction,to a target structure.本讲稿第十八页，共六十二页不同转变类型：不同转变类型：(1)Disconnecting Transform(Structurally simplifying transform)(2)Non simplifying Transformdis本讲稿第十九页，共六十二页两碳连接两碳连接骨架重排骨架重排rearrearTypes of Non simplifying Transforms本讲稿第二十页，共六十二页官能团转变官能团转变FGIFGIFGA官能团增加官能团增加FGAFGR官能

10、团去除官能团去除FGRdis本讲稿第二十一页，共六十二页rearFGAFGR例例1.1.例例2.2.本讲稿第二十二页，共六十二页雪卡毒素（雪卡毒素（Ciguatoxin，CTX），非鱼类本身所固有，属获得性毒素。（老虎斑、），非鱼类本身所固有，属获得性毒素。（老虎斑、西星斑、杉斑、苏眉等鱼）西星斑、杉斑、苏眉等鱼）本讲稿第二十三页，共六十二页2.3.1.3 合成子合成子由目标分子由目标分子“切断切断”后的后的碎片碎片即为合成子。即为合成子。Corey的定义：凡能用已知或合理的操作连接的定义：凡能用已知或合理的操作连接成分子的结构单元，均称为合成子。成分子的结构单元，均称为合成子。合成子合成子种

11、类种类电子接受体合成子电子接受体合成子电子给予体合成子电子给予体合成子电中性自由基合成子电中性自由基合成子电中性非自由基合成子电中性非自由基合成子本讲稿第二十四页，共六十二页（1）Electron Donors（Nucleophiles，d-synthons）CH3CHOd2d3CH3LiAlkyl dKCNd1CH3SHCH3S-d0functional groupreagentexampleSynthon type本讲稿第二十五页，共六十二页（2）Electron acceptors（Electronphiles，a-synthon）Synthon typeexamplereagentfu

12、nctional groupa0a1CH3COCH3a2a3-COORAlkyl a本讲稿第二十六页，共六十二页2.3.1.4 Synthetic treeTMABCDEFGHIJKL MNOP本讲稿第二十七页，共六十二页2.3.2 目标分子的结构剖析目标分子的结构剖析分子大小分子大小官能团官能团分子骨架分子骨架立体化学特征立体化学特征结构剖析结构剖析2.3.3.1 2.3.3.1 目标分子的大小目标分子的大小（1）分子是否具有）分子是否具有对称性对称性真实对称性真实对称性潜在对称性：等价物所表潜在对称性：等价物所表 现的对称性现的对称性 （2）从）从对称部位对称部位“切断切断”，使问题简化，

13、使问题简化会聚合成会聚合成双向合成双向合成本讲稿第二十八页，共六十二页例：利用对称性进行键的例：利用对称性进行键的“切断切断”（1）注意分枝较多部位的化学键注意分枝较多部位的化学键本讲稿第二十九页，共六十二页（2）注意碳与杂原子之间的化学键注意碳与杂原子之间的化学键本讲稿第三十页，共六十二页（3）作业作业（4）注意羰基的注意羰基的-键键本讲稿第三十一页，共六十二页（5）奥森米特奥森米特 轻度镇定剂轻度镇定剂本讲稿第三十二页，共六十二页Symmetry and Strategic DisconnectionsSqualeneabb其它例子：其它例子：（1）本讲稿第三十三页，共六十二页角鲨烯（角鲨

14、烯（C C3030 ）尾尾 尾尾异戊二烯异戊二烯异戊二烯单位异戊二烯单位头头 尾尾 萜类化合物的结构特点：分子中的碳原子数都是萜类化合物的结构特点：分子中的碳原子数都是5 5的的整数倍，而且可以看出是由整数倍，而且可以看出是由5 5个碳原子的异戊二烯单位主个碳原子的异戊二烯单位主要以要以头尾相连接成头尾相连接成，这个现象叫异戊二烯规则。，这个现象叫异戊二烯规则。三萜三萜*本讲稿第三十四页，共六十二页（2）（3）本讲稿第三十五页，共六十二页仙鹤草酚仙鹤草酚C CHCHO，KOH（4）本讲稿第三十六页，共六十二页2.3.3.2 2.3.3.2 目标分子的官能团目标分子的官能团（1）官能团的种类与性

15、质）官能团的种类与性质（2）形成方法与引入的先后顺序）形成方法与引入的先后顺序敏感的官能团后引入或采用保护基！敏感的官能团后引入或采用保护基！本讲稿第三十七页，共六十二页2.3.3.3 2.3.3.3 骨架分析骨架分析（1）目标分子的骨架结构分析）目标分子的骨架结构分析开链骨架开链骨架注意分枝或拐弯处注意分枝或拐弯处回想有什么方法（反应）可以利用回想有什么方法（反应）可以利用碳链在此装配合拢的条件碳链在此装配合拢的条件环状骨架环状骨架环的种类、大小环的种类、大小寻找合适的成环方法（有些可从原料引入）寻找合适的成环方法（有些可从原料引入）苯环苯环一般由原料引入！一般由原料引入！本讲稿第三十八页，

16、共六十二页（2）找出）找出“策略键策略键”“策略键策略键”：切断后能达到最大简化的键。切断后能达到最大简化的键。“策略键策略键”对称部位的键对称部位的键多环体系共用原子键多环体系共用原子键与杂原子相连的键与杂原子相连的键分枝、拐弯处的键分枝、拐弯处的键羰基的羰基的-键键本讲稿第三十九页，共六十二页2.3.3.4 2.3.3.4 目标分子的立体化学特征目标分子的立体化学特征 目标分子的立体化学特征的分析非常重要，大多数复杂目标分子的立体化学特征的分析非常重要，大多数复杂天然产物都存在顺反异构和旋光异构。为了获得比较纯净的天然产物都存在顺反异构和旋光异构。为了获得比较纯净的异构体，应尽可能选择立体

17、专属性或立体选择性的反应用于异构体，应尽可能选择立体专属性或立体选择性的反应用于有机合成中。有机合成中。立体专属性反应：立体专属性反应：（1）取代反应）取代反应R 构型反转构型反转被进攻手性中心的构型反转被进攻手性中心的构型反转本讲稿第四十页，共六十二页（2）有邻基参与的）有邻基参与的SN2反应反应被进攻的手性中心的构型保持被进攻的手性中心的构型保持本讲稿第四十一页，共六十二页（3）消除反应：）消除反应：E2H和和Br（或或 X）在同平面上呈反位排列在同平面上呈反位排列（4）烯烃的亲电加成）烯烃的亲电加成溴化溴化反式加成反式加成本讲稿第四十二页，共六十二页环氧化环氧化顺式顺式羟基化羟基化顺式顺

18、式反式反式本讲稿第四十三页，共六十二页（1）键）键“切断切断”的要求的要求切断后应能复原切断后应能复原尽可能切开所有能复原的键，提尽可能切开所有能复原的键，提高路线设计的选择余地。高路线设计的选择余地。2.3.4 键的“切断”及“切断”技巧（2 2）键的切断技巧：）键的切断技巧：优先考虑优先考虑骨架骨架的形成的形成（环、分枝、策略键）（环、分枝、策略键）利用分子的利用分子的对称性对称性切断切断优先在优先在杂原子杂原子处切断处切断将目标分子进行将目标分子进行适当适当“转变转变”后后再切断再切断采用采用会聚法会聚法切断切断本讲稿第四十四页，共六十二页例例1.更好！更好！会聚法（平行会聚法（平行-连

19、续法）连续法）尽量将目标分子分成两大部分，再将此两大部分各拆成次大部分，而避免将目标分子按小段逐一拆解。本讲稿第四十五页，共六十二页例2.扑炎痛的合成(会聚法)+扑炎痛阿司匹林扑热息痛本讲稿第四十六页，共六十二页总结：总结：指导优良指导优良“切断切断”的准则的准则 使合成步骤尽可能短使合成步骤尽可能短 只用相当于已知可信反应的切断只用相当于已知可信反应的切断 根据官能团，切断根据官能团，切断CC键键利用对称性在分子中央切断利用对称性在分子中央切断在支化点上切断在支化点上切断将环上的支链切下将环上的支链切下 切断应相当于最高产率的反应切断应相当于最高产率的反应 切断后起始原料应简单易得切断后起始

20、原料应简单易得 切断应尽可能满足绿色化学的要求切断应尽可能满足绿色化学的要求切断碳切断碳杂原子键（杂原子键（C-O、C-X、C-N等）等）羰基的羰基的-键切断键切断本讲稿第四十七页，共六十二页3 3：作业：作业敌稗敌稗高效低毒除草剂高效低毒除草剂除幼稗草，对水稻、甘薯安全除幼稗草，对水稻、甘薯安全(1)本讲稿第四十八页，共六十二页要求：画出反合成分析过程，设计出合理合成路线！要求：画出反合成分析过程，设计出合理合成路线！(2)(3)本讲稿第四十九页，共六十二页2.3.5 2.3.5 应用反合成分析进行路线设计的步骤应用反合成分析进行路线设计的步骤（1）画出合成树）画出合成树（2）合成路线的选择

21、）合成路线的选择 以化学家的以化学家的效率观效率观、经济学家的、经济学家的价值规律价值规律及及地球地球（宇宙）的生态环境要求（宇宙）的生态环境要求相结合，寻求最佳合成路相结合，寻求最佳合成路线。线。路线选择：高效路线选择：高效 低成本低成本 绿色绿色本讲稿第五十页，共六十二页避长取短避长取短采用采用“汇聚式汇聚式”路线，避免路线，避免“一条线一条线”式的路线。式的路线。考察几个问题考察几个问题原则原则是否可行：是否可行：产率、反应条件产率、反应条件是否经济：是否经济：原料、成本、销路原料、成本、销路是否有是否有创造性、创新性创造性、创新性是否符合绿色化学要求是否符合绿色化学要求本讲稿第五十一页

22、，共六十二页一条线式：一条线式：ABCDEF90%90%90%90%90%五步收率五步收率59%汇聚式：汇聚式：ABC90%90%DEF90%90%G90%五步收率五步收率73%反应次序的合理安排：反应次序的合理安排：产率低产率低的反应尽可能安排在的反应尽可能安排在前面前面；先难后；先难后易；前面的反应有利于后面反应的进行；价格高的原料晚用。易；前面的反应有利于后面反应的进行；价格高的原料晚用。反应条件与实验操作：易于控制，条件温和。反应条件与实验操作：易于控制，条件温和。本讲稿第五十二页，共六十二页2.3.6 反合成分析法应用举例反合成分析法应用举例例例1：本讲稿第五十三页，共六十二页萨波脱

23、摩（治喘药物）萨波脱摩（治喘药物）例例2：本讲稿第五十四页，共六十二页阿司匹林阿司匹林本讲稿第五十五页，共六十二页合成路线：合成路线：本讲稿第五十六页，共六十二页例例3：1 1，3-3-二羰基化合物二羰基化合物1 1，5-5-二羰基化合物二羰基化合物1 1，6-6-二羰基化合物二羰基化合物2 23 3本讲稿第五十七页，共六十二页1，3-二羰基化合物二羰基化合物+关键：切断关键：切断CC键键或或本讲稿第五十八页，共六十二页1 1，3-3-二羰基化合物二羰基化合物本讲稿第五十九页，共六十二页1，5-二羰基化合物二羰基化合物关键：切断关键：切断CC键键Michael加成反应加成反应2 2本讲稿第六十页，共六十二页1，6-二羰基化合物二羰基化合物如：如：con3 3本讲稿第六十一页，共六十二页逆逆Diels-Alder过程过程本讲稿第六十二页，共六十二页