药物化学-第九章-化学治疗药-第一节-喹诺酮类抗菌药ppt课件.ppt

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1、第九章第九章 化学治疗化学治疗Chemotherapeutic Agents第九章化学治疗药第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents抗结核药物 2抗病毒药物4磺胺类药物及抗菌增效剂 3 3喹诺酮类抗菌药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容抗真菌药物 5抗寄生虫药 67第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药Quinolon Antimicrobial Agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述概述n20世纪世纪40年代抗生素的诞生，使风靡一年代抗生素的诞生，使风靡一时的磺胺类药

2、物临床地位日见衰落时的磺胺类药物临床地位日见衰落n随后的硝基呋喃类、异喹啉类亦未能形随后的硝基呋喃类、异喹啉类亦未能形成气候成气候n抗菌药就是抗生素抗菌药就是抗生素发现发现-先导化合物先导化合物n1962年发现年发现萘啶酸萘啶酸（Nalidixic acid）n具新结构类型的抗菌药具新结构类型的抗菌药 n用合成方法比用发酵法制备抗生素的价用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉廉 一、喹诺酮类抗菌药物的发展一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述概述n1962年美国年美国sterling-winthrop药厂研药厂研究人员发现萘啶酸有抗菌作用究人员发现萘啶酸有抗菌作用n揭开喹诺酮类抗菌研究序幕揭开喹诺酮类抗

3、菌研究序幕n1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，年大日本制药公司合成了吡哌酸，对尿路感染有良效对尿路感染有良效n1978年发现氟哌酸年发现氟哌酸一一、喹喹诺诺酮酮类类抗抗菌菌药药物物的的发发展展概述概述n从从1962年年1978年年n合成十多万个化合物合成十多万个化合物n十多种最常用的十多种最常用的喹诺酮喹诺酮类药物类药物 n其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美素媲美 Piromidic acidPiromidic acid ChloroquineChloroquineNalidixic acidNalidixic acid一、喹诺酮

4、类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒

5、性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性生耐药性生耐药性生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到

6、改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的7 7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团 和和和和6 6位氟位氟位氟位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的

7、发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacincinoxacin pipemidic acidpipemidic acid19801980年，年，年，年，KyorinKyorin公司的研究员将公司的研究员将公司的研究员将公司的研究员将pipemidic acidpipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中中哌嗪与氟甲喹中6 6位氟组合得到位氟组合得到位氟组合得到位氟组合得到诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星（norfloxacinnorfloxacin）。）。）。）。它显示抗革兰阳它显示抗革兰阳它显示抗革兰阳它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性

8、菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织性菌活性，但是由于在血清和组织性菌活性，但是由于在血清和组织性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分中较低的浓度和组织中较低浓度分中较低的浓度和组织中较低浓度分中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病布，使得它只用于尿路感染和性病布，使得它只用于尿路感染和性病布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物，诺酮类药物，诺酮类药

9、物，诺酮类药物，6 6位引入的氟原子后位引入的氟原子后位引入的氟原子后位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶来被证明具有增加喹诺酮药物与靶来被证明具有增加喹诺酮药物与靶来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶酶酶酶DNADNA聚合酶作用和增加进入细菌聚合酶作用和增加进入细菌聚合酶作用和增加进入细菌聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。细胞的通透性而使得抗菌活性增加。细胞的通透性而使得抗菌活性增加。细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6 6位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在使得在使得在使得

10、在19801980年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。都保持此结构。都保持此结构。都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin ciprofloxacin ofloxacinofloxacin

11、pefloxacin pefloxacin enoxacinenoxacin rufloxacin rufloxacin fleroxacinfleroxacin lomefloxacin lomefloxacin 喹诺酮类药物基本骨架喹诺酮类药物基本骨架喹诺酮类药物通式喹诺酮类药物通式诺氟沙星诺氟沙星nNorfloxacin n氟哌酸氟哌酸结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子二氢吡啶酮的药二氢吡啶酮的药效基本结构效基本结构发现发现-先导化合物先导化合物n1962年发现年发现萘啶酸萘啶酸（Nalidixic acid）n具新结构类型的抗菌药具新结构类型的抗菌药 n用合成方法比用发酵法制备抗

12、生素的价用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉廉 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制临床应用临床应用n治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病疾病 毒副作用毒副作用n1、与金属离子络合n（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）n2、光毒性n3、药物相互反应（与P450）n4、其它n中枢毒性（与GABA受体结合）n胃肠道反应和心脏毒性n与化学结构相关 Norfloxacin的构效关系的构效关系盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星化学名化学名n化化学学名名为为1-环环丙丙基基-6-氟氟-1，4-二二氢氢-4-氧氧代代-7-（1-哌哌嗪嗪基基）-3-喹喹啉啉羧羧酸酸盐盐

13、酸酸盐盐一一水水合合物物（1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate），别别名名：环环丙丙氟氟哌酸。哌酸。理化性质理化性质n白色或微黄色结晶性粉末白色或微黄色结晶性粉末n水水中中溶溶解解，甲甲醇醇中中微微溶溶，氯氯仿仿中中几几乎乎不不溶。溶。mp.308310n游游离离碱碱为为微微黄黄色色或或黄黄色色的的结结晶晶粉粉末末，几几乎不溶于水，乎不溶于水，mp.255257体内代谢体内代谢n可可发发生生哌哌嗪嗪顶顶端端N

14、旁旁碳碳原原子子上上的的羟羟化化反反应应，再再进一步氧化成酮进一步氧化成酮nNorfloxacin和和Ciprofloxacin又又可可发发生生哌哌嗪嗪顶端顶端N氧化及哌嗪开环等反应氧化及哌嗪开环等反应抗菌谱抗菌谱n抗菌谱与抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度（抑菌浓度（MIC90）为）为0.0082g/mln显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生

15、素类抗生素n对耐对耐b b-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效临床应用临床应用n用用于于呼呼吸吸道道、尿尿道道、消消化化道道、胆胆道道、皮皮肤肤、软软组组织织、耳耳鼻鼻喉喉等等部部位位的的感感染染喹诺酮类喹诺酮类药物的药效基团药物的药效基团常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacin洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacin氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacin常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物左氧沙星左氧沙星主要学习内容主要学习内容n重点药物重点药物n盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星n构效关系构效关系n结构类型及作用机制结构类型及作用机制