药物代谢动力学 (2)2幻灯片.ppt

《药物代谢动力学 (2)2幻灯片.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学 (2)2幻灯片.ppt（21页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药物代谢动力学第1页，共21页，编辑于2022年，星期二第一节第一节 药物的转运药物的转运 药物的转运（药物的转运（drug transport）是指药物在体内通过各种生物膜的）是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，也称药物的跨膜转运。运动过程，也称药物的跨膜转运。1.大多数药物是通过跨膜扩散大多数药物是通过跨膜扩散（lipid diffusion，又称简单扩散，又称简单扩散，simple diffusion）的形式通过细胞膜的。的形式通过细胞膜的。此种形式的转运，药物是从高浓度此种形式的转运，药物是从高浓度一侧向低浓度一侧移动，不需耗能，不需要载体，无饱和性，也无竞一侧向低浓度一侧移动，不

2、需耗能，不需要载体，无饱和性，也无竞争性拮抗现象。在这一过程中，药物的转运一方面取决于转运膜的性争性拮抗现象。在这一过程中，药物的转运一方面取决于转运膜的性质，面积，膜两侧的药物浓度梯度，另一方面受药物本身性质的影响。质，面积，膜两侧的药物浓度梯度，另一方面受药物本身性质的影响。其中，极性小，脂溶性高的药物比较容易通过生物膜。由于药物多是其中，极性小，脂溶性高的药物比较容易通过生物膜。由于药物多是弱酸性或弱碱性的有机化合物，在溶液中以离子型和非离子型的形式弱酸性或弱碱性的有机化合物，在溶液中以离子型和非离子型的形式存在，离子型的药物极性大，脂溶性低，不易通过生物膜；非离子型存在，离子型的药物极

3、性大，脂溶性低，不易通过生物膜；非离子型的药物极性小，脂溶性高，容易通过生物膜。因此，改变药物的离子的药物极性小，脂溶性高，容易通过生物膜。因此，改变药物的离子化程度可以影响药物的转运过程。化程度可以影响药物的转运过程。第2页，共21页，编辑于2022年，星期二 药物的离子化程度受溶液的药物的离子化程度受溶液的pH及药物的解离常数（及药物的解离常数（Ka）的影响。）的影响。以以Handerson-Hasselbalch公式来表示，则为：公式来表示，则为：弱酸性药物：弱酸性药物：HA=H+A-H+A-Ka=HA A-pKa=pH-lg HA A-pH-pKa=lg HA 式中，式中，pKa是解离

4、常数是解离常数Ka的负对数，它表示的负对数，它表示50%药物解离时溶液的药物解离时溶液的pH值值。第3页，共21页，编辑于2022年，星期二 由由上上述述公公式式可可以以看看出出，当当pKa和和pH的的差差值值以以数数学学值值增增减减时时，药药物物的的离离子子型型和和非非离离子子型型浓浓度度的的比比值值以以指指数数值值相相应应变变化化。其其中中，弱弱酸酸性性药药物物在在酸酸性性环环境境下下，离离子子型型少少，非非离离子子型型多多，容容易易通通过过生生物物膜膜转转运运（被被吸吸收收），而而在在碱碱性性环环境境下下，离离子子型型多多，非非离离子子型型少少，不不易易通通过过生生物物膜膜转转运运。同同

5、理理，弱弱碱碱性性药药物物在在碱碱性性环环境境下下，离离子子型型少少，非非离离子子型型多多，容容易易通通过过生生物物膜膜转转运运，而而在在酸酸性性环环境境下下，离离子子型型多多，非非离离子子型型少少，不不易易通通过过生生物物膜膜转运。转运。第4页，共21页，编辑于2022年，星期二 了了解解pH的的变变化化对对离离子子转转运运的的影影响响在在临临床床实实践践中中有有很很重重要要的的意意义义。当当一一个个主主要要以以原原形形从从肾肾脏脏排排出出的的弱弱酸酸性性药药物物中中毒毒时时，为为了了减减少少药药物物在在肾脏的重吸收，加快药物排泄，可以采取碱化尿液的措施。肾脏的重吸收，加快药物排泄，可以采取

6、碱化尿液的措施。2.一些机体代谢所必需的物质，如：糖类，氨基酸，维生素，一些机体代谢所必需的物质，如：糖类，氨基酸，维生素，多种离子及少数化学结构与正常代谢物相似的物质，如：甲基多种离子及少数化学结构与正常代谢物相似的物质，如：甲基多巴，多巴，5-氟尿嘧啶等物，它们不能通过简单扩散的方式被吸收。其氟尿嘧啶等物，它们不能通过简单扩散的方式被吸收。其吸收需要特定的载体。此吸收方式称为主动转运。以主动转运形式吸收需要特定的载体。此吸收方式称为主动转运。以主动转运形式吸收的药物，能逆浓度梯度或电化学梯度转运，具有饱和性和竞争吸收的药物，能逆浓度梯度或电化学梯度转运，具有饱和性和竞争性拮抗现象，也需要耗

7、能。另有一些药物的吸收类似简单扩散，但性拮抗现象，也需要耗能。另有一些药物的吸收类似简单扩散，但需要载体协助，特称为异化扩散（需要载体协助，特称为异化扩散（facilitated）。除了上面所述的）。除了上面所述的几种转运方式外，尚有滤过、胞饮等形式，但它们在药理学上几种转运方式外，尚有滤过、胞饮等形式，但它们在药理学上的意义不大（有些方式具有毒理学意义）。的意义不大（有些方式具有毒理学意义）。第5页，共21页，编辑于2022年，星期二第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄诸环节。药物的体内过程包括吸收、分布、生物转化和排泄诸环节。一吸收一吸收

8、（absorption）1定义定义：药物从给药部位转运进入体循环的过程，称为药物的吸收。：药物从给药部位转运进入体循环的过程，称为药物的吸收。2吸收的类型吸收的类型：（1）经经胃胃肠肠道道吸吸收收 机机体体大大多多数数药药物物均均可可通通过过胃胃肠肠道道吸吸收收。经经此此方方式式吸吸收收的的药药物物，最最常常见见的的给给药药途途径径是是口口服服。其其特特点点是是给给药药方方便便。然然而而，药药物物在在胃胃肠肠道道的的吸吸收收过过程程受受多多种种因因素素（如如：制制剂剂的的崩崩解解、药药物物的的溶溶解解、胃胃肠肠的的蠕蠕动动和和血血流流量量、胃胃肠肠内内容容物物等等）的的影影响响。其其中中，有有

9、些些药药物物在在通通过过胃胃肠肠道道和和肝肝脏脏时时，可可被被其其中中的的酶酶代代谢谢失失活活，使使进进入入体体循循环环的的药药量量减减少少，此此现现象象称称为为首首过过消消除或首关消除除或首关消除（first pass elimination，旧称第一关卡效应），旧称第一关卡效应）。（2）经经胃胃肠肠道道外外的的途途径径吸吸收收 包包括括：注注射射吸吸收收、呼呼吸吸道道吸吸收收、经经皮皮吸吸收收。相相比比较较而而言言，通通过过这这些些途途径径给给药药时时，其其吸吸收收过过程程受受外外界界的的影影响响较较小小。需需要要指指出出的的是是，静静脉脉给给药药没没有有吸吸收过程。收过程。第6页，共21

10、页，编辑于2022年，星期二 二分布二分布（distribution）1定义定义：药物从血液向组织器官转运的过程，称分布。：药物从血液向组织器官转运的过程，称分布。不同药物在体内的分布范围和速度大不相同，有的药物分布较广，分布速度较快；有的药物的分布范围较窄，分布速度较慢。这主要是体内存在着许多影响药物分布的因素。2影响药物体内分布的因素影响药物体内分布的因素：1）药物与血浆蛋白的结合程度）药物与血浆蛋白的结合程度（血浆蛋白结合率）（血浆蛋白结合率）药物进入血流后，都要不同程度地与血浆蛋白结合（与弱酸性药物结合的是血浆白蛋白，与弱碱性药物结合的主要是血浆1酸性糖蛋白，还有少数与球蛋白结合）。这

11、种结合大多数是暂时性、可逆性的。与与未未结结合合的的药药物物（游游离离型型药药物物）相相比比，结结合合型型药药物物：不不能能跨跨膜膜转转运运；暂暂时时失去药理活性失去药理活性；在体内也不被代谢和排泄在体内也不被代谢和排泄。由由于于体体内内蛋蛋白白的的量量是是一一定定的的，故故而而当当有有几几个个血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率很很高高，分分布布容容积积较较小小的的药药物物联联合合使使用用时时，有有可可能能使使某某一一个个药药物物的的结结合合型型的的比比例例减减少少，游游离离型型药药物物浓浓度度增增高高，药药效增强，从而引起一系列不良反应。效增强，从而引起一系列不良反应。如如：解解热热镇镇痛痛药药保

12、保泰泰松松和和口口服服抗抗凝凝药药双双香香豆豆素素合合用用时时，保保泰泰松松可可使使双双香香豆豆素素的的游游离离型药物浓度生高，易出现出血现象。型药物浓度生高，易出现出血现象。第7页，共21页，编辑于2022年，星期二 2）局部组织的血流量和药物与组织的亲和力）局部组织的血流量和药物与组织的亲和力 局局部部组组织织的的血血流流量量对对药药物物分分布布的的影影响响很很大大。例如：脂溶性很高的硫贲妥钠虽然与脑和脂肪组织都能结合，但由于脑部的血流量大，药物在静脉注射后首先进入脑组织，立即产生麻醉作用，但外周脂肪组织的总容积很大，摄取硫贲妥钠的能力也很强，故而药物又逐渐自脑向脂肪组织转移。脑内药物浓度

13、下降后，病人可迅速清醒。这种现象称为药物在体内的再分布。此此外外，有有些些药药物物对对某某些些组组织织有有较较高高的的亲亲和和力力，可可集集聚聚于于某某些些特特定定的的器器官官，由由此此使使药药物物分分布布呈呈现现一一定定的的选选择择性性。例如：氯喹在肝中的浓度比在血浆中的浓度高700倍，可用于治疗阿米巴肝脓肿；碘在甲状腺中的浓度比血浆高1万倍，以提供甲状腺激素合成的原料。3）药物的理化性质和体液的）药物的理化性质和体液的pH 药物分子的大小、脂溶性、极性、药物分子的大小、脂溶性、极性、pKa（解离常数的负对数，其数值为（解离常数的负对数，其数值为50%药物药物解离时溶液的解离时溶液的pH值）

14、等均与分布有关。值）等均与分布有关。正常情况下，细胞外液（血浆、组织液）的pH约为7.4，细胞内则为7.0。因此，弱酸性药物在细胞外解离多，不易进入细胞内，细胞内药物浓度低于细胞外；弱碱性药物在细胞外非解离型多，易进入细胞内，胞内药物浓度高于胞外。改变血液pH可改变药物在细胞内、外的分布。这一原理对于临床合理用药及药物中毒时的解救具有实际意义。例如：当巴比妥类药物中毒时，使用碳酸氢钠碱化尿液及血液，能促使巴比妥类药物由脑细胞向血液中转移，同时也减少药物在肾小管中的重吸收，最终使中毒症状缓解。第8页，共21页，编辑于2022年，星期二 4）特殊屏障）特殊屏障 在在人人体体内内有有多多种种特特殊殊

15、屏屏障障，如如：血血脑脑屏屏障障、胎胎盘盘屏屏障障，尤尤为为血血脑脑屏屏障障。从从组组织织学学上上来来看看，血血脑脑屏屏障障是是由由血血-脑脑、血血-脑脑脊脊液液、脑脑脊脊液液-脑脑这这三三种种屏屏障障组组成成，实实际际上上起起屏屏障障作作用用的的只只有有前前两两种种。电电镜镜观观察察表表明明，脑脑组组织织毛毛细细血血管管与与一一般般的的毛毛细细血血管管不不同同，其其内内皮皮细细胞胞的的细细胞胞间间隙隙呈呈紧紧密密连连接接，而而且且在在基基膜膜外外还还比比一一般般毛毛细细血血管管多多一一层层胶胶质质细细胞胞。许许多多分分子子量量大大、极极性性较较高高的的药药物物不不易易穿穿透透血血脑脑屏屏障障

16、而而进进入入脑脑组组织织。当当药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合后后，分分子子增增大大，亦亦不不易易穿穿透透血血脑脑屏屏障障。新新生生儿儿血血脑脑屏屏障障发发育育尚尚未未健健全全，其其中中枢枢神神经经系系统统（CNS）易易受受药药物物的的影影响响。然然而而，虽虽然然血血脑脑屏屏障障在在一一般般情情况况下下通通透透性性较较低低，但但当当脑脑部部有有炎炎症症等等病病变变时时，其其通通透透性性可可增增大大。例例如如：正正常常情情况况下下不不易易透透过过血血脑脑屏屏障的青霉素，在患脑膜炎时却能到达中枢而发挥治疗作用。障的青霉素，在患脑膜炎时却能到达中枢而发挥治疗作用。胎胎盘盘屏屏障障是是胎胎儿儿和和

17、母母体体间间的的屏屏障障，它它的的通通透透性性和和一一般般的的生生物物膜膜并并无无明明显显区区别别，有有些些脂脂溶溶性性药药物物能能通通过过胎胎盘盘屏屏障障进进入入胎胎儿儿体体内内，从从而而对对胎胎儿儿产产生生影影响响甚至导致胎儿畸形。因此，给孕妇用药时要慎重。甚至导致胎儿畸形。因此，给孕妇用药时要慎重。第9页，共21页，编辑于2022年，星期二 三生物转化三生物转化（biotransformation）药物在体内发生的化学结构的变化称为生物转化药物在体内发生的化学结构的变化称为生物转化/代谢。代谢。n 生物转化的场所：生物转化的场所：主要是肝主要是肝；其它一些部位其它一些部位（如：肺、肠粘膜

18、、肾、肾上腺、皮肤等处）（如：肺、肠粘膜、肾、肾上腺、皮肤等处）。n 生物转化的过程生物转化的过程：两个。：两个。第第一一个个过过程程：氧氧化化、还还原原或或水水解解（所所谓谓的的I相相反反应应，phase I reaction）。经经过过这这一一过过程程，药药物物通通常常失失去去活活性性；但但也也有有一一些些药药物物却却是是经经过过这这一一过过程程才才能能被被激激活活，转转化化为为活活性性代代谢谢物物（如如：可可的的松松、强强的的松松等等药药）；另另有有一一些些药药物物则则可可转转化化为为毒毒性性代代谢谢产产物物（如如：非非那那西丁、扑热息痛等药可经肝脏转化为有毒性（肝、血液）的羟化物）。西

19、丁、扑热息痛等药可经肝脏转化为有毒性（肝、血液）的羟化物）。第第二二个个过过程程：结结合合反反应应。参参与与这这一一反反应应的的基基团团有有：葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸、甘甘氨氨酸酸、硫硫酸酸等等。经经过过这这一一过过程程，药药物物的的极极性性和和水水溶溶性性增增大大，易易于于排排出出。不不同同药药物物的的转转化化途途径径不不同同，有有的的只只经经过过一一个个过过程程，有有的的需需经经过过两两个个过过程程，有有的的则则不不须须经经过过生生物物转转化化而而直直接接排排出出体体外。外。第10页，共21页，编辑于2022年，星期二 体体内内药药物物的的生生物物转转化化是是在在酶酶的的催催化化下下进进行行的

20、的。催催化化药药物物生生物物转转化化的的酶酶有有两两种种类类型型：一一种种是是专专一一性性的的酶酶，如如：胆胆碱碱酯酯酶酶、单单胺胺氧氧化化酶酶、儿儿茶茶酚酚胺胺-O-位位甲甲基基转转移移酶酶等等。它它们们分分别别催催化化相相应应的的药药物物转转化化；另另一一种种是是非非专专一一性性的的酶酶：主主要要是是肝肝脏脏微微粒粒体体混混合合功功能能氧氧化化酶酶，它它能能催催化化多多种种药药物物的的生生物物转转化化，习习惯惯上上称称为为肝肝药药酶酶。肝肝药药酶酶的的主主要要成成分分为细胞色素为细胞色素P450。肝肝药药酶酶在在药药物物的的生生物物转转化化中中起起着着极极其其重重要要的的作作用用。其其活活

21、性性的的高高低低直直接接影影响响着着药药物物生生物物转转化化的的快快慢慢。有有些些药药物物可可通通过过影影响响肝肝药药酶酶的的活活性性而而影影响响该该药药本本身身或或其其它它药药物物的的生生物物转转化化。其其中中，凡凡能能加加速速肝肝药药酶酶的的合合成成或或增增强强其其活活性性的的药药物物称称为为肝肝药药酶酶的的诱诱导导剂剂，如如：苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英钠钠、利利福福平平、利利福福霉霉素素、保保泰泰松松、灰灰黄黄霉霉素素等等；凡凡能能抑抑制制肝肝药药酶酶的的合合成成或或降降低低其其活活性性的的药药物物称称为为肝肝药药酶酶的的抑抑制制剂剂。如如：西西米米替丁、氯霉素、阿司匹林、异烟肼、肾

22、上腺糖皮质激素等。替丁、氯霉素、阿司匹林、异烟肼、肾上腺糖皮质激素等。第11页，共21页，编辑于2022年，星期二 四排泄四排泄（excretion）药药物物或或其其代代谢谢物物通通过过排排泄泄器器官官排排出出体体外外的的过过程程称称为为排排泄泄（分分布布、生物转化和排泄生物转化和排泄合称为合称为消除消除）。）。排泄的途径排泄的途径有：有：1.肾脏排泄肾脏排泄 肾脏是肾脏是最主要最主要的排泄器官，体内的药物大多通过肾脏排出体的排泄器官，体内的药物大多通过肾脏排出体外。肾脏排泄药物的量主要取决于肾脏的滤过、重吸收和分泌。外。肾脏排泄药物的量主要取决于肾脏的滤过、重吸收和分泌。在这三个因素中，肾脏

23、的滤过主要受有效滤过压的影响。而有在这三个因素中，肾脏的滤过主要受有效滤过压的影响。而有效滤过压是一个综合因素，正常情况下变化不大；重吸收的量效滤过压是一个综合因素，正常情况下变化不大；重吸收的量主要受药物的理化性质和尿液主要受药物的理化性质和尿液pH值的影响。调节尿液的值的影响。调节尿液的pH值能值能影响药物的吸收；而分泌的量主要受联合用药的影响。肾脏具有两类影响药物的吸收；而分泌的量主要受联合用药的影响。肾脏具有两类药物分泌系统：一类是弱酸性药物分泌系统，另一类是弱碱性药物分药物分泌系统：一类是弱酸性药物分泌系统，另一类是弱碱性药物分泌系统。分别有不同的载体所介导。分泌机理相同的药物联合使

24、用时泌系统。分别有不同的载体所介导。分泌机理相同的药物联合使用时可发生竞争性拮抗作用。可发生竞争性拮抗作用。第12页，共21页，编辑于2022年，星期二 eg：丙磺舒和青霉素均为弱酸性药物，且均由肾小管分泌排出。当两者合用时，丙磺舒能抑制青霉素从肾小管分泌，从而使后者的血药浓度提高，延长并增强其疗效（理论上如此，实际应用时，丙磺舒要在很大剂量下才能达此效果，而在此剂量下，丙磺舒本身引起的胃肠道反应和其它毒性反应又限制了该药的应用。此外，丙磺舒是中枢兴奋剂的掩饰剂，体育比赛中禁用）；西米替丁或雷尼替丁和普鲁卡因胺均为弱碱性药物，两者合用时，前者能减少后者的分泌。2其它排泄途径其它排泄途径 药物排

25、泄除了肾脏途径外，尚有其它一些途径。如：药物排泄除了肾脏途径外，尚有其它一些途径。如：肺：乙醇等挥发性药物可经此途径排出；肺：乙醇等挥发性药物可经此途径排出；乳腺：地西泮（安定）等弱碱性药物可经此途径排出；乳腺：地西泮（安定）等弱碱性药物可经此途径排出；胆汁：大环内酯类、林可霉素类、四环素和土霉素类及胆汁：大环内酯类、林可霉素类、四环素和土霉素类及 氧氟沙星等药可经胆汁排出；氧氟沙星等药可经胆汁排出；胃：吗啡等生物碱可从胃中排出；胃：吗啡等生物碱可从胃中排出；还有一些药物可经汗腺、粪便、唾液等处排出。还有一些药物可经汗腺、粪便、唾液等处排出。第13页，共21页，编辑于2022年，星期二第三节第

26、三节 体内药量变化的时间过程和消除动力学体内药量变化的时间过程和消除动力学 一体内药量变化的时间过程一体内药量变化的时间过程 1时量关系和时量曲线时量关系和时量曲线 血血浆浆药药物物浓浓度度随随时时间间的的变变化化而而发发生生相相应应变变化化的的规规律律，称称时时量量关关系系。将将时时量量关关系系用用图图形形来来表表示示（横横坐坐标标为为时时间间，纵纵坐坐标标为为血血药药浓度），即得时量曲线。浓度），即得时量曲线。从时量曲线上可以看出，血药浓度有一个上升从时量曲线上可以看出，血药浓度有一个上升达峰达峰下降这一下降这一随时间变化的过程。此上升段主要反应药物的吸收过程；下降随时间变化的过程。此上升

27、段主要反应药物的吸收过程；下降段主要反应药物的消除过程。段主要反应药物的消除过程。其中，曲线的上升段至峰值顶其中，曲线的上升段至峰值顶点间的距离，亦即从开始给药至血药浓度达高峰时的时间间隔，点间的距离，亦即从开始给药至血药浓度达高峰时的时间间隔，称称达峰时间达峰时间（Tmax）；曲线顶峰处的血药浓度称为）；曲线顶峰处的血药浓度称为峰值浓度峰值浓度（Cmax）；）；时量曲线下面积时量曲线下面积（area under the curve,AUC）与吸收）与吸收进入体内的药量成正比，它反应进入体循环药物的相对量。进入体内的药量成正比，它反应进入体循环药物的相对量。第14页，共21页，编辑于2022年

28、，星期二第15页，共21页，编辑于2022年，星期二2生物利用度生物利用度（bioavailability）定义定义：经过首过消除后能被吸收进入体循环的药物相对分量和速度，称：经过首过消除后能被吸收进入体循环的药物相对分量和速度，称 为生物利用度。用为生物利用度。用F来表示。来表示。计算公式计算公式：F=A/D 式中，式中，A为进入体循环的药量；为进入体循环的药量；D为口服的药物剂量。为口服的药物剂量。意义意义：1）反反映映吸吸收收进进入入血血液液的的药药物物相相对对量量。若若以以AUC来来表表示示药药物物的的相相对对量量，则则不不同情况下生物利用度的计算公式为：同情况下生物利用度的计算公式为

29、：口服等量药物后的口服等量药物后的AUC绝对生物利用度绝对生物利用度F=100%静脉注射等量药物后的静脉注射等量药物后的AUC 受试药物的受试药物的AUC相对生物利用度相对生物利用度F=100%标准药物的标准药物的AUC2）反映药物的吸收速度对药效的影响）反映药物的吸收速度对药效的影响 有有A，B，C三三药药，它它们们的的口口服服剂剂量量与与AUC均均相相等等，但但Tmax和和Cmax不不同同，反反映映其其吸吸收收速速度度有有差差异异。其其中中，吸吸收收快快的的药药物物，其其Cmax可可能能已已超超过过最最小小中中毒毒浓浓度度，而而吸吸收收慢的药物，其慢的药物，其Cmax可能还在阈浓度以下。可

30、能还在阈浓度以下。第16页，共21页，编辑于2022年，星期二二药物消除动力学二药物消除动力学 所所谓谓药药物物的的消消除除是是指指进进入入血血液液循循环环的的药药物物，由由于于分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄，其其血血药药浓度不断衰减的过程。浓度不断衰减的过程。（一）一级动力学消除（一）一级动力学消除 一一级级动动力力学学消消除除，又又称称恒恒比比消消除除，是是指指药药物物在在单单位位时时间间内内按按恒恒定定的的比比例例消消除除。这这是是大大多数药物的体内消除方式。多数药物的体内消除方式。dC其表达式为：其表达式为：=-keC dt式中，式中，ke表示消除速率常数表示消除速率常数(el

31、imination rate constant,ke)，C为血药浓度。为血药浓度。特点特点：1血浆药物的消除速度与血药浓度呈正比（恒比消除或称等比衰减）血浆药物的消除速度与血药浓度呈正比（恒比消除或称等比衰减）血血药药浓浓度度越越高高，单单位位时时间间内内消消除除的的药药量量就就越越多多。增增加加剂剂量量并并不不能能按按比比例例延延长长药药物物消除完毕的时间。消除完毕的时间。2血浆半衰期恒定，不因药物浓度的高低而变化血浆半衰期恒定，不因药物浓度的高低而变化。3时时量量关关系系的的纵纵坐坐标标用用普普通通坐坐标标表表示示时时为为曲曲线线（即即：血血药药浓浓度度与与时时间间间间的的关关系系为为指指

32、数数关关系系），改改为为对对数数坐坐标标时时则则为为直直线线（即即：血血药药浓浓度度的的对对数数值值与与时时间间间间的的关关系系为为直直线线关关系系），斜斜率率为为-k/2.303。第17页，共21页，编辑于2022年，星期二几个基本概念几个基本概念：1）消除速率常数）消除速率常数(elimination rate constant,ke)消消除除速速率率常常数数表表示示单单位位时时间间内内（如如：min-1、h-1）药药物物消消除除量量与现有量之间的比值，亦即药物被消除的百分率。与现有量之间的比值，亦即药物被消除的百分率。2）清除率）清除率（clearance,CL）清清除除率率是是指指单单

33、位位时时间间内内能能把把多多少少容容积积血血浆浆中中的的药药物物全全部部清清除除。它它反反映机体消除药物能力的大小，是肝肾等的药物清除率的总和。映机体消除药物能力的大小，是肝肾等的药物清除率的总和。计算公式：计算公式：CL=Vdk字母意义：字母意义：CL：清除率；：清除率；Vd：表观分布容积；：表观分布容积；k：消除速率常数：消除速率常数3）消除速率）消除速率（rate of elimination）消除速率是指单位时间内被机体消除的药量。消除速率是指单位时间内被机体消除的药量。4）表观分布容积）表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）表观分布容积是

34、指静脉注射一定量的药物后，当药物分布达平衡时，表观分布容积是指静脉注射一定量的药物后，当药物分布达平衡时，体内药物总量按血药浓度推算，理论上应占有的体液容积。体内药物总量按血药浓度推算，理论上应占有的体液容积。Vd是表观是表观数值，它并不反映体液的真实容量。数值，它并不反映体液的真实容量。第18页，共21页，编辑于2022年，星期二5）消除半衰期）消除半衰期（half-life time,t1/2）定义定义：消除半衰期又称血浆半衰期，是指：消除半衰期又称血浆半衰期，是指血浆药物浓度下降一半所需的时间血浆药物浓度下降一半所需的时间。计算公式计算公式：零级动力学消除：零级动力学消除：t1/2=0.

35、5C0/k 一级动力学消除：一级动力学消除：t1/2=0.693/k意义意义：估估算算单单次次给给药药或或长长期期多多次次给给药药停停药药后后某某一一时时间间内内体体内内残残存存的的药药量量。一一般般而而言言，单单次次给给药药或或连连续续多多次次给药停药后，约经给药停药后，约经5个半衰期体内药物大部分被消除。个半衰期体内药物大部分被消除。体内剩余药量计算公式为：体内剩余药量计算公式为：Dn=D(1/2)n指导制定给药方案、估算血药浓度达到坪值的时间（达坪时间）指导制定给药方案、估算血药浓度达到坪值的时间（达坪时间）一一般般而而言言，刚刚开开始始给给药药时时，血血药药浓浓度度呈呈锯锯齿齿状状上上

36、升升，但但经经5个个半半衰衰期期后后，血血药药浓浓度度即即趋趋于于稳稳定定。此此时时的的血血药药浓浓度度即即称称为为稳稳态态血血药药浓浓度度或或称称坪坪值值。血血药药浓浓度度达达坪坪值值时时，体体内内药药物物的的消消除量和给药量相等除量和给药量相等（稳态血药浓度的最高点称最大血药浓度）（稳态血药浓度的最高点称最大血药浓度）。临临床床上上为为了了使使血血药药浓浓度度迅迅速速达达到到坪坪值值，使使药药物物迅迅速速产产生生最最大大效效应应，可可采采取取负负荷荷剂剂量量给给药。药。所所谓谓负负荷荷剂剂量量，即即首首剂剂增增大大的的剂剂量量。当当采采取取口口服服给给药药时时，可可将将首首次次服服药药剂剂

37、量量加加倍倍（即即习习惯惯上上所所说说的的首首剂剂加加倍倍）；若若采采取取静静脉脉滴滴注注的的方方式式给给药药，则则可可先先将将第第一一个个半半衰衰期期内内药药物物滴滴注注量量的的1.44倍倍静静脉脉推推注注，此此时时体体内内的的药药物物立立即即达达到到稳稳态态血血药药浓浓度度，然然后后在在此此基基础础上上再再静静脉脉滴滴注注，此此方方法可用于危急病人的抢救。法可用于危急病人的抢救。第19页，共21页，编辑于2022年，星期二第20页，共21页，编辑于2022年，星期二（二）零级动力学消除（二）零级动力学消除 零零级级动动力力学学消消除除又又称称为为恒恒量量消消除除，是是指指单单位位时时间间内

38、内药药物物消消除除的的数数量量恒恒定定。它它常常见见于于药药物物的的剂剂量量过过大大，血血药药浓浓度度过过高高，超超出出了了机机体体对对药药物的消除能力时。其特点为：物的消除能力时。其特点为：1血血浆浆药药物物按按恒恒定定的的速速度度（即即：恒恒量量）进进行行消消除除。消消除除速速度度与与血血药药浓浓度度无关。无关。2血血浆浆半半衰衰期期随随剂剂量量的的增增加加而而增增加加（t1/2=0.5 C0/k）。当当血血药药浓浓度度降至最大消除能力以下时，则转为一级动力学消除。降至最大消除能力以下时，则转为一级动力学消除。3时时量量曲曲线线纵纵坐坐标标（血血药药浓浓度度）用用普普通通坐坐标标表表示示时时为为直直线线，其其斜率为斜率为-k(-Vmax)。4增增加加剂剂量量可可以以超超比比例例地地升升高高血血药药浓浓度度，时时量量曲曲线线下下面面积积与与药药物吸收量不成正比，消除时间大大延长，易致蓄积中毒。物吸收量不成正比，消除时间大大延长，易致蓄积中毒。eg：乙酰水杨酸（阿司匹林）这个药物，一般剂量下，其t1/2只有15。但当其剂量1g时，其t1/2却可延长为1530hr。其中的原因就是药物剂量增大时，该药的消除方式由一级动力学过程转变为零级动力学过程。同类药物还有：乙醇、甲氨喋呤、保泰松、苯妥因钠、普萘洛尔（心得安）等。第21页，共21页，编辑于2022年，星期二